肖桂榮，徐珽，呂曉菊

（1．四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041；2．四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心，四川 成都 610041）

遵循指南推廣伏立康唑血濃度監(jiān)測

肖桂榮1，徐珽1，呂曉菊2

（1．四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041；2．四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心，四川 成都 610041）

如何遵循指南，根據(jù)患者生理病理情況并結(jié)合藥代動力學(xué)特點，開展伏立康唑血藥濃度監(jiān)測以期安全有效地抗感染，是每一位感染醫(yī)師和臨床藥師的追求與面臨的問題。本文分析了實施伏立康唑血藥濃度監(jiān)測的必要性，綜述了指南中關(guān)于伏立康唑血濃度監(jiān)測指征及目標濃度的循證推薦，以推進伏立康唑個體化給藥。

伏立康唑；血藥濃度監(jiān)測；穩(wěn)態(tài)谷濃度；指南；指征

伏立康唑是一種較新的唑類抗真菌藥，越來越多地用于曲霉菌、新型隱球菌、克柔念珠菌、耐氟康唑光滑念珠菌等真菌感染[1-4]，尤其被推薦為侵襲性曲霉病的首選藥物[1-2]。由于該藥體內(nèi)藥代動學(xué)個體差異大且易與其他藥物發(fā)生相互作用，患者內(nèi)及患者間存在血藥濃度差異，濃度較高時發(fā)現(xiàn)了毒副作用，濃度較低時療效降低，故需監(jiān)測血藥濃度。目的是通過血藥濃度監(jiān)測，制訂和調(diào)整個體化給藥方案，提高療效，保障用藥安全[5]。研究表明，侵襲性真菌感染使用伏立康唑者行血藥濃度監(jiān)測，可有效優(yōu)化抗菌效果、降低毒副作用[6-9]。指南[1-3,6-13]推薦使用伏立康唑的患者監(jiān)測血藥濃度以指導(dǎo)臨床用藥。

1 實施伏立康唑血藥濃度監(jiān)測的必要性

血藥濃度監(jiān)測為感染醫(yī)師和臨床藥師提供了一個判斷臨床藥物治療的客觀指標，但不是每種藥物都需要實施血藥濃度監(jiān)測，應(yīng)結(jié)合藥物藥學(xué)特點及患者生理病理情況，理清血藥濃度監(jiān)測的必要性，方能掌握血藥濃度監(jiān)測的指征。

1.1 伏立康唑血藥濃度、與療效及不良反應(yīng)相關(guān)但治療窗窄

伏立康唑不良反應(yīng)以消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、眼部及附屬器官等損害為主，肝毒性和神經(jīng)毒性（腦病、肌痙攣、幻覺）發(fā)生率較高[14]。其不良反應(yīng)尤其是肝毒性、神經(jīng)毒性，在一定程度上限制了伏立康唑的臨床應(yīng)用[15]。

Hamada Y等[16]Meta分析發(fā)現(xiàn)伏立康唑谷濃度≥1 μg/mL時療效增加[OR 7.23，95%CI（2.84，18.37），P＜0.000 1]；谷濃度≥4 μg/mL時神經(jīng)毒性發(fā)生率增加[OR 3.63，95%CI（1.84，7.17），P＝0.000 2]，谷濃度≥5 μg/mL時肝毒性發(fā)生率增加[OR 2.23，95%CI（1.12，4.46），P＝0.02]，發(fā)生視覺障礙者血藥濃度高于未發(fā)生者；推薦谷濃度范圍1～4 μg/mL。

Luong ML等[17]Meta分析發(fā)現(xiàn)伏立康唑谷濃度≥1.0～2.2 μg/mL時療效增加[72.4% vs. 63.1%，P＝0.001；OR 2.30，95% CI（1.39，3.81），I2＝66%]，谷濃度1 μg/mL可作為預(yù)測療效的臨界點[OR 1.94，95% CI（1.04，3.62），P＝0.04]；谷濃度≥4～6 μg/mL時不良反應(yīng)風(fēng)險增加[31.4% vs. 17.8%，P＜0.001；OR 4.17，95% CI（2.08，8.36），I2＝79%]，肝毒性風(fēng)險增加約4倍[12.4% vs. 4.2%，P＜0.001；OR 3.70，95% CI（2.08，6.59），I2＝37%]，神經(jīng)毒性風(fēng)險增加5.6倍[28.9% vs. 16.5%，P＝0.002；OR 5.60，95% CI（1.84，17.00），I2＝74%]， 谷 濃 度6 μg/mL可作為預(yù)測不良反應(yīng)的臨界點[OR 4.60，95% CI（1.49，14.16），P＝0.008]；推薦谷濃度范圍1～6 μg/mL，以期療效最大化及不良反應(yīng)最小化。

可見，伏立康唑血藥濃度與治療作用及不良反應(yīng)相關(guān)，谷濃度可作為預(yù)測療效及不良反應(yīng)的指標，有可供參考的谷濃度范圍，但是治療窗窄，具有實施血藥濃度監(jiān)測的指征。Park WB等[18]通過隨機盲法單中心研究發(fā)現(xiàn)血藥濃度監(jiān)測可降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率（4% vs. 17%，P＝0.02）。

1.2 伏立康唑血藥濃度個體差異大

伏立康唑成人口服后絕對生物利用度可達96%，約0.5～2 h血藥濃度達高峰，血漿蛋白結(jié)合率約為58%，穩(wěn)態(tài)血藥濃度下的分布容積4.6 L/kg，主要經(jīng)肝臟代謝，體內(nèi)呈非線性藥代動力學(xué)特點，口服200 mg后終末半衰期約為6 h。但伏立康唑體內(nèi)血藥濃度差異很大，原因如下。

1.2.1 食物降低口服生物利用度伏立康唑成人口服生物利用度＞90%（餐前1 h或餐后2 h服藥），但若與食物同服，其生物利用度降低22%，高脂飲食可致藥時曲線下面積（Aarea Under the Curve，AUC）降低24%，峰濃度降低34%[19]。低血藥濃度在口服治療的患者中更多見。

1.2.2 年齡因素伏立康唑血藥濃度在患者內(nèi)及患者間波動很大，尤其是兒童。成人體內(nèi)伏立康唑的清除具有飽和性，呈非線性動力學(xué)特征,即最大血藥濃度及藥時曲線下面積的增加與藥物劑量的增加不成比例[7,9]。相反，兒童口服生物利用度明顯低于成人（文獻報道[5]兒童生物利用度在50%～80%），肝微粒體代謝更快，清除速率是成人的3倍，若兒童按成人每12 h接受4 mg/kg的劑量給藥，體內(nèi)呈線性動力學(xué)特征[6,20]。

Hamada Y等[16]Meta分析還發(fā)現(xiàn)老年患者（年齡＞60歲）血藥濃度升高[WMD 4.53，95% CI（0.20，8.86），P＝0.04]。

1.2.3 藥物相互作用廣泛伏立康唑經(jīng)細胞色素P450酶（Ccytochrome P450 enzyme，CYP450）3A4、2C19、2C9代謝，而體內(nèi)約40%的藥物主要由這幾種酶代謝。如果因藥物因素或遺傳因素造成代謝酶活性個體差異，則會影響伏立康唑的代謝，導(dǎo)致血藥濃度降低而治療無效，或血藥濃度升高而中毒。

真菌病可發(fā)生于任何年齡、性別，免疫功能低下者更為多見，如合并糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病、器官移植、結(jié)核病、艾滋病者，而這些患者尤其是老年患者往往還合并高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等疾病，需要降糖藥、免疫抑制藥、激素、抗結(jié)核藥、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥、β腎上腺素能受體拮抗藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、血管緊張素受體拮抗藥、鈣通道阻滯藥、他汀類降脂藥等治療。這些藥物大多可抑制或誘導(dǎo)CYP3A4、2C19、2C9活性，尤其是CYP3A4活性（臨床上約30%的藥物經(jīng)CYP3A4代謝），與伏立康唑發(fā)生相互作用，致血藥濃度波動。同時，伏立康唑本身也是CYP3A4、2C19、2C9的抑制藥，可能使經(jīng)過這些酶代謝的藥物（如奎尼丁、西沙比利、西羅莫司、抗結(jié)核藥、環(huán)孢素、他克莫司、磺脲類降糖藥）血藥濃度升高，而禁止聯(lián)用或需劑量調(diào)整。綜合指南[1-3,6-13,24]及說明書中關(guān)于伏立康唑相互作用的內(nèi)容見表1。

表1 伏立康唑藥物相互作用

可見，伏立康唑相互作用是復(fù)雜的，且有時是雙向性的，使得在多藥聯(lián)合過程中無法預(yù)測血藥濃度。另外，伏立康唑相互作用除了通過CYP450介導(dǎo)外，還可通過影響尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性、增加或降低藥物轉(zhuǎn)運體P糖蛋白的表達而表現(xiàn)出來。

藥物相互作用廣泛卻缺乏劑量調(diào)整建議。說明書或文獻往往只報告了藥物存在相互作用，而未給出聯(lián)合用藥劑量調(diào)整建議；即使給出了個別藥物的調(diào)整建議，也只是22種藥物之間的相互作用數(shù)據(jù)，很難預(yù)測33種及以上藥物間的相互作用。然而，血藥濃度監(jiān)測可以解開相互作用的困擾。

1.2.4 CYP2C19基因多態(tài)性代謝酶活性還受遺傳因素影響，即CYP2C19存在基因多態(tài)性，分快代謝型（正常）與慢代謝型，白種人和黑種人中慢代謝型比例3%～5%，而亞洲人中慢代謝型比例高達15%～20%[21]。慢代謝型的伏立康唑血藥濃度約為快代謝型的2～4倍甚至更高[7]。Weiss J等[22]多元回歸分析顯示，49%的伏立康唑用藥差異可由CYP2C19基因多態(tài)性解釋（P＜0.000 1）。

既然伏立康唑的藥物暴露量與CYP2C19基因多態(tài)性有顯著相關(guān)性，那么可通過檢測基因型確定初始給藥劑量，使患者及時達到有效血藥濃度范圍。但CYP2C19基因多態(tài)性只是影響伏立康唑藥學(xué)特征的一方面，其影響易被藥物-藥物、藥物-疾病相互作用所掩蓋，基因型檢測無法預(yù)測其他代謝酶、轉(zhuǎn)運體、相互作用的綜合影響，單純依賴CYP2C19基因型檢測結(jié)果難以準確指導(dǎo)臨床用藥，這是基因檢測指導(dǎo)臨床用藥的局限性。故需結(jié)合CYP2C19基因型、藥物相互作用及非線性藥動學(xué)特征來設(shè)計初始給藥方案，并在用藥過程中根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整方案。

綜上所述，伏立康唑具有非線性藥代動力學(xué)特征，同一劑量可出現(xiàn)較大的血藥濃度差異，治療窗窄，聯(lián)合用藥易產(chǎn)生相互作用，肝藥酶誘導(dǎo)劑可致藥代動力學(xué)及藥效動力學(xué)顯著改變，代謝酶CYP2C19具有遺傳多態(tài)性。以上影響藥代動力學(xué)及藥效動力學(xué)特征的諸多因素，均是實施血藥濃度監(jiān)測的指征。

2 伏立康唑血藥濃度監(jiān)測指南推薦

伏立康唑2002年在美國上市，2008年被美國感染病學(xué)會曲霉病指南[23]列為侵襲性曲霉病的首選藥物，指南中還提及有限的資料顯示血藥濃度監(jiān)測對優(yōu)化伏立康唑安全性（也可能包括療效）起重要作用。隨著研究的深入，近5年來多數(shù)指南[1-3,6-13]都開始推薦對使用伏立康唑的患者監(jiān)測血藥濃度，以達到臨床安全有效的用藥目的。部分學(xué)會機構(gòu)還出臺了伏立康唑血藥濃度監(jiān)測標準，詳細列出血藥濃度監(jiān)測指征、目標濃度范圍及方案調(diào)整辦法[6-9,24]。

2.1 伏立康唑血藥濃度監(jiān)測指征

指南對伏立康唑血藥濃度監(jiān)測指征的推薦見表2。

表2 伏立康唑血藥濃度監(jiān)測指征推薦

可見，對于接受伏立康唑治療的大部分患者，如存在吸收或代謝問題、發(fā)生可疑不良反應(yīng)、嚴重侵襲性真菌感染的患者，都應(yīng)監(jiān)測血藥濃度。對于接受伏立康唑治療的大部分患者，如存在胃腸功能受損或變化、肝功能不全、靜脈序貫口服給藥、并用或停用存在相互作用的藥物、嚴重侵襲性真菌感染、療效不佳、發(fā)生可疑不良反應(yīng)、兒科及移植患者，都應(yīng)監(jiān)測血藥濃度。

2.2 目標濃度及檢測方法

指南[6]指出，伏立康唑藥時AUC/MIC、谷濃度/ MIC比值均與療效相關(guān)，谷濃度/MIC比值2～5時可達最大療效，谷濃度可預(yù)測療效與安全性；監(jiān)測谷濃度比AUC方便可行；不推薦常規(guī)監(jiān)測峰濃度來預(yù)測臨床療效。故對伏立康唑行血藥濃度監(jiān)測時，建議監(jiān)測穩(wěn)態(tài)谷濃度。

血藥濃度監(jiān)測標本需在藥物達穩(wěn)態(tài)后，下次給藥前30 min內(nèi)采集。伏立康唑被給予負荷劑量時可在第3天達穩(wěn)態(tài)血藥濃度，未予負荷劑量則需4～7天達穩(wěn)態(tài)血藥濃度；故建議給予負荷劑量，首次監(jiān)測時機不應(yīng)早于第5次給藥前（第3天）[24]?？捎韪咝б合嗌V法、生物檢定法監(jiān)測血藥濃度[6-9]，高效液相色譜法不易被其他因素干擾，被推薦用于血藥濃度監(jiān)測，而生物檢定法敏感性和特異性低于高效液相色譜法[6]。指南推薦的目標濃度、采樣時間、檢測技術(shù)見表3。

表3 伏立康唑血藥濃度目標范圍及檢測方法推薦

可見，指南多推薦穩(wěn)態(tài)谷濃度下限1 μg/mL（對于預(yù)后較差的患者如中樞感染、病灶范圍大、多病灶或播散性感染，可能需要更高的濃度如2 μg/mL），上限4～6 μg/mL。

2.3 給藥方案設(shè)計與調(diào)整

若給予常規(guī)劑量的伏立康唑，僅49%（29/59）的患者血藥濃度達標，達標率低[25]。因此，既要給予負荷劑量使血藥濃度快速達穩(wěn)態(tài)，也要結(jié)合患者年齡、并用藥物相互作用等因素個體化設(shè)計合理的初始給藥方案。兒童每12 h接受3 mg/kg或4 mg/kg的伏立康唑后表現(xiàn)出線性清除關(guān)系，所以想要兒童獲得與成人相似的血藥濃度則需要提高伏立康唑的給藥劑量，以保證兒科患者最佳的血藥濃度和療效[3,26-27]。成人及兒童初始給藥方案見表4。

表4 伏立康唑初始給藥劑量推薦

給予上述方案后監(jiān)測穩(wěn)態(tài)谷濃度，后續(xù)根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥方案。若血藥濃度監(jiān)測結(jié)果未在目標范圍內(nèi)，需檢查患者用藥依從性，調(diào)整伏立康唑劑量，必要時停用有相互作用的并用藥物[7,9]。若穩(wěn)態(tài)血藥濃度檢測值低于目標濃度范圍下限，則伏立康唑劑量增加50%（成人靜脈給藥增至6 mg/kg，每12 h給藥1次，口服給藥從200 mg，每12 h給藥1次，增至300 mg，每12 h給藥1次），若檢測值高于目標濃度范圍上限則劑量減少25%，若檢測值高于10 μg/mL或發(fā)生不良事件（如肝毒性、精神/神經(jīng)毒性、視覺障礙），則停藥一劑，之后維持劑量減少50%[7,9,24]。調(diào)整伏立康唑劑量、從靜脈序貫口服給藥、加用或停用影響伏立康唑的藥物時，推薦2～5天后重新監(jiān)測伏立康唑谷濃度水平[9,24]。

綜上所述，伏立康唑在抗真菌治療中有著非常重要的作用，療效確切應(yīng)用廣泛，具有可供參考的治療藥物濃度范圍和中毒水平，治療作用、不良反應(yīng)與血藥濃度相關(guān)，藥代動力學(xué)特征可被多因素如患者年齡、給藥途徑、CYP450、藥物相互作用、人種、CYP2C19基因多態(tài)性等影響，穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動大。故推薦對于接受伏立康唑治療的大部分患者，如存在吸收或代謝問題（尤其是藥物相互作用）、發(fā)生可疑不良反應(yīng)、嚴重侵襲性真菌感染的患者，均應(yīng)監(jiān)測血藥濃度；達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后，下次用藥前30 min內(nèi)抽血監(jiān)測谷濃度（首次監(jiān)測時機應(yīng)不早于第5次給藥前）；穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度參考值1～5 μg/mL；并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥劑量，使伏立康唑在目標濃度范圍內(nèi)高效低毒地發(fā)揮治療作用。目前，伏立康唑血藥濃度監(jiān)測在國內(nèi)還處于起步階段，值得在大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)推廣，以期安全有效地應(yīng)用藥物。

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本文編輯：張鈺

Popularization of Monitoring of Voriconazole Concentration in Blood According to the Guidelines

Xiao Gui-rong1, Xu Ting1, Lv Xiao-ju2
(1. Department of Clinical Pharmacy, West China Hospital of Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041, China; 2. Center of Infectious Diseases, West China Hospital of Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041, China)

It is a target and a challenge for a pharmacist to monitor the variconazole concentration in blood according to the relevant guidelines based on the pathophysiology and pharmacodynamics of patients so as to control infection safely and effectively. The necessity of monitoring the voriconazole concentration in blood is analyzed in this paper, while the evidence-based recommendations on the indication of therapeutic drug monitoring and the target concentrations of voriconazole are reviewed to promote the individual administration of voriconazole.

Voriconazole; Blood Drug Concentration Monitoring; Steady-state Trough Concentration; Guideline; Indication

R978.5；R969.1

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.02.019

2016 - 11 - 11

肖桂榮，男，藥師。研究方向：臨床藥學(xué)與感染性疾病合理用藥。E-mail：407903196@qq.com

呂曉菊，女，博士，主任醫(yī)師，教授。研究方向：感染性疾病診療。E-mail：lvxj3396@yahoo.com.cn