姜　楠，蘇金梅

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100730)

雖然改善病情抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)和生物制劑提高了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、脊柱關(guān)節(jié)炎(spondyloarthritis，SpA)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)及系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)患者的生活質(zhì)量，但進(jìn)行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty，THA)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)的比率仍然很高。RA、SpA、SLE患者進(jìn)行THA或TKA后疼痛及功能有顯著的改善，但發(fā)生感染、脫位、再入院等嚴(yán)重情況的概率高于骨關(guān)節(jié)炎患者。接受關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者使用DMARDs、生物制劑及糖皮質(zhì)激素的最佳策略尚不清楚。而制定最佳圍手術(shù)期免疫抑制治療方案可能降低患者的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床醫(yī)師需要關(guān)于圍手術(shù)期抗風(fēng)濕藥物治療的指南。美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)與美國髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Association of Hip and Knee Surgeons，AAHKS)合作開展，應(yīng)用“建議的評(píng)估、形成和評(píng)價(jià)的分級(jí)”方法對(duì)現(xiàn)有證據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)并形成建議[1]。本文對(duì)指南主要內(nèi)容進(jìn)行解讀，以期對(duì)我國風(fēng)濕科、骨科醫(yī)師的臨床工作有所幫助，指南主要內(nèi)容如下。

接受非生物制劑DMARDs的RA、SpA(包括強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎)、JIA、SLE患者，繼續(xù)目前劑量的甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、柳氮磺胺吡啶

一項(xiàng)包含隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)的系統(tǒng)性文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)，手術(shù)時(shí)繼續(xù)應(yīng)用DMARDs和停藥相比，感染風(fēng)險(xiǎn)降低，繼續(xù)用藥的相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)為0.39[95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)0.17～0.91]。另外，非THA/TKA手術(shù)中使用這些DMARDs使感染風(fēng)險(xiǎn)降低，也可作為間接證據(jù)。這一推薦是基于感染風(fēng)險(xiǎn)做出的，而且繼續(xù)用藥者術(shù)后疾病活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)也減低，但是繼續(xù)用藥對(duì)比停藥的RR值來自于低質(zhì)量證據(jù)。

RA、SpA(包括強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎)、JIA、SLE患者手術(shù)前停用目前所有生物制劑，手術(shù)應(yīng)安排于該藥物用藥周期末進(jìn)行

一項(xiàng)包含綜述和薈萃分析的系統(tǒng)性文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)，在非手術(shù)患者中，生物制劑與安慰劑相比，嚴(yán)重感染發(fā)生率增高，多數(shù)比值比(odds ratio，OR)/風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)/RR值約1.5左右(范圍為0.61～8.87)，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率亦增高，多數(shù)OR/HR/RR值約1.5左右(范圍為0.33～2.54)。文獻(xiàn)回顧同時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡管手術(shù)時(shí)用藥情況并未全部被報(bào)道，但RA患者全關(guān)節(jié)置換(total joint arthroplasty，TJA)術(shù)后感染發(fā)生率增加近2倍，深部感染發(fā)生率增加1.5倍，SLE患者總體術(shù)后并發(fā)癥增加1.3倍，敗血癥增加2倍。另外，系統(tǒng)綜述、薈萃分析和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用生物制劑的感染風(fēng)險(xiǎn)與高劑量治療(高于標(biāo)準(zhǔn)劑量)密切相關(guān)，而可能與低劑量治療無關(guān)，提示生物制劑的血清半衰期可能與免疫抑制效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間并不一致。因此在決定停藥時(shí)長(zhǎng)及手術(shù)時(shí)機(jī)時(shí)，給藥周期被認(rèn)為更有意義。故手術(shù)時(shí)間定于給藥周期末，即生物制劑藥效最低時(shí)。

RA、SpA(包括強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎)、JIA患者手術(shù)前停用托法替布至少7d

這一推薦是基于間接證據(jù)，關(guān)于非手術(shù)患者中托法替布對(duì)比安慰劑(偶爾對(duì)比非生物DMARDs等對(duì)照治療)的系統(tǒng)性綜述和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用托法替布者嚴(yán)重感染的發(fā)生率增高，發(fā)病率為2.91(95%CI2.27～3.74)，同時(shí)全部感染的風(fēng)險(xiǎn)增高，RR為5.7(95%CI1.8～18.1)。雖然本藥物的血清半衰期極短，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)提供的間接證據(jù)也表明機(jī)體防御反應(yīng)在7 d恢復(fù)正常，但關(guān)于停藥后免疫抑制的持續(xù)時(shí)間仍所知甚少。因此專家組提示，隨著醫(yī)師與患者經(jīng)驗(yàn)的增加，關(guān)于停藥時(shí)長(zhǎng)的推薦可能在未來進(jìn)行修改。

嚴(yán)重SLE患者繼續(xù)目前劑量的甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司

嚴(yán)重SLE患者圍手術(shù)期用藥風(fēng)險(xiǎn)問題的相關(guān)資料很少，具有很大的不確定性，但有器官移植患者在手術(shù)期間繼續(xù)使用抗排異藥物的經(jīng)驗(yàn)作為間接證據(jù)。盡管如此，專家組認(rèn)為嚴(yán)重SLE患者進(jìn)行擇期手術(shù)的相關(guān)決策應(yīng)由其風(fēng)濕科醫(yī)師做出個(gè)體化決定。

非嚴(yán)重SLE患者手術(shù)前1周停用嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司

非嚴(yán)重SLE患者停藥后病情復(fù)發(fā)時(shí)間并不清楚，而這些藥物相關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)則是確定的。專家組認(rèn)為非嚴(yán)重SLE患者感染的風(fēng)險(xiǎn)可能超過復(fù)發(fā)，術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者情況可保證臨床復(fù)發(fā)前及時(shí)開始重新用藥。這些藥物可于手術(shù)前1周停用，使正常免疫功能得到部分恢復(fù)，如無傷口愈合不良或感染，可于術(shù)后3～5 d恢復(fù)用藥。

術(shù)前停用生物制劑的RA、SpA(包括強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎)、JIA、SLE患者一旦傷口表現(xiàn)出愈合的征象(通常在14d左右)，已拆除所有縫線/皮釘，無明顯水腫、紅斑、滲出物，且無非手術(shù)部位感染的臨床證據(jù)，即可重新開始生物制劑治療

重新開始抗風(fēng)濕治療的決定可基于對(duì)患者傷口情況的評(píng)估以及對(duì)手術(shù)和非手術(shù)部位是否發(fā)生感染的臨床判斷。術(shù)后重新開始用藥的最佳時(shí)間并無直接的相關(guān)證據(jù)，但生物制劑應(yīng)用的反指征包括活動(dòng)性感染或感染高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，例如開放傷口。

使用糖皮質(zhì)激素治療RA、SpA(包括強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎)、SLE的患者繼續(xù)目前每日劑量的糖皮質(zhì)激素，而非給予圍手術(shù)期超生理劑量糖皮質(zhì)激素(所謂的“應(yīng)激劑量”)

血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定/低血壓與感染風(fēng)險(xiǎn)是制定圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素劑量時(shí)主要考慮的兩個(gè)方面。推薦中并未涉及JIA患者，因其可能從兒童發(fā)育階段就已接受糖皮質(zhì)激素治療，也未涉及那些使用糖皮質(zhì)激素治療其原發(fā)性腎上腺功能不全或原發(fā)性下丘腦疾病的患者。一個(gè)系統(tǒng)性綜述總結(jié)了低質(zhì)量RCT和觀察性研究的證據(jù)，結(jié)果表明使用目前每日劑量糖皮質(zhì)激素的患者與接受“應(yīng)激劑量類固醇”的患者并無顯著血流動(dòng)力學(xué)差異。另外觀察性研究顯示長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素劑量大于潑尼松15 mg/d者TJA術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)增加。患者行擇期THA或TKA的最佳手術(shù)條件為潑尼松劑量小于20 mg/d或其他激素小于等效劑量，并繼續(xù)原激素劑量而非“應(yīng)激劑量”以降低感染風(fēng)險(xiǎn)。

指南包括的人群見表1；RA、SpA、SLE患者使用藥物及圍手術(shù)期建議見表2。

表1　本指南包括的人群Table 1　Populations included in the guidline

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；a所有所列疾病患者，不僅限于滿足分類標(biāo)準(zhǔn)者

表2　2017美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/美國髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕性疾病患者擇期全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期抗風(fēng)濕藥物治療指南相關(guān)藥物Table 2　Medications included in the 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons guideline for the perioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumatic diseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty

DMARDs：改善病情抗風(fēng)濕藥；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡

2017 ACR/AAHKS成人擇期全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期抗風(fēng)濕藥物治療指南的制定是為了服務(wù)于臨床醫(yī)師和患者。應(yīng)用對(duì)RA、SpA(包括強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎)、JIA、SLE患者的最佳藥物治療方案可能減少感染等不良事件的發(fā)生。雖然指南的制定綜合了目前可獲得的最佳證據(jù)，但仍需要指出的是：(1)指南的制定缺乏關(guān)于用藥及圍手術(shù)期感染和疾病活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)的高質(zhì)量直接證據(jù)，依據(jù)的均為低級(jí)別的間接證據(jù)，因此所有推薦均為條件性的；(2)指南主要參考的是藥物增加的感染風(fēng)險(xiǎn)與停用藥物所導(dǎo)致的疾病活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)之間的對(duì)比；(3)指南探討被診斷為RA、SpA、JIA或SLE的成人患者的抗風(fēng)濕藥物治療，但并不僅限于那些滿足分類標(biāo)準(zhǔn)的患者；(4)SLE患者經(jīng)常有

有多器官受累及復(fù)雜或非常規(guī)的用藥方案，因此對(duì)于這樣一個(gè)復(fù)雜的疾病，制定圍手術(shù)期的用藥推薦還需進(jìn)一步研究。此外，SLE病情活動(dòng)可能危及臟器，相比于感染，對(duì)于SLE患者應(yīng)更加重視復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；(5)本指南中的推薦并非強(qiáng)制要求，但可以提供參考及促進(jìn)對(duì)用藥方案的探討；(6)本指南并未囊括所有圍手術(shù)期的臨床可能性，但包含了最常見的情況；(7)本指南不應(yīng)妨礙臨床醫(yī)師及患者對(duì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及獲益的討論。

[1]Goodman SM, Springer B, Guyatt G, et al. 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons guideline for the perioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumatic diseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty[J]. Arthritis Care Res(Hoboken), 2017, 69:1111-1124.