毛慶聰，宋迪

（中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)浙江省總隊(duì)嘉興醫(yī)院，浙江 嘉興314000）

·臨床研究·

酒精依賴者靜息態(tài)功能磁共振研究

毛慶聰，宋迪

（中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)浙江省總隊(duì)嘉興醫(yī)院，浙江 嘉興314000）

目的探討酒精依賴者靜息狀態(tài)下腦功能活動(dòng)的改變。方法選擇24例酒精依賴患者（觀察組）和22例不飲酒患者（對(duì)照組）進(jìn)行調(diào)查，使用SIMENS ANANTOS 1.5T超導(dǎo)磁共振掃描儀進(jìn)行靜息態(tài)功能核磁共振，采用比率低頻振蕩振幅（fALFF）及Re Ho方法分析酒精依賴者靜息狀態(tài)下腦功能活動(dòng)的改變。運(yùn)用DPARSF軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果酒精依賴者前額葉、前扣帶回、雙側(cè)島葉、丘腦、楔前葉、左側(cè)尾狀核及部分顳、枕葉等腦區(qū)功能活動(dòng)異常。結(jié)論酒精依賴者靜息狀態(tài)下默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)存在，且默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)在小腦、楔前葉、顳葉等節(jié)點(diǎn)功能異常。

酒精依賴；靜息態(tài)；磁共振

近年來(lái)，靜息態(tài)功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）在神經(jīng)精神類疾病中應(yīng)用廣泛，靜息態(tài)fMRI以血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）為基礎(chǔ)來(lái)探測(cè)不同腦區(qū)的自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)，與任務(wù)狀態(tài)fMRI比較，靜息態(tài)fMRI簡(jiǎn)單方便、可重復(fù)性好。靜息態(tài)fMRI主要含有功能連接（FC）、低頻振蕩振幅（amplitude of low frequency fluctuaion，ALFF）及局部一致性（Re Ho）三種分析方法。關(guān)于酒精依賴者FC的fMRI研究，國(guó)外已有一些報(bào)道，但是ALFF及Re Ho分析方法在酒精依賴者的報(bào)道較罕見(jiàn)。本研究采用比率低頻振蕩振幅（fractiona ALFFl，fALFF）及Re Ho方法來(lái)分析酒精依賴者靜息狀態(tài)下腦功能活動(dòng)的改變。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 根據(jù)密西根酒精依賴調(diào)查（Michigan Alcoholism Screening Test，MAST），選擇24例酒精依賴患者為觀察組，酒精依賴程度中等及以上（MAST≥6分且ADS≥14分），同時(shí)排除抽煙患者。同期選擇22例不飲酒者作為對(duì)照組。兩組均為男性及右利手，兩組年齡及受教育年限比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；觀察組MAST評(píng)分和ADS評(píng)分較對(duì)照組高（P＜0.01），詳見(jiàn)表1。

表1 觀察組和對(duì)照組的一般資料（s）

表1 觀察組和對(duì)照組的一般資料（s）

與對(duì)照組比較**P＜0.01

組別 n 年齡（歲）受教育年限（年）MAST評(píng)分（分）ADS評(píng)分（分）觀察組 24 48.3±6.1 11.5±2.6 10.7±3.3**19.2±3.2**對(duì)照組 22 45.5±5.6 12.6±2.2 1.5±0.6 2.4±1.0

1.2 檢查方法 為確保本實(shí)驗(yàn)的可靠性，最后一次飲酒至MRI檢查的間隔為1周。使用SIMENS ANANTOS 1.5T超導(dǎo)磁共振掃描儀，8通道相控陣頭正交線圈，用配套的泡沫墊固定頭部，減少受試者的頭部運(yùn)動(dòng)。掃描時(shí)受試者仰臥位，保持全身不動(dòng)，閉上雙眼，囑患者盡量不要思考，同時(shí)使用橡皮耳塞以最大程度降低噪音。全腦的靜息態(tài)功能成像采用梯度回波-平面回波成像（gradient echo-echo planar imaging，GRE-EPI）序列掃描，具體參數(shù)為：TR 2000ms，TE 30ms，層厚/層間距=4.0/ 0.6mm，層數(shù)32，F(xiàn)OV 22cm×22cm，矩陣64×64，NEX=1，翻轉(zhuǎn)角90°。掃描由一位熟練的放射科醫(yī)師操作。

1.3 數(shù)據(jù)處理與分析

1.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 將原始數(shù)據(jù)傳至計(jì)算機(jī)，數(shù)據(jù)處理采用基于MATLABE、SPM及REST運(yùn)行環(huán)境下的DPARSF軟件。數(shù)據(jù)預(yù)處理過(guò)程包括：（1）剔除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn) （排除受試者不適應(yīng)以及縱向磁化弛豫未達(dá)穩(wěn)定而帶來(lái)的影響），后230個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)入后續(xù)分析；（2）時(shí)間層校正：使不同時(shí)間點(diǎn)采集的數(shù)據(jù)校正到同一時(shí)間點(diǎn)；（3）頭動(dòng)校正：減少掃描過(guò)程中因?yàn)槭茉囌哳^部運(yùn)動(dòng)的噪音影響，排除水平頭動(dòng)大于2mm與旋轉(zhuǎn)頭動(dòng)大于2mm的受試者靜息態(tài)數(shù)據(jù)；（4）空間標(biāo)準(zhǔn)化：將所有的功能圖像配準(zhǔn)到SPM5提供的標(biāo)準(zhǔn)EPI標(biāo)準(zhǔn)模板，使功能像在空間上對(duì)齊；（5）平滑：采用4mm半高全寬（full width at half maximum，F(xiàn)WHM）對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化后的圖像進(jìn)行平滑，減少標(biāo)準(zhǔn)化之后的個(gè)體差異并在一定程度上提高圖像信噪比（局部一致性方法分析時(shí)，平滑在計(jì)算完Re Ho值后再運(yùn)算）；（6）去線性漂移：進(jìn)一步去除諸多原因造成的受試者數(shù)據(jù)偏離生理基線的程度；（7）低頻濾波：對(duì)受試者數(shù)據(jù)進(jìn)行頻率為0.01~0.08Hz的帶通濾波，以排除諸如心跳、呼吸節(jié)律等生理性噪音的影響。

1.3.2 數(shù)據(jù)分析 靜息態(tài)ALFF主要計(jì)算0.01~ 0.08Hz頻段信號(hào)振蕩幅度的平均值，在一定程度上反應(yīng)了BOLD信號(hào)變化的強(qiáng)弱程度。全腦每個(gè)體素的ALFF值除以全腦信號(hào)幅度的均值，以消除全腦ALFF總體水平的差異，最后得到每個(gè)體素的標(biāo)準(zhǔn)化ALFF值。fALFF與ALFF算法大致相似，但ALFF法較易受生理噪音的干擾。將每個(gè)體素的Re Ho值除以全腦各體素的Re Ho均值，得到每個(gè)受試者的標(biāo)準(zhǔn)化Re Ho圖。采用4mm FWHM對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化之后的圖像進(jìn)行平滑，減少標(biāo)準(zhǔn)化之后的個(gè)體差異，平滑之后的每位受試者的標(biāo)準(zhǔn)化Re Ho值進(jìn)入后續(xù)組間及組內(nèi)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用REST軟件對(duì)兩組fALFF及Re Ho數(shù)據(jù)分別進(jìn)行t檢驗(yàn)。將Re Ho分析圖及fALFF分析圖疊加在 REST軟件自帶的Templetach2模板上，經(jīng)過(guò)Alphasim多重比較校正得到連續(xù)體素大于54個(gè)voxel（1458mm3）、P＜0.05的腦區(qū)定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的區(qū)域。記錄有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異大的腦區(qū)的蒙特利爾神經(jīng)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）坐標(biāo)，查看其具體解剖位置，并記錄t值。

2 結(jié)果

2.1 fALFF結(jié)果 觀察組較對(duì)照組fALFF值降低的腦區(qū)為雙側(cè)額葉內(nèi)側(cè)回、左側(cè)顳下回、左側(cè)小腦后葉、右側(cè)枕下回、左側(cè)楔前葉（P＜0.05），詳見(jiàn)表2；觀察組較對(duì)照組fALFF值升高的腦區(qū)為雙側(cè)丘腦、前扣帶回、雙側(cè)額下回、右側(cè)額中回，雙側(cè)島葉（P＜0.05）。

表2 觀察組較對(duì)照組fALEF值降低的腦區(qū)

表3 觀察組較對(duì)照組fALFF值升高的腦區(qū)

2.2 Re Ho分析 觀察組較對(duì)照組Re Ho值降低的腦區(qū)為右側(cè)顳上回、雙側(cè)中央后回、左側(cè)小腦后葉、左側(cè)島葉、左側(cè)中央前回（額）、左側(cè)尾狀核、胼胝體壓部、左側(cè)額下回（P＜0.05），詳見(jiàn)表4；觀察組較對(duì)照組Re Ho值升高的腦區(qū)為右側(cè)中央后回、右側(cè)額中下回，左側(cè)小腦后葉、左側(cè)枕下回、左側(cè)額中回、前扣帶回（P＜0.05），詳見(jiàn)表5。

表4 觀察組較對(duì)照組Re Ho值降低的腦區(qū)

表5 觀察組與對(duì)照組Re Ho值升高的腦區(qū)

3 討論

ALFF假設(shè)靜息態(tài)BOLD信號(hào)在0.01~0.08Hz的低頻頻段范圍有生理意義，用這個(gè)頻段上所有頻率點(diǎn)的幅度平均值反映各個(gè)體素的自發(fā)活動(dòng)的強(qiáng)弱程度，這也間接地從能量角度反映靜息狀態(tài)下每個(gè)體素自發(fā)活動(dòng)水平的高低。

觀察組與對(duì)照組進(jìn)行fALFF及Re Ho單樣本t檢驗(yàn)時(shí)，均發(fā)現(xiàn)以PCC/PCu為中心的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)的fALFF值及Re Ho值的升高。本研究結(jié)果表明靜息狀態(tài)下觀察組fALFF圖及Re Ho圖均顯示以PCC/PCu為中心默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)的神經(jīng)元活性增高，這就證實(shí)了酒精依賴者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的存在。一般來(lái)說(shuō)，醫(yī)學(xué)研究上會(huì)將長(zhǎng)期酗酒者的空間工作記憶能力障礙歸咎于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)部分受損。觀察組與對(duì)照組相比，靜息狀態(tài)下神經(jīng)元活性增高的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的腦區(qū)基本一致，但是酒精依賴組的雙側(cè)丘腦、前額葉及小腦的神經(jīng)元活動(dòng)與對(duì)照組比較存在顯著差異，表明了酒精依賴者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)部分節(jié)點(diǎn)功能的異常。

額葉是大腦半球中最大的腦回，額葉與認(rèn)知、情感、學(xué)習(xí)記憶等功能有關(guān)，額葉的功能受損會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)功能的改變。香煙依賴者的前額葉皮層的Re Ho值降低，海洛因依賴者的眶額葉內(nèi)側(cè)皮層的Re Ho值和雙側(cè)眶額葉內(nèi)側(cè)皮層的ALFF值均會(huì)降低。因此，前額葉皮層神經(jīng)元活動(dòng)的降低與物質(zhì)依賴者的強(qiáng)迫性尋覓行為有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)酒精依賴組雙側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)回fALFF值較對(duì)照組明顯降低、雙側(cè)額下回、右側(cè)額中回fALFF值較對(duì)照組增高，右側(cè)中央前回、左側(cè)額下回Re Ho值較對(duì)照組降低，右側(cè)額中下回皮層、左側(cè)額中回的Re Ho值較對(duì)照組升高。雙側(cè)額葉的異常神經(jīng)元活動(dòng)與酒精依賴的發(fā)生、發(fā)展及戒酒后再飲酒有關(guān)，也可能是其主要的病理生理基礎(chǔ)。

前扣帶回與認(rèn)知、行為控制及行為監(jiān)視有關(guān)，是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分。楊濤等[1]研究表明強(qiáng)迫癥患者前扣帶回ALFF值增高與強(qiáng)迫癥行為監(jiān)控系統(tǒng)功能紊亂及其病理生理的改變有關(guān)。本研究顯示，觀察組前扣帶回fALFF值及Re Ho值均高于對(duì)照組，說(shuō)明觀察組前扣帶回區(qū)局部神經(jīng)元的活動(dòng)及時(shí)間序列上的一致性明顯高于對(duì)照組，可以解釋酒精依賴者在調(diào)控行為監(jiān)控方面的異常，以及對(duì)飲酒依賴的原因。

丘腦在疼痛、感知、意識(shí)控制和注意力方面起重要作用，也是運(yùn)動(dòng)的整合中心。本研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)尾狀核Re Ho值降低，意味著左側(cè)尾狀核局部神經(jīng)元時(shí)間序列上的同步性降低，推測(cè)酒精依賴者產(chǎn)生酒精依賴癥狀與左側(cè)尾狀核功能降低有關(guān)系，需進(jìn)一步證實(shí)。

小腦與運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)有關(guān)，近年來(lái)的功能解剖學(xué)研究表明，小腦還與注意、學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知規(guī)劃等認(rèn)知功能有關(guān)。小腦功能障礙導(dǎo)致的認(rèn)知功能受損可能與前額葉-顳葉-頂葉-邊緣系統(tǒng)之間的神經(jīng)環(huán)路的中斷有關(guān)。比如說(shuō)，Chanraud等[2]的研究首次證實(shí)了靜息狀態(tài)下長(zhǎng)期酗酒者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)受損，其最主要的表現(xiàn)就體現(xiàn)在靜息狀態(tài)下小腦后葉自發(fā)性低頻振幅波動(dòng)減小。本研究既發(fā)現(xiàn)了左側(cè)小腦后葉fALFF值增高區(qū)及左側(cè)小腦后葉的fALFF值降低區(qū)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了左側(cè)小腦后葉的Re Ho值降低區(qū)，這也進(jìn)一步證實(shí)了靜息狀態(tài)下酒精依賴者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)異常，推測(cè)小腦功能區(qū)的改變也可能與酒精依賴者記憶力下降有關(guān)。本研究未發(fā)現(xiàn)酒精依賴者靜息狀態(tài)下中腦局部腦區(qū)活動(dòng)異常。

楔前葉是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分之一，很多研究都證實(shí)楔前葉/后扣帶回是靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。楔前葉與情景記憶提取、視空間意象、自我處理及意識(shí)等功能有關(guān)。靜息狀態(tài)下楔前葉是最大代謝活動(dòng)的腦區(qū)之一，本研究發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下酒精依賴者左側(cè)楔前葉fALFF值降低，說(shuō)明靜息狀態(tài)下左側(cè)楔前葉的神經(jīng)元活動(dòng)減弱。胼胝體是聯(lián)系左右側(cè)大腦的重要通路，作為大腦半球間意識(shí)信息傳遞的重要途徑。本研究結(jié)果表明酒精依賴者胼胝體壓部Re Ho值的降低，可能與左右側(cè)大腦間聯(lián)絡(luò)異常有關(guān)，因此本研究表明酒精依賴者靜息狀態(tài)下不僅存在著局部腦功能區(qū)的異常，同時(shí)也存在著全腦功能連接異常。島葉屬于邊緣系統(tǒng)的一部分，與味覺(jué)、嗅覺(jué)、情感、自律等功能相關(guān)。本研究既發(fā)現(xiàn)了觀察組雙島葉fALFF值較對(duì)照組升高，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)觀察組局部左側(cè)島葉Re Ho值較對(duì)照組降低。由此可見(jiàn)雙側(cè)島葉神經(jīng)元活動(dòng)的增高可能是酒精依賴者酒癮形成的病理生理基礎(chǔ)，而左側(cè)島葉神經(jīng)元局部一致性的降低可能是自身對(duì)酒癮形成的抑制作用，是一種代償機(jī)制。

同時(shí)，本研究既顯示酒精依賴者靜息狀態(tài)下雙側(cè)中央后回Re Ho值降低區(qū)，同時(shí)還顯示了左側(cè)中央后回Re Ho值增高。中央后回是軀體感覺(jué)皮層中樞，這可以解釋長(zhǎng)期大量飲酒造成的軀體或周圍神經(jīng)病變，部分人群本體感覺(jué)功能障礙的現(xiàn)象。

當(dāng)然，本研究也存在著許多不足：如未能就不同性別的酒精依賴者靜息狀態(tài)下腦功能區(qū)進(jìn)行比較分析；異常腦區(qū)較分散，未能就某一具體腦區(qū)的fALFF或Re Ho與MSHT評(píng)分及ADS評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析。

[1] 楊濤，程宇琪，羅春蓉，等.強(qiáng)迫癥首次發(fā)病未服藥患者腦靜息態(tài)低頻振幅研究.中華精神科雜志，2011，44（3）：140

[2] Chanraud S，Pitel AL，Pfefferbaum A，et al.Disruption of functional connectivity of the default-mode network in alcoholism.Cereb Cortex，2011，21（10）:2272