王宇，蔣嘉明，孔思遠(yuǎn)，譚紅勝，肖漣波，張洪＊＊

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院上海201203；2.中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)上海高校工程研究中心上海201203；3.光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院上海200052）

補(bǔ)骨脂ADME及其相關(guān)毒性的研究進(jìn)展＊

王宇1，2，蔣嘉明1，2，孔思遠(yuǎn)1，2，譚紅勝1，2，肖漣波3＊＊，張洪1，2＊＊

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院上海201203；2.中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)上海高校工程研究中心上海201203；3.光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院上海200052）

補(bǔ)骨脂是臨床常用的補(bǔ)益類中藥，其化學(xué)成分復(fù)雜，主要包括香豆素、黃酮及單萜酚等化合物類型。補(bǔ)骨脂提取物及其單體成分具有廣泛的藥理作用。隨著臨床不良反應(yīng)報(bào)道日益增加，補(bǔ)骨脂的肝、腎毒性及皮膚過(guò)敏等毒副作用逐漸引起重視。本文歸納總結(jié)補(bǔ)骨脂提取物及其主要成分在機(jī)體內(nèi)的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）及排泄（Excretion）過(guò)程（ADME），并對(duì)其臨床不良反應(yīng)及相關(guān)毒性研究進(jìn)行綜述，為補(bǔ)骨脂的科學(xué)安全應(yīng)用提供相關(guān)依據(jù)和思路。

補(bǔ)骨脂主要成分體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)臨床不良反應(yīng)毒副作用

補(bǔ)骨脂又稱破故紙，為豆科植物補(bǔ)骨脂Psoralea corylifolia L.的干燥成熟果實(shí)，表面呈黑色、黑褐色或灰褐色，質(zhì)硬，有油性，氣香，味辛、微苦[1]。其作為常用補(bǔ)益類中藥，具有溫腎助陽(yáng)、溫脾止瀉、納氣平喘的作用。補(bǔ)骨脂始載于《雷公炮炙論》[2]，主要生長(zhǎng)和分布于山西、安徽、江西、河南、湖北、廣東、四川、貴州、云南等地。補(bǔ)骨脂的提取物和相關(guān)成分具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化及抗抑郁等多種藥理作用，臨床應(yīng)用中主要用于治療女性更年期、骨質(zhì)疏松及白癜風(fēng)等疾病[3,4]。

補(bǔ)骨脂化學(xué)成分較為復(fù)雜，最早研究見(jiàn)于1910年，自1933年從補(bǔ)骨脂中分離得到第一個(gè)單體補(bǔ)骨脂素（Psoralen）起[5]，至今已從中分離并確定結(jié)構(gòu)的化學(xué)成分有90余種，除含脂肪酸、揮發(fā)油和樹(shù)脂外，主要包括香豆素，黃酮，單萜酚，苯并呋喃等化合物類型[4]。補(bǔ)骨脂中香豆素類化合物主要為補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素（Isopsoralen）、補(bǔ)骨脂定（Psoralidin）。補(bǔ)骨脂苷（Psoralenoside）和異補(bǔ)骨脂苷（Isopsoralenoside）為2006年發(fā)現(xiàn)的一類香豆素苷類成分[6]。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素及其對(duì)應(yīng)糖苷之間存在生物轉(zhuǎn)化關(guān)系[7]，因此建議應(yīng)將補(bǔ)骨脂苷和異補(bǔ)骨脂苷一并作為含量測(cè)定的指標(biāo)，控制補(bǔ)骨脂的質(zhì)量。補(bǔ)骨脂中黃酮類化合物主要有補(bǔ)骨脂甲素（Corylifolin，即補(bǔ)骨脂二氫黃酮Bavachin）、補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚（Bavachinin）、異補(bǔ)骨脂二氫黃酮（Isobavachin）、補(bǔ)骨脂異黃酮（Corylin）、新補(bǔ)骨脂異黃酮（Neobavaisoflavone）、補(bǔ)骨脂查耳酮（Bavachalcone）、補(bǔ)骨脂乙素（Corylifolinin，即異補(bǔ)骨脂查耳酮Isobavachalcone）、補(bǔ)骨脂色烯查耳酮（Bavachromene）及Corylifol A等[4]。補(bǔ)骨脂酚（Bakuchiol）是補(bǔ)骨脂中最主要的單萜酚類化合物[7]。此外，補(bǔ)骨脂中還分離鑒定了2種苯并呋喃類化合物，分別為Corylifonol和Isocorylifonol[8]。

近年，補(bǔ)骨脂及其主要組分的藥理作用研究逐年增加，研究熱點(diǎn)主要集中于雌激素樣作用、抗抑郁、抗腫瘤、抗氧化、抗病原微生物及抗炎等藥理作用。補(bǔ)骨脂在臨床應(yīng)用中引起的不良反應(yīng)屢見(jiàn)不鮮，但因其成分復(fù)雜，主要毒性成分尚未完全明確，體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程及毒性機(jī)制報(bào)道較少，所以補(bǔ)骨脂的用藥安全值得關(guān)注。本文對(duì)補(bǔ)骨脂提取物及其主要成分的體內(nèi)吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）及排泄（Excretion）過(guò)程（ADME）及毒副作用進(jìn)行綜述，為補(bǔ)骨脂的科學(xué)安全應(yīng)用及新藥開(kāi)發(fā)提供相關(guān)依據(jù)和思路。

1 補(bǔ)骨脂體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程

目前，補(bǔ)骨脂體內(nèi)的ADME研究集中于以其主要成分補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂酚及以補(bǔ)骨脂甲素為代表的黃酮類成分。補(bǔ)骨脂主要成分的ADME過(guò)程與其藥理作用及毒副作用密切相關(guān)。

1.1 補(bǔ)骨脂體內(nèi)吸收和分布特征

大鼠經(jīng)口給予補(bǔ)骨脂水煎液后，其血漿中可測(cè)得補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂苷和異補(bǔ)骨脂苷，提示這4種成分可能是補(bǔ)骨脂水煎液在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用的主要活性成分[9]。補(bǔ)骨脂苷和異補(bǔ)骨脂苷可通過(guò)胃腸微環(huán)境轉(zhuǎn)化為補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素[7,10]。補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素于大鼠體內(nèi)的生物利用度較高，其絕對(duì)生物利用度分別為61.45%和70.35%[11]。通過(guò)改良大鼠在體腸灌流模型，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂素在大鼠小腸內(nèi)通透率較好，吸收良好，且在1.0-32.0μg·mL-1的范圍內(nèi)吸收無(wú)飽和現(xiàn)象，提示補(bǔ)骨脂素在小腸內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)[12]。補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素在組織中的分配速率極快，靜脈注射5min后在各組織中即達(dá)到最大濃度[11]。補(bǔ)骨脂素主要以原型的形式吸收入血[13]，分布在肝臟，較難透過(guò)血腦屏障，異補(bǔ)骨脂素主要分布在心臟、肝臟、肺和腎臟[11]。大鼠經(jīng)口給予補(bǔ)骨脂水煎液后，其體內(nèi)的補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素對(duì)肝、腎和肺有較強(qiáng)的靶向選擇性[14]。在兔體內(nèi)補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素主要分布于卵巢、睪丸中，其受試物含量較其他組織中的含量高1個(gè)數(shù)量級(jí)[15]，因此，補(bǔ)骨脂存在生殖毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

利用HPLC-UV、丹磺酰氯柱前衍生UHPLC-MS/ MS、UHPLC-MS/MS等方法可測(cè)定補(bǔ)骨脂酚在血漿中的含量，補(bǔ)骨脂酚被吸收進(jìn)入體循環(huán)的量較少，其生物利用度較低[16-18]。利用大鼠在體單向腸灌流法測(cè)得補(bǔ)骨脂酚于各個(gè)腸段Papp均大于1.2×10-3cm·min-1，在腸道較長(zhǎng)部分有良好吸收，可能為高滲透性且吸收良好的藥物[19]，因此補(bǔ)骨脂酚生物利用度問(wèn)題可能與其溶解性或首過(guò)效應(yīng)等因素相關(guān)。

補(bǔ)骨脂定、新補(bǔ)骨脂異黃酮、補(bǔ)骨脂乙素、補(bǔ)骨脂甲素大部分以原型吸收入血[13]。大鼠經(jīng)口給予補(bǔ)骨脂70%乙醇提取物，通過(guò)UHPLC-MS/MS方法測(cè)得血液中新補(bǔ)骨脂異黃酮、補(bǔ)骨脂甲素、補(bǔ)骨脂乙素、補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚和Corylifol A的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，雖然補(bǔ)骨脂甲素和補(bǔ)骨脂乙素為同分異構(gòu)體，但吸收程度相差很大，化合物的結(jié)構(gòu)差異可影響其吸收[20]。補(bǔ)骨脂甲素（即補(bǔ)骨脂二氫黃酮）和補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚都屬黃烷酮類，而補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚較補(bǔ)骨脂甲素吸收更好。

1.2 補(bǔ)骨脂體內(nèi)代謝和排泄特征

大鼠經(jīng)口給予補(bǔ)骨脂70%乙醇提取物后，在尿液、血漿、糞便、膽汁中共測(cè)得105個(gè)相關(guān)成分，其中超過(guò)60%的代謝產(chǎn)物來(lái)源于6個(gè)代表性單體（補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂定、新補(bǔ)骨脂異黃酮、補(bǔ)骨脂乙素、補(bǔ)骨脂甲素、補(bǔ)骨脂酚）[13]。肝臟為補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的主要代謝器官[14]，且補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素消除緩慢，大鼠靜脈注射的消除半衰期超過(guò)4.5 h，口服給藥的消除半衰期超過(guò)4.0 h，且給藥24 h后組織中仍能檢測(cè)到。大鼠靜脈注射后24-48 h，尿液和糞便中仍能檢測(cè)到0.94%的補(bǔ)骨脂素和0.14%的異補(bǔ)骨脂素，51.27%的補(bǔ)骨脂素和56.25%的異補(bǔ)骨脂素以原型的形式通過(guò)尿液排泄，少量通過(guò)糞便排泄。大鼠經(jīng)口給予補(bǔ)骨脂素后，其藥-時(shí)曲線出現(xiàn)雙峰，應(yīng)為肝腸循環(huán)作用所致，補(bǔ)骨脂素以原型的形式重吸收進(jìn)入血液，而異補(bǔ)骨脂素的肝腸循環(huán)不明顯[11]。大鼠口服給予補(bǔ)骨脂提取物時(shí)，補(bǔ)骨脂素在尿液中排泄較給予補(bǔ)骨脂素單體時(shí)增加，表明提取物中有其他成分加速其以原型的形式排泄[13]。

大鼠靜脈注射補(bǔ)骨脂酚的血漿總清除率為59.8mL/min/kg，大于肝臟血流速率55.2mL/min/kg，且補(bǔ)骨脂酚普遍以氧化代謝物的形式存在于尿液和血液中，提示補(bǔ)骨脂酚主要通過(guò)肝臟迅速消除，這可能是其生物利用度低（3.2%）的主要原因[17]，且從大鼠尿液和糞便中分離得到3個(gè)主要代謝產(chǎn)物對(duì)人腎近端小管上皮細(xì)胞（HKC-8）沒(méi)有毒性[21]。大鼠口服給予補(bǔ)骨脂提取物后，補(bǔ)骨脂酚在血漿中的代謝產(chǎn)物含量較服用補(bǔ)骨脂酚單體時(shí)降低，在尿液中的代謝產(chǎn)物含量增加，表明提取物中其他物質(zhì)加速了補(bǔ)骨脂酚以代謝產(chǎn)物的形式通過(guò)尿液排泄[13]。

補(bǔ)骨脂酊和黃酮類成分（新補(bǔ)骨脂異黃酮、補(bǔ)骨脂乙素、補(bǔ)骨脂甲素）大部分與葡萄糖醛酸結(jié)合后通過(guò)尿液排泄?？诜a(bǔ)骨脂提取物后，新補(bǔ)骨脂異黃酮、補(bǔ)骨脂乙素、補(bǔ)骨脂甲素在糞便中的原型含量降低，而尿液中葡萄糖醛酸苷形式的含量增加，表明與提取物其他成分共存可能增加了其吸收[13]。

2 補(bǔ)骨脂臨床不良反應(yīng)及其毒性研究

補(bǔ)骨脂最早的毒副作用記載源自《雷公炮炙論》[2]：“性本大燥，毒”，之后的中藥典籍未見(jiàn)毒性的相關(guān)記載。近年的毒副作用報(bào)道屢見(jiàn)不鮮，作為補(bǔ)益藥和白癜風(fēng)治療藥物，因其使用時(shí)間較長(zhǎng)，相對(duì)體內(nèi)累積量也較高，中國(guó)藥典規(guī)定補(bǔ)骨脂用量為成年人每天6-10 g[1]，但中毒劑量未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，所以補(bǔ)骨脂的用藥安全值得關(guān)注。

2.1 補(bǔ)骨脂臨床不良反應(yīng)

補(bǔ)骨脂治療白癜風(fēng)通常使用補(bǔ)骨脂注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字Z41022361）、含補(bǔ)骨脂成分的復(fù)方藥和外用酊劑。補(bǔ)骨脂引起過(guò)敏、皮膚毒性及光敏等癥狀的報(bào)道也屢見(jiàn)不鮮。補(bǔ)骨脂注射液治療白癜風(fēng)患者，肌內(nèi)注射2mL后，2例患者隨即出現(xiàn)頭暈、頭痛、心悸、寒戰(zhàn)和嘔吐等不良反應(yīng)，停藥后癥狀消失[22]，上述癥狀可能與補(bǔ)骨脂中黃酮成分具有擴(kuò)血管作用相關(guān)[5]。補(bǔ)骨脂注射液成分復(fù)雜，存在引起機(jī)體過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，白癜風(fēng)患者注射補(bǔ)骨脂注射液2mL后，隨即出現(xiàn)蕁麻疹，地塞米松注射后癥狀緩解[23]。白癜風(fēng)患者注射補(bǔ)骨脂注射液4mL后，出現(xiàn)瘙癢、皮疹、頭暈、面色蒼白、肢端皮膚涼等過(guò)敏性休克癥狀，給予地塞米松后癥狀緩解[24]。補(bǔ)骨脂煎服治療小兒夜間尿，用藥1劑后，次日暴露于日光下的頭面、前胸和四肢皮膚見(jiàn)皮膚紅腫、紅斑和水泡，入院服用激素和洗液清洗，1周后痊愈[25]，局部光敏性皮炎應(yīng)為服用補(bǔ)骨脂后機(jī)體光敏性增強(qiáng)所致。補(bǔ)骨脂酊外用亦可引起過(guò)敏性皮炎[26]。使用含有補(bǔ)骨脂的醫(yī)院制劑復(fù)方紫靈膠囊治療白癜風(fēng)過(guò)程中，1例患者出現(xiàn)視力模糊癥狀，停藥后癥狀消失，可能為毒性成分作用于視網(wǎng)膜，造成視力模糊[27]。

補(bǔ)骨脂口服制劑的臨床不良反應(yīng)主要集中于肝臟毒性。韓國(guó)44歲女性飲用含有補(bǔ)骨脂成分的紅茶7周后，出現(xiàn)惡心、嘔吐、全身無(wú)力，后因發(fā)生鞏膜黃染后送醫(yī)院檢查，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGTP）及膽紅素均出現(xiàn)不同程度升高狀態(tài)，活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)匯管區(qū)3處壞死灶、肝細(xì)胞氣球樣變及膽汁淤積[28]。中國(guó)香港地區(qū)3例服用含有補(bǔ)骨脂的復(fù)方中藥發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高為標(biāo)志的肝臟損傷[29]。中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局通報(bào)1978-2005年，中國(guó)大陸地區(qū)11例白癜風(fēng)患者服食含補(bǔ)骨脂的白蝕丸后，出現(xiàn)肝損傷的病例。

2.2 補(bǔ)骨脂相關(guān)毒性研究進(jìn)展

補(bǔ)骨脂臨床應(yīng)用存在諸多風(fēng)險(xiǎn)，因此闡明補(bǔ)骨脂毒性成分，并對(duì)其毒性機(jī)制進(jìn)行研究有重要的意義。文獻(xiàn)報(bào)道其主要成分香豆素類化合物補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素存在肝臟、腎臟及生殖毒性，單萜酚類化合物補(bǔ)骨脂酚可能存在腎臟毒性。

2.2.1 肝臟毒性

大鼠灌胃給予1.875、1.250、0.625 g·kg-1的補(bǔ)骨脂醇提物后，肝臟發(fā)生膽汁淤積型的肝臟損傷，相關(guān)膽汁合成和轉(zhuǎn)運(yùn)酶受到破壞，其毒性呈性別依賴性，補(bǔ)骨脂更易造成雌性大鼠肝臟損傷[30]。此外，給予正常大鼠補(bǔ)骨脂水提物也可引起以肝臟脂肪變性為特征的肝臟損傷[31]，上述病變可能由補(bǔ)骨脂中補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素等香豆素成分引起，補(bǔ)骨脂中的香豆素成分可通過(guò)影響肝微粒體P450（CYP450），造成轉(zhuǎn)氨酶升高的肝臟損傷[32]。補(bǔ)骨脂素代謝物佛手柑內(nèi)酯（Bergapten）和花椒毒素（Xanthotoxin）可引起C57小鼠體質(zhì)量減輕，肝小葉中央部肝細(xì)胞肥大，雌鼠肝總CYP450顯著下降[33]。補(bǔ)骨脂甲素和Corylifol A等黃酮成分可抑制人肝微粒體中的葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（Glucuronyl Transferase 1A1，UGT1A1），使機(jī)體中膽紅素水平升高[34]。小鼠灌胃給予50mg·kg-1補(bǔ)骨脂酚未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)[35]，此外未見(jiàn)補(bǔ)骨脂酚肝臟毒性的研究報(bào)道。

2.2.2 腎臟毒性

小鼠灌胃給予0.125、0.25、0.5、1.0mL（每1mL相當(dāng)于生藥75 g）補(bǔ)骨脂酚28天，腎臟小球Bowman氏囊上皮增生，形成新月體，小球毛細(xì)血管叢纖維化，補(bǔ)骨脂酚造成的腎臟損傷主要表現(xiàn)為腎小球損傷，呈劑量和時(shí)間依賴性[36]。江芳等[37]將5、10、20、30、40μmol·L-1補(bǔ)骨脂酚作用于人腎近曲小管上皮細(xì)胞（HK-2），72 h后發(fā)現(xiàn)HK-2細(xì)胞收縮、變小和破裂脫落等現(xiàn)象，呈劑量和時(shí)間依賴性，補(bǔ)骨脂酚可通過(guò)抑制腎臟細(xì)胞內(nèi)DNA合成，引起細(xì)胞凋亡，直接造成腎臟的損傷。補(bǔ)骨脂中的香豆素成分可通過(guò)上調(diào)腎臟陰/陽(yáng)離子通道的蛋白表達(dá)影響小鼠的排泄功能，造成小鼠腎臟損傷[32]。

2.2.3 生殖毒性

補(bǔ)骨脂水提物拌料（0.375%、0.75%、1.5%、3.0%和10%比例）飼喂的F344大鼠，90天后，其體質(zhì)量及耗食量均下降，同時(shí)睪丸、卵巢和子宮絕對(duì)和相對(duì)重量均下降，雄性動(dòng)物睪丸間質(zhì)、曲細(xì)精管及前列腺上皮萎縮，雌性動(dòng)物卵巢黃體減少，并可見(jiàn)壞死的卵泡，子宮內(nèi)膜腺體多發(fā)性減少[38]。睪丸的病理改變應(yīng)為補(bǔ)骨脂作用于垂體-性腺-睪丸軸，使機(jī)體內(nèi)睪酮、促卵泡激素、黃體生成素下降所致[39]。補(bǔ)骨脂素代謝物佛手內(nèi)脂和花椒毒素抑制Wistar大鼠體重，供試雌、雄大鼠交配后產(chǎn)仔率下降，雌鼠著床率、黃體數(shù)和體內(nèi)雌激素水平有所下降[40]。補(bǔ)骨脂素可誘導(dǎo)肝臟CYP1A1和UGT1A6 mRNA表達(dá)增加，使體內(nèi)雌激素代謝加快，可能為補(bǔ)骨脂素生殖毒性的原因之一[41,42]。懷孕小鼠灌胃給予補(bǔ)骨脂水提物每日8 g·kg-1后，其胚胎的總胎數(shù)、活胎數(shù)和活胎率下降，吸收胎、吸收胎率、著床后損失和著床后損失率有所升高，雖未見(jiàn)明顯畸形胎和胚胎干細(xì)胞的細(xì)胞毒性，但補(bǔ)骨脂水提物具有潛在的生殖及胚胎毒性[43]。補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素可在生殖器官中大量蓄積[15]，推測(cè)補(bǔ)骨脂中香豆素類成分為引起生殖毒性的主要因素。

2.2.4 其他毒性

補(bǔ)骨脂素、甲氧基補(bǔ)骨脂素（Methoxypsoralen，MOP）等呋喃香豆素類成分會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生光敏性，如長(zhǎng)波紫外線（UVA）過(guò)量照射會(huì)產(chǎn)生表皮紅斑等皮膚毒性[44]。5,8-MOP可產(chǎn)生皮膚毒性的同時(shí)，還具有造成光敏性的細(xì)胞毒性、致染色體突變和致染色體斷裂的潛在危險(xiǎn)[45]。

3 討論與總結(jié)

目前，中國(guó)境內(nèi)共批準(zhǔn)5個(gè)準(zhǔn)字號(hào)的復(fù)方補(bǔ)骨脂顆粒（國(guó)藥準(zhǔn)字Z50020413、31020011、20033078、44022014和20054359）用于治療腎陽(yáng)虛虧，腰膝酸痛，腰肌勞損及腰椎退行性病變（腰椎骨質(zhì)疏松、腰椎骨質(zhì)增生）等；1個(gè)準(zhǔn)字號(hào)的補(bǔ)骨脂注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字Z41022361）主要用于治療白癜風(fēng)和銀屑?。ㄅＦぐ_）。上述補(bǔ)骨脂制劑均有臨床不良反應(yīng)報(bào)道，但就補(bǔ)骨脂制劑及相關(guān)復(fù)方應(yīng)用中所見(jiàn)臨床不良反應(yīng)的毒性機(jī)制研究報(bào)道較少。補(bǔ)骨脂成分眾多，對(duì)其研究主要集中于其單體成分，如：補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂定、補(bǔ)骨脂酚及一些黃酮類成分的分離鑒定、化學(xué)修飾、藥理作用及質(zhì)量控制等方面。但補(bǔ)骨脂的毒性成分及作用機(jī)制未見(jiàn)深入報(bào)道，影響該藥的臨床安全使用及研究開(kāi)發(fā)。

補(bǔ)骨脂提取物引起肝臟毒性[30]和生殖毒性[38]的試驗(yàn)中，并未見(jiàn)補(bǔ)骨脂酚所引起腎臟毒性反應(yīng)[36]。補(bǔ)骨脂相關(guān)毒性及機(jī)制研究也僅僅局限于其主要單體成分，很少考慮到不同成分和（或）組分間的相互影響，這種局限的單體成分研究使得補(bǔ)骨脂毒性研究存在片面性。另外，補(bǔ)骨脂在體內(nèi)的ADME和毒性決定其安全性和有效性，也是藥理作用研究的基礎(chǔ)，因此，在進(jìn)一步研究中，應(yīng)開(kāi)展對(duì)已知毒性成分在體內(nèi)ADME及毒性發(fā)生和發(fā)展機(jī)制的研究，總結(jié)二者規(guī)律。同時(shí)利用現(xiàn)代分離分析技術(shù)，從提取物（面）-組分（線）-單體（點(diǎn)），逐步進(jìn)行補(bǔ)骨脂的毒性研究，從“面”到“點(diǎn)”，逐級(jí)系統(tǒng)地闡明補(bǔ)骨脂產(chǎn)生毒性反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，建立與藥理作用相關(guān)、符合現(xiàn)代中藥研究的質(zhì)量控制系統(tǒng)。

補(bǔ)骨脂化學(xué)成分復(fù)雜，其不同成分具有多種藥理活性。目前的研究，基本圍繞香豆素、黃酮、單萜酚類主要的10余個(gè)成分，有必要進(jìn)一步深入研究補(bǔ)骨脂提取物及其主要成分在體內(nèi)的ADME過(guò)程，以及所引起的毒性反應(yīng)及作用機(jī)制。因此，應(yīng)運(yùn)用現(xiàn)代分離、分析及分子生物學(xué)等技術(shù)開(kāi)展補(bǔ)骨脂ADME和毒性的深入研究，將ADME數(shù)據(jù)和毒性反應(yīng)進(jìn)行科學(xué)分析，明確“量-效-毒”之間關(guān)系，為補(bǔ)骨脂新藥研發(fā)及臨床應(yīng)用提供有力依據(jù)。

1國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥：2015年版.一部.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2015：187-188.

2雷學(xué)攴.雷公炮炙論.南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,1986：680.

3 Chopra B,Dhingra A K,Dhar K L.Psoralea corylifolia L.(Buguchi)-folklore tomodern evidence：review.Fitoterapia,2013,90：44-56.

4 Zhang X,Zhao W,Wang Y,et al.The chemical constituents and bioactivities of Psoralea corylifolia Linn.：A review.Am JChinese Med, 2016,44(1)：35-60.

5吉力,徐植靈.補(bǔ)骨脂化學(xué)成分的綜述.中國(guó)中藥雜志,1995,20(2)：120-122.

6 Qiao C F,Han Q B,Mo SF,et al.Psoralenoside and isopsoralenoside, two new benzofuran glycosides from Psoralea corylifolia.Chem Pharm Bull(Tokyo),2006,54(5)：714-716.

7 Qiao C F,Han Q B,Song J Z,et al.Quality assessment of fructus psoraleae.Chem Pharm Bull(Tokyo),2006,54(6)：887-890.

8 Kuo Y H,Lin Y L.Two new benzofuran derivatives,corylifonol and isocorylifonol from the seeds of Psoralea corylifolia.Heterocycles,1992, 34(8)：1555-1564.

9宋殿榮,宋紅運(yùn),王躍飛,等.補(bǔ)骨脂水煎液大鼠體內(nèi)血清藥物成分的初步研究.中華中醫(yī)藥雜志,2010(11)：1863-1865.

10 Wang Y F,Liu YN,XiongW,etal.A UPLC-MS/MSmethod for in vivo and in vitro pharmacokinetic studies of psoralenoside,isopsoralenoside, psoralen and isopsoralen from Psoralea corylifolia extract.JEthnopharmacol,2013,151(1)：609-617.

11 Feng L,Wang L,Jiang X.Pharmacokinetics,tissue distribution and excretion of coumarin components from Psoralea corylifolia L.in rats. Arch Pharm Res,2010,33(2)：225-230.

12王來(lái)友,蘇啟表,畢惠嫦,等.大鼠在體腸灌流模型中補(bǔ)骨脂素的吸收研究.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2007,38(3)：265-268.

13 Wang P L,Yao Z H,Zhang F X,et al.Identification ofmetabolites of psoraleae fructus in rats by ultra performance liquid chromatography coupled with quadrupole time-of-flight tandem mass spectrometry analysis.JPharmaceutBiomed Anal,2015,112：23-35.

14修彥鳳,施貝,潘凌云,等.補(bǔ)骨脂水煎液在大鼠體內(nèi)組織分布的研究.中國(guó)中藥雜志,2013,38(8)：1242-1246.

15祁彥,龐志功,汪寶琪,等.補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素在兔體內(nèi)臟的分布滯留研究.福州大學(xué)學(xué)報(bào),1999,27(S1)：92-93.

16 Yan D M,Chang Y X,Wang Y F,et al.In vivo pharmacokinetics of bakuchiolafter oraladministration ofbakuchiolextraction in ratplasma. JEthnopharmacol,2010,128(3)：697-702.

17 Zhuang X,Zhong Y,Yuan M,et al.Pre-column derivatization combined with UHPLC-MS/MS for rapid and sensitive quantification of bakuchiol in ratplasma.JPharmaceutBiomed Anal,2013,75(75)：18-24.

18 Zhang SQ,Fan YM.Ultra-high-performance liquid chromatographytandem mass spectrometry for pharmacokinetics of bakuchiol in rats. BiomedicalChromatography BMC,2014,28(3)：433-438.

19高旭,王亞靜,皮佳鑫,等.補(bǔ)骨脂酚大鼠在體腸吸收動(dòng)力學(xué)研究.中成藥,2013,35(10)：2122-2125.

20 Gao Q,Xu Z,Zhao G,et al.Simultaneous quantification of 5 main components of Psoralea corylifolia L.in rats'plasma by utilizing ultra high pressure liquid chromatography tandem mass spectrometry.J Chromatogra B,2015,1011：128-135.

21 Wang P L,Zhang F X,Qiu Z C,et al.Isolation and identification of metabolitesofbakuchiol in rats.Fitoterapia,2015,109：31-38.

22趙宏.補(bǔ)骨脂注射液不良反應(yīng)2例分析.中國(guó)藥師,2010,13(3)：417-418.

23郝曉娟,許婷.補(bǔ)骨脂注射液肌肉注射致過(guò)敏反應(yīng)1例.中國(guó)藥業(yè), 2015(19)：133.

24安新.補(bǔ)骨脂注射液肌注致過(guò)敏性體克1例.安徽醫(yī)藥,1999(4)：44.

25張文斌,包佐義.補(bǔ)骨脂引起光感型藥疹1例.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2001,10(9)：858.

26梁清秀,曹陽(yáng).補(bǔ)骨脂酊致過(guò)敏反應(yīng)1例報(bào)告.實(shí)用中醫(yī)藥雜志, 2008(9)：602.

27申國(guó)慶,龔春燕.長(zhǎng)期服用補(bǔ)骨脂中藥制劑引起視力模糊1例.藥學(xué)與臨床研究,2009,17(3)：260.

28 Nam SW,Baek JT,Lee D S,etal.A case ofacute cholestatic hepatitis associated with the seeds of Psoralea corylifolia(Boh-Gol-Zhee).Clin Toxicol,2005,43(6)：589-591.

29 CheungW I,Tse M L,Ngan T,etal.Liver injury associated with the use of Fructus Psoraleae(Bol-gol-zheeor Bu-gu-zhi)and its related proprietary medicine.Clin Toxicol,2009,47(7)：683-685.

30 Wang J,Jiang Z,Ji J,et al.Evaluation of hepatotoxicity and cholestasis in rats treated with EtOH extract of Fructus psoraleae.JEthnopharmacol, 2012,144(1)：73-81.

31周昆,代志,柳占彪,等.補(bǔ)骨脂水提物引起的大鼠肝損害.天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2013(4)：221-224.

32 Wang X,Lou Y J,Wang M X,et al.Furocoumarins affect hepatic cytochrome P450 and renal organic ion transporters in mice.Toxicol Lett,2012,209(1)：67-77.

33 Diawara M M,Williams D E,Oganesian A,et al.Dietary psoralens inducehepatotoxicity in C57mice.JNatToxins,2000,9(2)：179-195.

34 Wang X X,Lv X,Li SY,et al.Identification and characterization of naturally occurring inhibitors againstUDP-glucuronosyltransferase 1A1 in Fructus Psoraleae(Bu-gu-zhi).Toxicol Appl Pharmacol,2015,289 (1)：70-78.

35畢亞男,李震,周昆,等.補(bǔ)骨脂酚對(duì)小鼠肝功能和膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體BSEP、NTCP的影響.天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2015(4)：222-225.

36張玉順,劉玉琦,吳子倫,等.補(bǔ)骨脂酚對(duì)小鼠腎臟毒害作用的研究.中國(guó)中藥雜志,1981,6(3)：30-32.

37江芳,周昕睿,王旗,等.補(bǔ)骨脂酚及其與補(bǔ)骨脂素合用對(duì)HK-2細(xì)胞的毒性及其機(jī)制.中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2010,24(1)：50-58.

38 Takizawa T,Imai T,Mitsumori K,et al.Gonadal toxicity of an ethanol extract of Psoralea corylifolia in a rat 90-day repeated dose study.J Toxicol Sci,2002,27(2)：97-105.

39 Takizawa T,Mitsumori K,Takagi H,et al.Sequential analysis of testicular lesions and serum hormone levels in rats treated with a Psoralea corylifolia extract.Food Chem Toxicol,2004,42(1)：1-7.

40 Diawara M M,Allison T,Kulkosky P,et al.Psoralen-induced growth inhibition inWistar rats.Cancer Lett,1997,114(1-2)：159-160.

41 Diawara M M,Chavez K J,Hoyer P B,et al.A novel group of ovarian toxicants：Thepsoralens.JBiochem MolToxicol,1999,13(3-4)：195-203.

42 Diawara M M,Kulkosky P J.Reproductive toxicity of the psoralens. PediatrPatholMolMed,2003,22(3)：247-258.

43 Xu M,Tian X Y,Leung K S,etal.Embryotoxicity of Psoralea corylifolia L.：in vivo and in vitro studies.Bir Def Res Part B Dev&Rep Toxicol, 2012,95(6)：386-394.

44 Knudsen E A,Kroon S,Knudson E A.In vitro and in vivo phototoxicity of furocoumarin-containingplants.Clin Exp Dermatol,1988,13(2)：92-96.

45 Raquet N,Schrenk D.Application of the equivalency factor concept to the phototoxicity and genotoxicity of furocoumarin mixtures.Food Chem Toxicol,2014,68：257-266.

A Progresson ADME and the Toxicity of Fructus Psoralea

Wang Yu1,2,Jiang Jiaming1,2,Kong Siyuan1,2,Tan Hongsheng1,2,Xiao Lianbo3,Zhang Hong1,2
(1.SchoolofPharmacy,ShanghaiUniversity ofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China; 2.Engineering Research CenterofShanghaiCollegesforTCM New Drug Discovery,Shanghai201203,China; 3.Guanghua IntegrativeMedicineHospital,Shanghai200052,China)

Fructus psoralea is a tonic traditional Chinese herb commonly used in clinic.The chemical constituents of Fructus psoralea are complicated,mainly containing coumarins,flavonoids and monoterpene phenols with various pharmacological effects.Since the increasing number of reports on the toxicity of Fructus psoralea in clinic,the side effects including toxicity on the liver and kidney,aswellas skin allergies have gradually attracted attention.The toxicity of Fructus psoralea is produced from ADME(absorption,distribution,metabolism and excretion)in vivo.In this paper,we collected and clarified the studies of ADME of Fructus psoralea in vivo,and summarized recent adverse clinical events and research over its toxicity.We propose tomake a thorough study on the toxicmaterial basis of Fructus psoralea and the toxicologicalmechanism of its extraction,fractions and compounds.The review provided a possible reference and the direction of research for the safe clinicaluse of Fructuspsoralea.

Fructuspsoralea,main components,ADME,clinicalside effects,toxicity

10.11842/wst.2017.02.014

R28

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2017-02-20

修回日期：2017-02-20

＊科學(xué)技術(shù)部國(guó)家科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目（2015ZX09501004）：中藥復(fù)方成藥性優(yōu)化示范研究，負(fù)責(zé)人：徐宏喜。

＊＊通訊作者：肖漣波，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要研究方向：關(guān)節(jié)病、骨質(zhì)疏松癥的中西醫(yī)結(jié)合治療；張洪，副研究員，主要研究方向：中藥藥效物質(zhì)及分析方法。