程剛，蔣祥德，張華鵬，楊培，劉華，顧康生 (安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，合肥300；亳州市人民醫(yī)院)

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卡培他濱節(jié)拍化療聯(lián)合同期加量調(diào)強(qiáng)放療治療未手術(shù)食管癌54例臨床觀察

程剛1，2，蔣祥德2，張華鵬2，楊培2，劉華2，顧康生1
(1安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，合肥230022；2亳州市人民醫(yī)院)

目的 觀察卡培他濱節(jié)拍化療聯(lián)合同期加量調(diào)強(qiáng)放療治療未手術(shù)食管癌的臨床效果。方法 選取104例ⅠB～Ⅲ期未手術(shù)食管癌患者，隨機(jī)分為觀察組54例及對(duì)照組50例，觀察組選用低劑量單藥卡培他濱節(jié)拍化療,600 mg/m2,2次/d,于早晚飯后0.5 h吞服，每28 d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期；對(duì)照組選擇PF方案(5-Fu 1 g/m2,d1～d4，DDP 75 mg/m2,d1；每28 d重復(fù),共4個(gè)周期)。兩組均接受同期加量三維調(diào)強(qiáng)放射治療(SIB-IMRT)，PGTV 60.2 Gy/28 f，PTV 50.4 Gy/28 f；兩組依據(jù)放化療后反應(yīng)情況給予1～2周期原方案化療；對(duì)于有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者調(diào)整為含紫杉類和鉑類藥物化療。觀察兩組療效及不良反應(yīng)情況。結(jié)果 觀察組、對(duì)照組客觀緩解率分別為90.7%、78.0%，兩組比較，P>0.05；觀察組、對(duì)照組腫瘤控制率分別為94.4%、84.0%，兩組比較，P<0.05。觀察組1、2、3年生存率分別為85.1%、68.5%、55.5%，對(duì)照組1、2、3年生存率分別為78.0%、58.0%、36.0%。不良反應(yīng)方面，觀察組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、放射性食管炎、腎毒性、手足綜合征、放射性肺炎、食管狹窄、食管穿孔發(fā)生率均低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。觀察組在同步放化療耐受性方面明顯高于對(duì)照組。結(jié)論 聯(lián)合同期加量調(diào)強(qiáng)放療治療未手術(shù)食管癌患者時(shí)，單藥卡培他濱節(jié)拍化療的療效優(yōu)于PF化療方案，且不良反應(yīng)小，耐受性好。

食管癌；卡培他濱；節(jié)拍化療；加量放療

食管癌發(fā)病率高，且中晚期居多，單純手術(shù)、放療或化療效果欠佳，而同步放化療能提高食管癌治療效果[1]。近期多項(xiàng)Meta分析顯示，同步放化療可最大程度提高食管癌局部控制率并降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。三維調(diào)強(qiáng)放療較普通放療在提高腫瘤控制率及降低不良反應(yīng)方面均有優(yōu)勢(shì)；且多個(gè)臨床試驗(yàn)提示采取同期加量三維調(diào)強(qiáng)放療方式能進(jìn)一步提高腫瘤局部控制率，有更好的客觀緩解率[2]。標(biāo)準(zhǔn)PF方案、DOC+DDP方案、TAX方案、卡培他濱方案及S1方案等在同步放化療過(guò)程中均能增加腫瘤控制率并減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。節(jié)拍化療是一種新的化療藥物給藥方法，包括采取持續(xù)、短間歇或無(wú)間歇、低劑量的化療模式，化療藥物小劑量(常規(guī)劑量的1/3～1/10)持續(xù)高頻率給藥，作用于遺傳性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定的血管內(nèi)皮細(xì)胞，減少腫瘤新生血管生成，控制腫瘤生長(zhǎng)，不良反應(yīng)低，易耐受；可作為目前食管癌放療時(shí)同步化療及維持治療的選擇[3]?？ㄅ嗨麨I作為5-FU類藥物在控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)同時(shí)能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性?？ㄅ嗨麨I節(jié)拍化療在肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、胃癌及結(jié)直腸癌中療效可靠，不良反應(yīng)低、耐受性好[4]，但在食道癌同步放化療中報(bào)道較少。2013年1月～2014年2月，我們觀察了卡培他濱節(jié)拍化療聯(lián)合同期加量調(diào)強(qiáng)放療治療未手術(shù)食管癌的臨床效果?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年1月～2014年2月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院與毫州市人民醫(yī)院接受食管癌同步放化療的食管癌患者104例，男60例、女44例，年齡50～80歲。KPS>70分55例，≤70分49例；腫瘤直徑>5 cm者56例，≤5者48例；臨床分期為Ⅰ期15例，Ⅱ期46例，Ⅲ期43例；分化程度：高分化35例，中分化50例，低分化19例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組患者均經(jīng)上消化道造影或CT提示有腫瘤病灶，并經(jīng)胃鏡活檢病理診斷為食管癌。②腫瘤病變長(zhǎng)度(5.5±1.5)cm。③臨床分期參照AJCC第7版食管癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)及中國(guó)非手術(shù)治療食管癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行食管癌分期均為ⅠB～Ⅲ期未接受手術(shù)的患者。④患者KPS 60～90分。⑤治療前無(wú)食管出血及穿孔征象。⑥無(wú)明顯遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。⑦無(wú)明顯骨髓抑制及肝腎功能異常。⑧預(yù)期生存在3個(gè)月以上。將104例患者隨機(jī)分為觀察組54例及對(duì)照組50例，兩組一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均用美國(guó)瓦里安醫(yī)用電子直線加速器(23EX 型)行同期加量三維調(diào)強(qiáng)放射治療(SIB-IMRT)[6]。64排螺旋CT下掃描定位，采用直線加速器 6 MV-X線放療。CT增強(qiáng)掃描層厚3 mm，參照鋇餐X線結(jié)果及食管胃鏡結(jié)果，確定大體腫瘤靶區(qū)、臨床靶區(qū)、計(jì)劃靶區(qū)及危及器官。腫瘤靶區(qū)(GTV)的勾畫以影像學(xué)結(jié)果及內(nèi)窺鏡結(jié)果可見(jiàn)的腫瘤長(zhǎng)度，CT片顯示的原發(fā)腫瘤的大小。按照國(guó)際輻射單位和測(cè)量委員會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)勾畫靶區(qū)及危險(xiǎn)器官。PGTV總劑量60.2 Gy/28 f，PTV總劑量50.4 Gy/28 f。每周放療5次。臨床靶區(qū)內(nèi)劑量為95%～110%等劑量線。計(jì)劃靶體積劑量為95%～110%等劑量線。肺部劑量 V5≤65%，兩肺V20≤28%，V30≤20%；脊髓最大劑量點(diǎn)≤45 Gy；心臟劑量V40<50%。觀察組選用低劑量單藥卡培他濱節(jié)拍化療,600 mg/m2,2次/d,于早晚飯后0.5 h用水吞服，每28 d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期[7]；對(duì)照組參考RTOG 8501試驗(yàn)選擇PF方案(5-Fu 1 g/m2,d1～d4，DDP 75 mg/m2,d1,每28 d重復(fù),共4個(gè)周期)。PF方案是食管癌放化療中研究最多、應(yīng)用較廣的化療方案[8]?；熯^(guò)程中均使用高選擇性的5-HT3受體拮抗劑應(yīng)對(duì)化療嘔吐情況。密切觀察化療不良反應(yīng)，并每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功能等，出現(xiàn)Ⅱ度以上的骨髓抑制時(shí)使用細(xì)胞集落刺激因子處理。兩組均在放化療過(guò)程中給予預(yù)防性防治骨髓抑制類藥物，并通過(guò)口服、鼻飼或靜脈給予營(yíng)養(yǎng)支持，維持基本營(yíng)養(yǎng)需求及水、電解質(zhì)平衡。兩組患者依據(jù)放化療后反應(yīng)情況給予1～2周期原方案化療；對(duì)于有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者調(diào)整為含紫杉類和鉑類藥物化療。患者治療結(jié)束后規(guī)律復(fù)查及隨訪，2年內(nèi)每3個(gè)月1次，2年以上每6個(gè)月1次，內(nèi)容包括食管鋇餐、胸部CT、頸部及腹部彩超等。隨訪時(shí)間截至2017年2月，隨訪率100%，總生存期定義為治療開始至死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效：放療結(jié)束后2個(gè)月復(fù)查食管造影及增強(qiáng)CT掃描，參照文獻(xiàn)[9,10]評(píng)定近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)；客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。放療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)原病變部位出現(xiàn)病灶者為局部未控，超過(guò)6個(gè)月后局部出現(xiàn)病灶者為腫瘤復(fù)發(fā)。遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)1、2、3年局部控制率及生存率。②生活質(zhì)量：采用卡氏評(píng)分(KPS)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。③不良反應(yīng)：自治療開始每周末記錄兩組患者開始治療后的不良反應(yīng)。放射性食管炎分0～4級(jí)。放射性肺炎分0～4級(jí)?；煵涣挤磻?yīng)參照WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。胃腸道反應(yīng)以惡心、嘔吐、納差為主，分0～4級(jí)。骨髓抑制分0～Ⅳ度。手足綜合癥(HFS)采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為1～3級(jí)。兩組每周復(fù)查腎功能了解化療藥物所致腎毒性情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 近期療效：觀察組CR 5例，PR 44例，SD 3例，PD 2例；ORR為90.7%，DCR為94.4%；對(duì)照組CR 4例，PR 35例，SD 3例，PD 8例；ORR為78.0%，DCR為84.0%。兩組ORR比較，P>0.05；DCR比較，P<0.05。遠(yuǎn)期療效：觀察組1、2、3年生率分別為85.1%、68.5%、55.5%，對(duì)照組1、2、3年生存率分別為78.0%、58.0%、36.0%。觀察組與對(duì)照組3年生存率比較，P<0.05。

2.2 兩組生活質(zhì)量比較 觀察組治療前后KPS評(píng)分分別為76.85、84.23分，對(duì)照組治療前后KPS評(píng)分分別為76.00、80.20分。兩組治療后的KPS評(píng)分均高于治療前，與治療前比較，P<0.05；觀察組治療后的KPS評(píng)分高于對(duì)照組(P>0.05)。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 放射性食管炎：第1周觀察組和對(duì)照組Ⅰ級(jí)分別為2例和3例；第6周Ⅰ級(jí)為17例和26例(P<0.05)，Ⅱ級(jí)為10例和9例，Ⅲ級(jí)為2例和4例；僅對(duì)照組出現(xiàn)1例Ⅳ級(jí)放射性食管炎；第6周兩組Ⅰ級(jí)放射性食管炎差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。放射性氣管炎：第1周觀察組和對(duì)照組Ⅰ級(jí)分別為2例和3例，Ⅱ級(jí)為1例和0例；第6周Ⅰ級(jí)為12例和15例，Ⅱ級(jí)為10例和11例，Ⅲ級(jí)為3例和5例，未出現(xiàn)Ⅳ級(jí)放射性氣管炎；兩組放射性氣管炎無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。胃腸道反應(yīng)：第1周觀察組和對(duì)照組Ⅰ級(jí)分別為4、11例，Ⅱ級(jí)為2、6例；第5周Ⅰ級(jí)為13、23例(P<0.05)，Ⅱ級(jí)為9、17例(P<0.05)，Ⅲ級(jí)為4、8例；第6周Ⅰ級(jí)為16、25例(P<0.05)，Ⅱ級(jí)為10、18例(P<0.05)，Ⅲ級(jí)為5、9例，Ⅳ級(jí)為2、3例。第5周和第6周兩組Ⅰ、Ⅱ級(jí)比較,P<0.05。骨髓抑制：第1周觀察組和對(duì)照組Ⅰ度分別為3例和5例，Ⅱ度為2例和6例；第5周Ⅰ度為14例和22例，Ⅱ度為8例和16例(P<0.05)，Ⅲ度為6例和8例；第6周Ⅰ度為17例和26例(P<0.05)，Ⅱ度為12例和18例，Ⅲ度為7例和9例，Ⅳ度為3例和4例；第5周及第6周兩組Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。所有骨髓抑制患者經(jīng)及時(shí)對(duì)癥處理，均未影響治療。HFS：觀察組和對(duì)照組Ⅰ級(jí)分別為8、6例，Ⅱ級(jí)為4、3例，兩組HFS發(fā)生率比較，P>0.05。觀察組未出現(xiàn)腎毒性病例，對(duì)照組發(fā)生腎毒性3例。放療后6個(gè)月復(fù)診及隨訪，觀察組和對(duì)照組Ⅰ級(jí)放射性肺炎分別為8、10例，Ⅱ級(jí)為5、7例，Ⅲ級(jí)為1例和2例。觀察組Ⅰ～Ⅱ級(jí)放射性肺炎發(fā)生率低于對(duì)照組(P>0.05)。觀察組和對(duì)照組放射性食管狹窄分別為0例和1例(P>0.05)。

3 討論

我國(guó)是世界上食管癌高發(fā)區(qū)，以農(nóng)村為多，早診病例較少，中晚期較多；中晚期患者中位生存期約8個(gè)月，目前報(bào)道其5年生存率約為15%。任何單一治療均難以大幅度提高療效，放射治療地位重要，食管癌對(duì)放射性較為敏感，療效確切。三維調(diào)強(qiáng)放射治療在食管癌患者的預(yù)防照射區(qū)及腫瘤區(qū)均能得到較為理想的劑量分布[11]。同期加量調(diào)強(qiáng)放療可使原發(fā)灶得到比常規(guī)放療更高的生物等效劑量、更好的靶區(qū)適形度，降低周圍正常組織如肺、脊髓受量。進(jìn)而提高了食管癌放射治療的療效和生存率，并減少了正常組織的不良反應(yīng)[12]。臨床中很多中晚期患者確診時(shí)已出現(xiàn)隱匿病灶或微小遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，全身化療是綜合治療中的重要手段。同步放化療已成為治療進(jìn)展期非手術(shù)食管癌的發(fā)展趨勢(shì)，這種聯(lián)合的治療模式可在提高局部控制率的基礎(chǔ)上，減少腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高食管癌治療療效[13]。但中晚期患者體質(zhì)均較弱，放化療耐受性低，如果使用較強(qiáng)的細(xì)胞毒藥物聯(lián)合化療，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥及生活質(zhì)量明顯下降，甚至可能導(dǎo)致患者死亡?？ㄅ嗨麨I是作為近年常用的氟尿嘧啶新型制劑，其療效已得到廣泛認(rèn)可，具有靶向性、口服后迅速吸收、生物利用度高，避免了胃腸外給藥的屏障問(wèn)題；可低劑量持續(xù)控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并起到化療藥物放療增敏的作用；其安全性較高[14]，嚴(yán)重消化道反應(yīng)和骨髓抑制報(bào)道較少。本研究卡培他濱節(jié)拍化療同步放療對(duì)食管癌治療的近期療效明顯，其可能原因：節(jié)拍化療藥物使腫瘤細(xì)胞增殖周期同步化，增強(qiáng)其對(duì)放射線的敏感性；化療藥物與放療同時(shí)使用可發(fā)揮協(xié)同增效作用；化療藥物能夠直接殺滅腫瘤細(xì)胞；化療藥物干擾腫瘤細(xì)胞亞致死損傷后的DNA修復(fù)。

綜上所述，卡培他濱節(jié)拍化療聯(lián)合同期加量調(diào)強(qiáng)放療治療未手術(shù)治療的食管癌患者近期及遠(yuǎn)期療效均較好，不良反應(yīng)小，耐受性好，可顯著提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

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顧康生(E-mail:13805692145@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.25.030

R735.1

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1002-266X(2017)25-0087-03

2017-03-01)