位寧，郭曉松，王紅紅，柴清軍

（河南省漯河市中醫(yī)院，河南 漯河 462000）

抗菌藥物超說(shuō)明書應(yīng)用安全性研究分析

位寧，郭曉松，王紅紅，柴清軍

（河南省漯河市中醫(yī)院，河南 漯河 462000）

目的：研究藥物超說(shuō)明書使用的合理性，以及超說(shuō)明書使用抗菌藥物是否引發(fā)相關(guān)不良反應(yīng)的增加。方法：選取2015年1 - 12月，每月11日的抗菌藥物醫(yī)囑，根據(jù)藥品說(shuō)明書和最新感染性指南評(píng)價(jià)其合理性；并對(duì)患者發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行跟蹤隨訪，對(duì)比按照說(shuō)明書使用和超說(shuō)明書使用的患者不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：該研究總共對(duì)510條抗菌藥物醫(yī)囑進(jìn)行分析，其中202條（39.61%）屬于超說(shuō)明書用藥。202條超說(shuō)明書使用的抗菌藥物中，有125條（61.88%）為超適應(yīng)證使用，77條（38.12%）為超說(shuō)明書劑量使用。對(duì)于超說(shuō)明書應(yīng)用的處方（n＝202）和未超說(shuō)明書使用的處方（n＝308），使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件中的χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，結(jié)果表明二者不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.25）。結(jié)論：在遵照說(shuō)明書使用抗菌藥物的同時(shí)可以結(jié)合更新的指南合理使用抗菌藥物。該項(xiàng)研究中，超說(shuō)明書使用的抗菌藥物并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

抗菌藥物；超說(shuō)明書使用；不良反應(yīng)

抗菌藥物及其他藥品，都需要生產(chǎn)廠家對(duì)其使用限定一個(gè)范圍，如適應(yīng)證、給藥劑量和給藥途徑等，而超出說(shuō)明書限定的范圍即為超說(shuō)明書使用。對(duì)這一現(xiàn)象，各國(guó)政策不盡相同[1-3]。在美國(guó)，司法當(dāng)局認(rèn)為醫(yī)生可以根據(jù)患者的個(gè)人情況謹(jǐn)慎地決定處方是否需要超說(shuō)明書使用；在法國(guó)，國(guó)家公共衛(wèi)生法規(guī)定醫(yī)生給患者治療藥物時(shí)必須按照說(shuō)明書的規(guī)定，除非在沒(méi)有其他有效治療藥物時(shí)，而現(xiàn)有的循證學(xué)數(shù)據(jù)支持所使用的藥物超說(shuō)明書所規(guī)定的適應(yīng)證使用。在目前的文獻(xiàn)中[4-7]，超說(shuō)明書現(xiàn)象多發(fā)生在兒科、老年科、精神科和腫瘤科。很少有關(guān)于成人患者抗菌藥超說(shuō)明書使用的報(bào)道。本文報(bào)道一項(xiàng)關(guān)于抗菌藥物超說(shuō)明書應(yīng)用的回顧性研究，為抗菌藥物的管理使用提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取于我院接受抗菌藥物治療的成人住院患者為研究對(duì)象，除了圍手術(shù)預(yù)防使用，涉及所有成人科室。收集所有正在進(jìn)行的抗菌藥物醫(yī)囑，根據(jù)藥品說(shuō)明書評(píng)估是否超說(shuō)明書使用。

1.2 數(shù)據(jù)收集及評(píng)估流程

該研究的數(shù)據(jù)收集分為兩部分。第一步：藥師收集2015年1 - 12月，每月11日的醫(yī)囑，從電子病例系統(tǒng)下篩選出數(shù)據(jù)，剔除重復(fù)的處方，并記錄以下信息：①患者的一般情況包括姓名、年齡、體質(zhì)量、肌酐清除率（根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算）；②所屬科室；③使用的抗菌藥物：通用名、給藥劑量、給藥途徑、使用指征及感染部位。然后把該患者使用所選抗菌藥物治療的指征與生產(chǎn)廠家制定的藥品說(shuō)明書進(jìn)行比較，如果使用指征和說(shuō)明書中的適應(yīng)證相符，評(píng)估使用劑量是否合理，包括是否按照腎功能狀況調(diào)整劑量；如果使用指征超說(shuō)明書應(yīng)用，不對(duì)劑量進(jìn)行評(píng)估。抽取的處方分類如下：使用適應(yīng)證和劑量與說(shuō)明書相符；適應(yīng)證相符但使用劑量超說(shuō)明書；適應(yīng)證超說(shuō)明書。在抽取的醫(yī)囑中，對(duì)于超說(shuō)明書適應(yīng)證的醫(yī)囑，同最新的臨床指南進(jìn)行比對(duì)[8-14]。把這些超說(shuō)明書適應(yīng)證的醫(yī)囑根據(jù)最新指南（無(wú)論是首先或替代方案）分為符合適應(yīng)證和不符合適應(yīng)證用藥。同樣，對(duì)于超說(shuō)明書劑量使用的藥物，藥師根據(jù)指南評(píng)估給藥劑量是否合理。第二步，在2016年3月，對(duì)所有研究患者可能發(fā)生的與使用抗菌藥物相關(guān)的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 數(shù)據(jù)分析方法

比較按照說(shuō)明書和超說(shuō)明使用處方的不良反應(yīng)發(fā)生率，本文采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件中的χ2檢驗(yàn)方法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 超說(shuō)明書統(tǒng)計(jì)結(jié)果

總共抽取510條抗菌藥物醫(yī)囑，涉及患者479例，年齡標(biāo)準(zhǔn)差為（57.7±17.1）歲，這些醫(yī)囑分布為急診33.14%（n＝169），外科29.8%（n＝152），內(nèi)科24.9%（n＝127），骨科12.16%（n＝62）。

不合格處方按科室分布統(tǒng)計(jì)結(jié)果為：納入研究的510條醫(yī)囑中，202條（39.60%）超說(shuō)明書使用，其中125條超適應(yīng)證用藥，77條超說(shuō)明書劑量使用。具體分布見圖1。

圖1 各類醫(yī)囑分布科室

按感染部位用藥統(tǒng)計(jì)結(jié)果為：納入研究的510條醫(yī)囑，按感染部位用藥分為：肺部感染、骨和關(guān)節(jié)感染、泌尿系感染、壓瘡和其他感染如消化道感染性心內(nèi)膜炎或其他類型的皮膚和軟組織感染，不同感染部位超說(shuō)明書使用抗菌藥物醫(yī)囑分布情況見表1。

按抗菌藥物種類統(tǒng)計(jì)，對(duì)納入研究的510條醫(yī)囑，按使用抗菌藥物品種分為7類，分別為： β-內(nèi)酰胺類（包括青霉素類、頭孢類、頭霉素類及單環(huán)β-內(nèi)酰胺）、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、糖肽類、喹諾酮類、氨基苷類及其他，其他類包括大環(huán)內(nèi)酯類、甲氧芐啶/磺胺甲 唑、呋喃妥因和磷霉素。具體結(jié)果見圖2。

表1 不同感染部位超說(shuō)明書使用抗菌藥物醫(yī)囑分布

圖2 各類抗菌藥物超說(shuō)明書使用分布

2.2 發(fā)生不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

總共有510條處方納入分析。按照說(shuō)明書用藥的處方中6條發(fā)生不良反應(yīng)（n＝308），而超說(shuō)明書用藥的處方中5條處方發(fā)生不良反應(yīng)（n＝202），發(fā)生不良反應(yīng)的比例分別為1.95%和2.48%，具體不良反應(yīng)見表2。按照說(shuō)明書用藥和超說(shuō)明書用藥的兩組處方不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.25）。

表2 發(fā)生不良反應(yīng)情況分布

3 分析與討論

納入本次研究的抗菌藥物醫(yī)囑中，超適應(yīng)證用藥主要集中在骨科（46.77%），和外科（24.34%）；超說(shuō)明書劑量用藥主要發(fā)生在內(nèi)科（32.46%）。按感染部位分類，超說(shuō)明書用藥集中在骨和關(guān)節(jié)感染（35%）。分析其原因?yàn)椋孩俟顷P(guān)節(jié)感染治療失敗及復(fù)發(fā)率較高，臨床中實(shí)際操作中結(jié)合指南治療較多。即說(shuō)明書適應(yīng)證里未提出，但在治療過(guò)程中根據(jù)相關(guān)指南探索使用的藥物，如治療脊髓炎的達(dá)托霉素、利奈唑胺[8]；利福平及復(fù)方磺胺甲 唑在骨關(guān)節(jié)感染的治療[15-16]；多西環(huán)素通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，從而減少骨的重吸收作用，而用于骨關(guān)節(jié)炎的治療[17]；羅紅霉素可以改善風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征，而用于風(fēng)濕型關(guān)節(jié)炎的治療[8]；②不排除樣本量較小，而存在研究結(jié)果的偏差。從使用抗菌藥物種類，超說(shuō)明書用藥多發(fā)生在酶抑制劑和糖肽類抗菌藥物，分別為41.8%和36.59%。

處方評(píng)估小組將超說(shuō)明書的醫(yī)囑結(jié)合最新的相關(guān)指南，再次對(duì)使用的合理性進(jìn)行評(píng)估。超適應(yīng)證用藥和超劑量使用的醫(yī)囑中，與最新的指南推薦[8-17]一致的比例分別為80.80%（101/125）和64.94%（50/77）。超說(shuō)明書醫(yī)囑中，有74.75%（151/202）符合相關(guān)的指南。這可能與使用抗感染藥物的大環(huán)境相關(guān)，在多耐藥細(xì)菌急劇增加的背景下，其產(chǎn)生似乎與超說(shuō)明書用藥相關(guān)，特別是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）腸桿菌科細(xì)菌。然而，在本文研究中，大部分超說(shuō)明書使用的處方與最新的臨床感染疾病指南一致（74.75%），由于現(xiàn)行的指南比說(shuō)明書更新要快。一項(xiàng)在意大利關(guān)于醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物使用的研究[18]，得出感染疾病的治療通常會(huì)超說(shuō)明書應(yīng)用，但是并沒(méi)有做出詳細(xì)的評(píng)估。因此，抗菌藥物的使用在根據(jù)藥品說(shuō)明書的同時(shí)可以結(jié)合相關(guān)的治療指南。超劑量使用的醫(yī)囑多數(shù)由于腎功能衰竭或體質(zhì)量指數(shù)較大的患者未調(diào)整給藥劑量。

本文回顧了患者用藥3個(gè)月內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率，并和按照說(shuō)明書給藥的處方不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，結(jié)果發(fā)生不良反應(yīng)的比例分別為1.95%和2.48%，兩組處方不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.25）。然而，由于樣本量較小，兩組共發(fā)生不良反應(yīng)僅有11例。盡管進(jìn)行了跟蹤隨訪，但不能肯定所有的不良反應(yīng)都有報(bào)告。此外，并沒(méi)有考慮抗菌藥物治療后的結(jié)果，因?yàn)椋孩僖恍┛咕幬锾幏浇?jīng)過(guò)干預(yù)，進(jìn)行了修改；②對(duì)外科手術(shù)的感染性并發(fā)癥的處理，在無(wú)感染癥狀的前提下，抗菌藥物不能認(rèn)為是影響結(jié)果的唯一因素。所以這一結(jié)果需要謹(jǐn)慎看待。

該項(xiàng)研究有一定的局限性，這與樣本量、不良反應(yīng)上報(bào)量及研究者的專業(yè)水平有關(guān)，但這項(xiàng)研究還是值得關(guān)注。由于它表明抗菌藥物超說(shuō)明書用藥所占的比例較高，在某些科室可能超過(guò)50%，且大多數(shù)超說(shuō)明書使用的抗菌藥物還是有強(qiáng)有力的證據(jù)，比如最新臨床指南支撐，因此臨床醫(yī)生結(jié)合說(shuō)明書適應(yīng)證的同時(shí)可根據(jù)最新的指南和臨床路徑進(jìn)行治療，這有助于提高抗菌藥物使用的有效性。

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本文編輯：魯守琴

Analysis of Safty of Off-label Use of Antibiotics

Wei Ning, Guo Xiao-song, Wang Hong-hong, Chai Qing-jun
（Luohe Hospital of TCM，Henan Luohe 462000, China）

Objective：To analyze the rationality of off-label use of antibiotics and whether the off-label use leads to increase of adverse drug reactions (ADRs).Methods：The doctors' advices on the 11th days of 12 months in 2015 in Luohe Hospital of TCM were analyzed retrospectively, of which the rationality was evaluated according to the instructions and the latest guideline for infectivity. The ADRs in patients were followed up, of which those in the patients with and without off-label use of antibiotics were compared.Results：A total of 510 doctors' advices were analyzed, of which 202 (39.61%) involved in the off-label use of antibiotics, including 125 (61.88%) for the patients without indications and 77 (38.12%) involved in the off-label dosage. However, ADR rates of patients with off-label (n＝202) and on-label (n＝308) uses of antibiotics showed no signif cant difference by χ2test in SPSS 22.0 software (P＝0.25).Conclusion：Antibiotics may be used according to the instruction combined with the latest guidelines. However, the off-label ise of antibiotics did not increase the ADR rate in this study.

Antimicrobial Agents; Off-lable Use; Adverse Reaction

R95

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.02.014

2016 - 11 - 08

位寧，女，碩士，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)抗感染方向。E-mail：nn_lover@163.com

柴清軍，男，主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)合理用藥。E-mail：303426051@qq.com