馬艷麗

抗病毒治療乙型肝炎相關(guān)晚期肝癌的臨床研究

馬艷麗

目的 觀察抗病毒治療(恩替卡韋)對乙型肝炎相關(guān)晚期肝癌的臨床療效和安全性。方法 90例乙型肝炎相關(guān)晚期肝癌患者, 隨機(jī)分為治療組和對照組, 各45例。對照組實(shí)施單純常規(guī)內(nèi)科治療(減輕疼痛、防治電解質(zhì)紊亂、補(bǔ)充熱量、蛋白血漿、保肝降酶、防治感染、利尿等支持營養(yǎng)治療), 治療組患者在常規(guī)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上口服恩替卡韋分散片, 1次/d, 0.5 mg/次。隨訪監(jiān)測治療后4、12、24及48周肝功能、甲胎蛋白(AFP)、乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)定量、腹部彩色超聲或CT, 對入選患者4周行生活狀況即食欲、體重及乏力等情況現(xiàn)場或電話監(jiān)測, 所有患者隨訪48周。結(jié)果 治療組患者12周及24周時Child-Pugh評分高于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療組患者血HBVDNA水平隨治療時間越來越低, 與對照組組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療組患者24周內(nèi)生存患者一般情況改善, 進(jìn)食增加、睡眠好轉(zhuǎn)、疼痛緩解、乏力減輕, KPS評分高于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療組中位生存期為(7.4±1.8)個月, 高于對照組為(4.3±1.9)個月, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療組患者24周生存率分別為57.8%(26例), 高于對照組26.7%(12例), 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 抗病毒治療對乙型肝炎相關(guān)晚期肝癌患者改善生活質(zhì)量、延長生存時間、提高生存率等方面有一定的療效, 不良反應(yīng)輕。

原發(fā)性肝癌；乙型肝炎病毒；恩替卡韋

原發(fā)性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一, 其全球發(fā)病率和死亡率分別列第7位和第4位。中國僅次于肺癌和胃癌,患者確診常是晚期, 多不能進(jìn)行手術(shù), 行放療、化療及免疫治療等效果均差, 生存期短。乙型肝炎病毒感染是肝癌最常見的病因之一, 在中國90%的肝癌患者合并慢性乙型肝炎感染, 這些患者體內(nèi)通常存在復(fù)制的乙型肝炎病毒。原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展與乙型肝炎病毒感染、復(fù)制密切相關(guān), 所以控制病毒復(fù)制, 減輕肝細(xì)胞炎性活動可改善肝功能, 提高乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者的總體生存率, 抗病毒治療在乙型肝炎相關(guān)肝癌中的作用, 越來越得到人們的重視［1-3］。本文應(yīng)用核苷類似物恩替卡韋治療乙型肝炎相關(guān)性晚期肝癌取得較好效果, 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月～2015年1月本院住院的90例乙型肝炎相關(guān)晚期肝癌患者, 男81例, 女9例, 年齡38～65歲, 平均年齡(54.7±9.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：入選患者診斷均符合2010年慢性乙型肝炎防治指南及2011年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn), 且檢測血HBV-DNA陽性；不宜行手術(shù)、肝動脈介入栓塞化療及肝移植等處理的晚期肝癌患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)于胃、胰腺等肝轉(zhuǎn)移性腫瘤患者；合并丙肝、自身免疫性肝病等其他類型慢性肝?。缓喜⒙孕难芗膊?、呼吸系統(tǒng)疾病、腦血管等重大基礎(chǔ)疾?。缓喜⑵渌到y(tǒng)腫瘤患者；原發(fā)性肝癌終末期者。90例患者隨機(jī)分為治療組和對照組, 各45例。

1.2 方法

1.2.1 對照組患者實(shí)施單純常規(guī)內(nèi)科治療, 包括減輕疼痛、防治電解質(zhì)紊亂、補(bǔ)充熱量、蛋白血漿、保肝降酶、防治感染、利尿等支持營養(yǎng)治療。

1.2.2 治療組患者在常規(guī)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上口服恩替卡韋分散片(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20100019), 1次/d, 0.5 mg/次, 長期服用。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察指標(biāo)包括血常規(guī)、肝功能、凝血四項、血HBV-DNA定量、AFP、腹部彩色超聲或上腹CT等。所有患者在治療前均常規(guī)進(jìn)行相關(guān)檢查, 并于治療后4、8、12、24周復(fù)查相關(guān)項目。乙型肝炎HBV-DNA定量應(yīng)用熒光PCR擴(kuò)增儀完成。生活質(zhì)量評定采用KPS評分, 每4周對患者一般情況, 包括精神、進(jìn)食、體重及體力等情況進(jìn)行監(jiān)測, 所有患者觀察24周。生存時間為患者治療開始到失訪或死亡的時間。統(tǒng)計治療值不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝功能的變化比較 兩組患者治療時間越長, Child-Pugh評分分值越高。治療前兩組患者Child-Pugh評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療組患者4、8、12、24周時Child-Pugh評分高于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組患者乙型肝炎HBV-DNA定量水平比較 治療組患者血HBV-DNA水平隨治療時間越來越低, 與對照組組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)?？共《局委熃M大部分患者于12周后血HBV-DNA轉(zhuǎn)陰, 而單純內(nèi)科保肝組患者HBVDNA仍呈陽性, 無陰轉(zhuǎn)。見表2。

2.3 兩組患者生活質(zhì)量比較 治療組患者24周內(nèi)生存患者一般情況改善, 進(jìn)食增加、睡眠好轉(zhuǎn)、疼痛緩解、乏力減輕。KPS評分高于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表1 兩組不同時期Child-Pugh評分比較(±s, 分)

表1 兩組不同時期Child-Pugh評分比較(±s, 分)

注：與對照組比較,aP＜0.05

組別例數(shù) 治療前治療4周治療8周治療12周治療24周治療組459.27±1.04 11.76±1.53a12.02±1.23a12.57±1.31a13.16±1.94a對照組459.31±1.43 9.37±1.38 9.15±1.37 10.06±1.0810.15±1.27

表2 兩組不同時期HBV-DNA水平比較(±s, log10 IU/ml)

表2 兩組不同時期HBV-DNA水平比較(±s, log10 IU/ml)

注：與對照組比較,aP＜0.05

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表3 兩組不同時期KPS評分比較(±s, 分)

表3 兩組不同時期KPS評分比較(±s, 分)

注：與對照組比較,aP＜0.05

組別例數(shù) 治療前治療4周治療8周治療12周治療24周對照組4562±1254±1348±1443±1235±15治療組4561±13 57±1154±1251±13 44±11a

2.4 兩組生存情況監(jiān)測比較 治療組中位生存期為(7.4± 1.8)個月, 高于對照組的(4.3±1.9)個月, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療組患者24周生存率分別為57.8% (26例), 高于對照組組26.7% (12例), 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.5 治療組不良反應(yīng)情況 治療組患者服用恩替卡韋抗病毒治療的不良反應(yīng)較少, 主要有轉(zhuǎn)氨酶升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、脹氣、肝部不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹。多為輕到中度, 不需特殊處理。

3 討論

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤, 發(fā)生率和病死率均比較高, 且逐年升高, 危害著人民的健康。原發(fā)性肝癌發(fā)病早期診斷困難, 病情臨床進(jìn)展快, 患者確診時大多已到晚期,肝功能差, 不能行有效手術(shù)治療, 介入治療及放化療都不太理想, 患者生活質(zhì)量比較差, 生存時間短［4-6］。為此, 尋找相對有效且又容易被大多數(shù)乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者耐受的治療方案, 已成為臨床當(dāng)務(wù)之急, 具有重要的臨床和社會意義。大量研究表明［7-10］, 乙型肝炎病毒感染、持續(xù)活躍復(fù)制等可引起原發(fā)性肝癌發(fā)生及發(fā)展, 所以有效抑制病毒復(fù)制, 有助于緩解肝硬化的發(fā)展, 減少、減慢肝癌的發(fā)生、發(fā)展。乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌患者, 進(jìn)行系統(tǒng)有效抗病毒治療, 可減輕肝臟炎癥, 改善肝臟功能, 減少終末期肝事件的發(fā)生, 增加肝癌手術(shù)、介入等治療的機(jī)會, 減緩病情的發(fā)展, 利于患者生活質(zhì)量好轉(zhuǎn)和生存時間延長。所以, 乙型肝炎相關(guān)肝癌抗病毒治療越來越受到人們重視。

原發(fā)性肝癌是多種因素共同作用后的結(jié)果, 但其中關(guān)鍵的一種致病因素就是患者體內(nèi)存在較高載量的乙型肝炎病毒。所以乙型肝炎病毒相關(guān)的原發(fā)性肝癌患者行系統(tǒng)有效抗病毒治療, 抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制, 減少HBV-DNA的整合, 控制肝癌發(fā)病原因, 從而阻止或減慢肝癌的發(fā)生、發(fā)展。肝癌患者在病情發(fā)展過程中會出現(xiàn)體內(nèi)細(xì)胞免疫功能降低情況, 因而對人體內(nèi)存在的乙型肝炎病毒不易進(jìn)行清除。同時,乙型肝炎病毒DNA連續(xù)復(fù)制, 對肝細(xì)胞的破壞程度明顯加重, 可能引發(fā)、加重消化道出血和肝功能衰竭等一些嚴(yán)重終末期并發(fā)癥, 甚至?xí)苯訉?dǎo)致部分患者死亡。大量基礎(chǔ)及臨床研究［11-13］表明：進(jìn)行系統(tǒng)抗病毒治療有利于延緩肝癌的發(fā)生及預(yù)防肝癌復(fù)發(fā), 使肝癌患者的生存時間延長。Teiji等［14］認(rèn)為抗病毒治療有助于肝功能好轉(zhuǎn), 使患者生存期延長。

原發(fā)性肝癌惡性程度較高, 病情進(jìn)展快, 快速抑制病毒復(fù)制, 以利于肝功能恢復(fù), 進(jìn)而減少終末并發(fā)癥, 可延緩病情進(jìn)展［15］。我國現(xiàn)有的抗乙型肝炎病毒藥物核苷類似物中,恩替卡韋較為理想, 具有抗病毒效果強(qiáng)、起效快、耐藥率低等優(yōu)點(diǎn), 且不良反應(yīng)少, 是各國臨床指南均推薦的核苷類似物單藥治療的一線用藥。通過本次研究發(fā)現(xiàn), 接受抗病毒治療后, 恩替卡韋治療組患者較單純內(nèi)科對照組肝功能不全發(fā)展減緩, 一般情況明顯改善, 食欲、體力等較對照組好轉(zhuǎn),生存質(zhì)量較好, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。全部入選患者未發(fā)現(xiàn)服用抗病毒藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察抗病毒治療乙型肝炎相關(guān)晚期肝癌有利于延長患者的生存時間, 改善患者生存質(zhì)量, 是一種安全、有效、可行的方法。進(jìn)一步擴(kuò)大入選患者、系統(tǒng)深入相關(guān)領(lǐng)域, 完善監(jiān)測指標(biāo), 為臨床提供更詳實(shí)研究。

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Clinical study of antiviral treatment in hepatitis B related advanced liver cancer

MA Yan-li.Department of Gastroenterology, Shandong Province Heze City Municipal Hospital, Heze 274000, China

Objective To observe the clinical curative effect and safety of antiviral treatment (entecavir) for hepatitis B related advanced liver cancer.Methods A total of 90 hepatitis B related advanced liver cancer patients were randomly divided into treatment group and control group, with 45 cases in each group.The control group received conventional internal medicine treatment (relieving pain, prevention and control of electrolyte disorder, supplement of heat, plasma protein, liver protection and enzyme decreasing, prevention and treatment of infection, diuresis ect.nutrition supply treatment).The treatment group received entecavir dispersible tablets on the basis of conventional internal medicine treatment, with 1 time/d, 0.5 mg/ time.Follow-up monitoring were made on liver function, alpha fetoprotein (AFP), hepatitis B virus desoxyribonucleic acid (HBV-DNA) quantitate, abdominal color ultrasound or CT after 4, 12, 24 and 48 weeks of treatment, and On-site or telephone monitoring were performed on living conditions of appetite, weight and lack of power in 4 weeks.All patients received 48 weeks of follow-up.Results The treatment group had higher Child-Pugh score in 12 and 24 weeks than the control group, and the difference had statistical significance (P＜0.05).The treatment group had lower blood HBVDNA level with longer treatment time, and the difference had statistical significance compared with the control group (P＜0.05).The treatment group had higher KPS score of survival patients in 24 weeks than the control group, and the difference had statistical significance (P＜0.05).The treatment group had higher median survival time as (7.4±1.8) months than (4.3±1.9) months in the control group, and the difference had statistical significance (P＜0.05).The treatment group had higher survival rate in 24 weeks as 57.8% (26 cases) than 26.7% (12 cases) in the control group, and the difference had statistical significance (P＜0.05).Conclusion Antiviral therapy shows certain curative effect in improving quality of life, prolonging survival time and increase survival rate for hepatitis B related advanced liver cancer patients with light adverse reactions.

Primary hepatic cancer; Hepatitis B virus; Entecavir

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.05.002

2017-01-22］

274000 山東省菏澤市立醫(yī)院消化內(nèi)科