張泉，朱蓉，趙逵(遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院，貴州遵義563000))

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·綜述·

幽門螺桿菌感染及腸道菌群失調與結直腸癌發(fā)病關系的研究進展

張泉，朱蓉，趙逵
(遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院，貴州遵義563000))

大量研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌(Hp)感染、腸道菌群失調與結直腸癌的發(fā)病有重要聯(lián)系，Hp感染可導致高泌素血癥，而后者是誘導結直腸癌的啟動子，Hp還可能引起結直腸癌發(fā)展的免疫耐受。腸道菌群的主要作用是營養(yǎng)與物質代謝、免疫調節(jié)和生物屏障等。腸道菌群失調可發(fā)起和(或)促進結直腸癌作為DNA損傷和染色體不穩(wěn)定誘導腫瘤發(fā)生的各個階段，調節(jié)細胞的生長和死亡、遺傳學改變、宿主的免疫反應。

腸道腫瘤；幽門螺桿菌；腸道菌群；菌群失調

結直腸癌發(fā)病率逐年增高，嚴重影響患者壽命及生活質量。結直腸癌是消化系統(tǒng)第三常見的癌癥，亦是癌癥引起死亡的第二大原因[1]。由于不恰當?shù)娘嬍沉晳T(如攝入過多紅肉或加工肉、高脂飲食)、人口老齡化、吸煙、酗酒等生活方式的改變，暴露于致癌化學物質等多因素的相互作用下，結直腸癌的發(fā)病率正以驚人的速度增加，絕大多數(shù)患者就診時已處于中晚期，且結直腸癌的發(fā)病機制尚不明確，故能找到與結直腸癌相關的致病因素并進行干預，對全球公眾的健康起到舉重輕重的意義。研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌(Hp)感染與結直腸癌的發(fā)生發(fā)展有關。大量研究表明，大腸癌的發(fā)生發(fā)展可能與胃腸道菌群有重要聯(lián)系?，F(xiàn)就Hp感染、腸道菌群失調與結直腸癌發(fā)病的關系進行綜述，旨在為結直腸癌的發(fā)病機制及臨床診療提供參考依據。

1 胃腸道菌群的組成與功能

1983年，關于慢性胃炎與Hp相關性報道初次提出，隨著其研究深入，衛(wèi)生組織/國際癌癥研究機構(IARC)于1994年正式定義Hp為胃癌的Ⅰ類致癌原[2]。Hp是一種微需氧菌，通過糞-口途徑進入胃內后，部分Hp在胃竇黏膜上皮與黏液層間生長繁殖，無法被胃酸殺滅，進而有效逃避了胃酸的殺菌作用，以致機體很難通過自身清除病菌，造成慢性感染。

人體正常生理功能的維持與腸道菌群的穩(wěn)態(tài)密切相關。胎兒分娩后數(shù)小時，腸道(主要是結、直腸)由無菌狀態(tài)至菌群形成[3]，根據喂養(yǎng)方式不同，腸道菌群分布略有區(qū)別，母乳喂養(yǎng)主要以雙歧桿菌為主，人工、混合喂養(yǎng)，在腸道內會形成與雙歧桿菌分布大致相同的大腸埃希菌、嗜酸桿菌及腸球菌等菌群。腸道菌群中細菌菌種類較多，每克糞便中包括雙歧桿菌、類桿菌等在內的10～1 000億個細菌，包含100萬～1億的大腸桿菌、乳酸桿菌及腸桿菌等。每克糞便中葡萄球菌、變形桿菌及產氣桿菌等菌數(shù)最少[4]。腸道內的任何一種細菌一旦超過正常范圍并達到一定致病量，或種類的改變，位置的變化等均會引起腸道內細菌的“不平衡”，從而導致菌群失調。近年來，有學者認為腸道菌群失調可能引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、糖尿病、肥胖、自閉癥、多發(fā)性硬化等腸外系統(tǒng)疾病，亦可與炎癥性腸病、結腸癌等腸內系統(tǒng)疾病相關。

一般情況下，人類腸道菌群種類>103種，細胞總量約1014[5]，高達正常人體細胞數(shù)量10倍左右，有害菌、條件致病菌和益生菌是腸道內的三種主要菌群。腸道菌群的主要作用包括營養(yǎng)與物質代謝、免疫調節(jié)和生物屏障等。它們在數(shù)目、種類、位置等的更改均可能與結直腸癌發(fā)病有關。

2 Hp感染與結直腸癌發(fā)病的關系

研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染與結直腸癌的發(fā)生發(fā)展有關。1997年初次報道結直腸腫瘤(特別是結直腸腺瘤)的發(fā)生與Hp感染有關[6]。Selgrad等[7]對377例結腸鏡檢查患者的研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染在患有增生性息肉和表現(xiàn)為低級別上皮內瘤變的腺瘤患者中更多見，且結腸腫瘤的總體患病率更高；Lee等[8]通過對6 351例受試者的調查研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染增加了晚期結直腸腫瘤的風險。目前關于Hp引起結直腸癌的具體機理仍不明確，主要包括以下幾種觀點：①Hp可能通過影響血漿胃泌素的數(shù)量從而在結直腸癌的發(fā)病過程中起一定作用。有學者[9]認為，持續(xù)的Hp感染引起高泌素血癥，后者是用于結腸直腸黏膜的營養(yǎng)因子，從而是誘導結直腸癌的啟動子。②Hp可能通過調節(jié)C0X-2表達使結直腸癌的發(fā)生率提高。Brew等[10]研究發(fā)現(xiàn)，用表達CagA基因Hp感染的獨立菌株可通過誘導增強炎癥反應(包括細胞因子如IL-8)的過度產生而致直腸結腸癌的發(fā)生。③Hp感染引起的代謝綜合征可能會提高患結直腸癌的風險。Engin等[11]發(fā)現(xiàn)，犬尿氨酸/色氨酸比例的增加可能直接參與減少T細胞對癌癥中抗原刺激的反應性，Hp感染可能引起結直腸癌發(fā)展的免疫耐受。

3 腸道菌群失調與結直腸癌發(fā)病的關系

近年來，越來越多的研究表明，腸道菌群失調與大腸癌的發(fā)病有關，通常用雙歧桿菌與大腸桿菌的比值(B/E)10作為臨界，粗略表示厭氧菌及需氧菌的比值[12]。研究[13]發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，大腸癌患者腸內需氧菌(如大腸桿菌)數(shù)量多明顯增加，大多B/E小于10，益生菌(如乳酸桿菌和雙歧桿菌)顯著減少，厭氧菌和需氧菌的比例倒轉。相關研究[14]亦表明，與手術前相比，結直腸癌患者糞便中的主要菌屬包括擬桿菌屬、梭菌屬、脆弱擬桿菌、肉毒梭菌均有減少。此外，有研究[15]認為，結直腸癌患者，其微生物群時間穩(wěn)定性顯著降低，而其多樣性明顯增加。腸道菌群紊亂引起結直腸癌的具體機制仍有待研究。部分學者[16]發(fā)現(xiàn)，結腸細菌過度生長可能導致次級膽汁酸的產生增加，后者可能引發(fā)DNA損傷和涉及DNA甲基化的致癌途徑活化，尤其是在近端結腸黏膜，因此患近端結直腸癌的危險將會增加。Wang等[17]認為，腸道內微生物的失調可發(fā)起和(或)促進結直腸癌作為DNA損傷和染色體不穩(wěn)定誘導腫瘤發(fā)生的各個階段，調節(jié)細胞的生長和死亡、遺傳學改變、宿主的免疫反應。

3.1 大腸桿菌與結直腸癌發(fā)病的關系 大腸桿菌是嬰兒分娩數(shù)小時后便存在于腸道內的一種兼性厭氧菌，是人和動物腸道中的常居菌。大腸桿菌可分泌一種名為β腸葡萄糖醛酸酶(GUS)的酸性水解酶，該酶普及于人體及哺乳動物的體液和組織器官中，當細胞異型增生或發(fā)生癌變時該酶的活性會顯著增加[18]。研究發(fā)現(xiàn)，介導人體脫毒主要途徑(葡萄糖醛酸化作用)的GUS在腸癌患者腸道內菌群中的活性與正常人群相比顯著降低，從而引起致癌物質脫毒能力下降。此外，來自腸道菌群的葡糖醛酸糖苷酶(β-G)可將其中的甲基偶氮甲氧基甲醇葡糖苷轉化為致癌物質。如果將甲基偶氮甲醇葡糖苷加入一般飲食中，可能發(fā)生結腸直腸癌[13]。此外，有學者認為[19]，大腸桿菌可能在宿主對環(huán)境因素的反應背景中，產生如自由基氮物質、自由基氧物質及細胞因子(IL-17A、IL-23、IL-6等)等不同的基質和免疫細胞介導的促癌介質。

3.2 產毒性脆弱擬桿菌與結直腸癌發(fā)病的關系 脆弱擬桿菌是類桿菌屬的代表株，為革蘭陰性桿菌，主要分布于結腸中，包含產毒素型和非產毒素型。正常情況下，非產毒素型脆弱擬桿菌能維持消化系統(tǒng)平衡和機體抵抗力，而產毒素型脆弱擬桿菌(ETBF)是內源性感染的主要致病菌。ETBF在部分人群中可引起炎癥性腹瀉。熱不穩(wěn)定金屬蛋白酶毒素一部分由ETBF產生，通過對NF-κB轉錄因子的激活，刺激腸道上皮細胞上調ENA-78DE、GRO-α、IL-8等炎性趨化因子的表達，導致腸道黏膜發(fā)生炎癥反應[20]。研究認為，結腸癌患者中ETBF普遍提高，可能促進腸道炎癥及腸道腫瘤的發(fā)生。有學者在結腸炎相關的結腸癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，小鼠腸內含ETBF會觸發(fā)結腸炎，并在結腸癌的APCMin模型中強烈增強腫瘤的發(fā)生，在小鼠結腸中具有強大的IL-17應答和STAT3活化。此外，Rhee等[21]發(fā)現(xiàn)，脆弱桿菌毒素改變結腸上皮細胞的結構和功能，并切割E-鈣黏蛋白(一種腫瘤抑制蛋白)，其對于形成和維持上皮細胞-細胞接觸區(qū)域中的黏附連接有影響。并且脆弱桿菌毒素可以增加上皮屏障的通透性并增強Wnt/區(qū)域連環(huán)蛋白信號傳導，導致結腸癌細胞群體的增加。此外，Wu等[22]研究表明，在MinAPC716+/-小鼠中，ETBF特異性激活STAT3來增加結腸組織中的Th17細胞的IL-17產生，那么，通過阻斷IL-17可顯著減少體內腫瘤形成。

3.3 益生菌與結直腸癌發(fā)病的關系 益生菌是一種定植于人體腸道內的非致病性微生物，能維持正常腸道菌群的動態(tài)平衡，如常見的雙歧桿菌、乳桿菌、酵母菌等。益生菌抗腫瘤機制目前仍不明確，可能有以下幾方面：①益生菌可提高宿主免疫力，因為它們可保持上皮完整性，與病原體競爭黏附和營養(yǎng)，刺激細胞介導的免疫，IgA的產生[1]；②益生菌可解毒致癌物，降低膽固醇血清濃度，改善乳糖不耐受等情況，產生活性代謝物，如有機酸、細菌素、H2O2和維生素等[23]。已有研究[24]表明，乳酸菌和不同遺傳修飾乳酸菌的混合物可用于輔助治療以減少與結腸直腸癌相關的炎性有害環(huán)境，特別是對有傾向結腸直腸癌風險的慢性腸炎患者。

近年來，不論是動物模型實驗還是臨床試驗均表明，益生菌對Hp有或多或少的“抵抗”作用。因為有物種、菌株、劑量、治療時間及個體差異等因素的存在，益生菌使用的利弊還需綜合考慮。Hp陽性患者中，耐酸嗜酸乳桿菌生長增加是腸道菌群的主要特點。張月芳等[25]發(fā)現(xiàn)，在Hp陽性的患兒中，經過三聯(lián)抗Hp治療后，雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量較未治療前減少，表明抗Hp治療后兩種益生菌菌群紊亂，腸道定植抗力降低。董紅霞等[26]發(fā)現(xiàn)，Hp陽性患者，益生菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌等在腸道菌群中的數(shù)量及比例明顯減少，證明Hp感染可能會引起菌群失調，對正常菌群產生影響。

綜上所述，結直腸癌發(fā)病與Hp感染、腸道菌群失調有關，進一步了解該病發(fā)病機制及其致病因素，并對該病發(fā)病過程進行干預，將對全球公眾的健康起到積極防治作用。

[1] Sharma M, Shukla G. Metabiotics: One step ahead of probiotics; an insight into mechanisms involved inanticancerous effect in colorectal cancer [J]. Front Microbiol, 2016(7):1940.

[2] Wong BC, Lam SK, Wong WM, et al. Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China: a randomized controlled trial [J]. JAMA, 2004,291(2):94-187.

[3] 管志遠.腸道菌群及其生物學意義[J].臨床兒科雜志,2009,27(11):1095-1097.

[4] 周殿元,潘令嘉.腸道菌群失調及治療進展[J].胃腸病學，2001，6(4)：附2-附4.

[5] 張永鎮(zhèn),李兆申,蔡全才.腸道菌群與大腸癌關系研究進展[J].胃腸病學和肝病學雜志,2016,25(2):121-125.

[6] Meucci G, Tatarella M, Vecchi M, et al. High prevalence of Helicobacter pylori infection in patients with colonic adenomas and carcinomas [J] .J Clin Gastroent, 1997,25(4):605-607.

[7] Selgrad M, Bornschein J, Kandulski A, et al. Helicobacter pylori but not gastrin is associated with the development of colonic neoplasms [J]. Int J Cancer, 2014,135(5):1127-1131.

[8] Lee JY, Ji YL, Park HW, Choi JY, et al. Helicobacter pyloriInfection with Atrophic Gastritis Is an Independent Risk Factor for Advanced Colonic Neoplasm[J]. Gut & Liver, 2016,10(6):902-909.

[9] Renga M. Rectal cell proliferation and colon cancer risk in patients with hypergastrinaemia[J]. Gut, 1997,41(3):330-332.

[10] Brew R, Erikson JS, West DC, et al. Interleukin-8 as an autocrine growth factor for human colon carcinoma cells in vitro[J]. Cytokine, 2000,12(1):78-85.

[11] Engin AB, Karahalil B, Karakaya AE, et al. Helicobacter pylori and serum kynurenine-tryptophan ratio in patients with colorectal cancer[J]. World J Gastroenterol, 2015,21(12):3636-3643.

[12] 郭世奎，王昆華，包維民.手術處理對結直腸癌患者腸道菌群變化的臨床研究[J].結直腸肛門外科,2010,16(4):201-206.

[13] Li Y, Zhang X, Wang L, et al. Distribution and gene mutation of enteric flora carrying β-glucuronidase among patients with colorectal cancer[J]. Int J Clin Exp Med, 2015,8(4):5310-5316.

[14] 杜峰華,結腸癌患者術后腸道菌群的變化[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志,2016,3(14):2704-2705.

[15] Sinha R, Ahn J, Sampson JN, et al. Fecal Microbiota, Fecal Metabolome, and Colorectal Cancer Interrelations [J]. PLos One, 2016,11(3):e0152126.

[16] Pereira MA, Wang W, Kramer PM, et al. DNA hypomethylation induced by non-genotoxic carcinogens in mouse and rat colon[J]. Cancer Letters, 2004,212(2):145-151.

[17] Wang X, Yang Y, Huycke MM. Microbiome-driven carcinogenesis in colorectal cancer: models and mechanisms [J]. Free Radic Biol Med, 2017,105:3-15.

[18] 王宏穎，包學英，王璐，等.腸癌患者腸道菌群中大腸埃希菌攜帶β-葡萄糖醛酸酶基因的鑒定與特征[J].北華大學學報(自然版),2015,16(3):332-334.

[19] Jobin C. Colorectal cancer: looking for answers in the microbiota[J]. Cancer Discovery, 2013,3(4):384-387.

[20] Wu S, Rhee KJ, Albesiano E, et al. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses[J]. Nat Med, 2009,15(9):1016-1022.

[21] Rhee KJ, Wu S, Wu XQ, et al. Induction of Persistent Colitis by a Human Commensal, Enterotoxigenic Bacteroides fragilis, in Wild-Type C57BL/6 Mice[J]. Infect Immun, 2009, 77(4):1708-1718.

[22] Wu S, Rhee KJ, Albesiano E, et al. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses[J] .Nat Med, 2009,15(9):1016-1022.

[23] Kechagia M, Basoulis D, Konstantopoulou S, et al. Health benefits of probiotics: a review[J]. ISRN Nutr, 2012,2013:481651.

[24] Del Carmen S, de Moreno de LeBlanc A, Levit R, et al. Anti-cancer effect of lactic acid bacteria expressing antioxidant enzymes or IL-10 in a colorectal cancer mouse model[J]. Int Immunopharmacol, 2017,42:122-129.

[25] 張月芳,馬芳蓮,朱亞寧等.兒童抗幽門螺旋桿菌感染治療對腸道菌群影響的研究[J].現(xiàn)代檢驗醫(yī)學雜志,2015,30(5):32-35.

[26] 董紅霞,梁浩,閔敏.幽門螺桿菌感染對腸道菌群的影響[J].科技導報，2015,33(7):90-94.

國家自然科學基金資助項目(81560467)；貴州省科學技術基金資助項目(黔科合J字LKZ[2013]18號)。

趙逵(E-mail：kuizhao95868@msn.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.25.035

R735.3

A

1002-266X(2017)25-0101-03

2017-04-10)