羅金成，宋志強(qiáng)

(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院皮膚科， 重慶 400038)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(4)：375- 381

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD),又稱特應(yīng)性濕疹，是一種常見的以反復(fù)發(fā)作、皮損多形性、皮膚干燥和劇烈瘙癢等為基本臨床特征的慢性炎癥性皮膚疾病，其確切病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與遺傳所致免疫失常、皮膚屏障功能障礙、環(huán)境因素及其交互作用密切相關(guān)[1]。有1/3的AD患兒病情反復(fù)遷延至成年,且常伴發(fā)哮喘及過敏性鼻炎等變態(tài)性疾病。特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率在過去幾十年中顯著增加，特別是在西方工業(yè)化國(guó)家，已經(jīng)成為一個(gè)重要的健康問題[2]。

特應(yīng)性皮炎的遺傳學(xué)

AD具有明顯的家族遺傳傾向，很多AD患者存在與過敏性疾病相關(guān)的陽(yáng)性家族史。Thomsen等[3]2007年對(duì)同卵孿生子的調(diào)查研究顯示，決定AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素中，遺傳因素占82%，而環(huán)境因素僅為18%。在同卵雙生子中，AD的同時(shí)患病率約為80%，但在異卵雙生子中卻只為20%[4]。若父母中一方患AD，其后代患AD的發(fā)生率是59%；若父母均患AD，那么該比率將上升至81%[5]。以往的研究還發(fā)現(xiàn)，母親患AD比父親患此病的遺傳危險(xiǎn)性更高。這些流行病學(xué)調(diào)查均提示遺傳因素在AD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)已證實(shí)，AD的遺傳方式不遵循孟德爾遺傳定律，是多致病基因與環(huán)境因素共同作用所致的復(fù)雜疾病。

與AD發(fā)病相關(guān)的易感基因，主要包括皮膚屏障、固有免疫反應(yīng)及特異性免疫反應(yīng)相關(guān)基因3類。它們往往具有編碼調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化相關(guān)蛋白以及固有或適應(yīng)性免疫反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞因子的功能。以往的研究發(fā)現(xiàn)，一些皮膚屏障相關(guān)基因，諸如絲聚蛋白(filaggrin，F(xiàn)LG)基因、兜甲蛋白(loricrin，LOR)基因、外皮蛋白(involucrin，IVL)基因、表皮蛋白酶抑制劑相關(guān)基因(如SPINK5基因)及跨膜蛋白79(transmenbrane protein 7，TMEM79)等基因的功能突變、多態(tài)性和異常表達(dá)，往往與AD的發(fā)病密切相關(guān)[6]。固有免疫是機(jī)體抵御微生物侵襲的重要防線，其關(guān)鍵組分的基因，如核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)1、NOD2、Toll樣受體2(toll-like receptors 2，TLR2)、CD14以及防御素β1(defensin beta 1，DEFB1)等編碼基因失常與AD發(fā)病相關(guān)。Th2型特異性免疫反應(yīng)在AD的急性期起主導(dǎo)作用，與AD發(fā)病密切相關(guān)的Th2型細(xì)胞因子及趨化因子相關(guān)基因包括編碼白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 4、IL- 5、IL- 6、IL- 9、IL- 13、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)、CC家族趨化因子受體5(CC chemokine receptor，CCR5)和FCER1A基因等?，F(xiàn)已證實(shí)與AD發(fā)病相關(guān)的Th1型免疫反應(yīng)基因?yàn)镮L- 12、IL- 18基因等，在AD慢性期中扮演重要角色。AD的發(fā)病還與某些非Th1非Th2免疫途徑相關(guān)基因發(fā)生突變有關(guān)，包括IL- 17、IL- 22、IL- 31等基因。

目前， FLG基因是文獻(xiàn)報(bào)道最多、并被證實(shí)與AD發(fā)病高度關(guān)聯(lián)的易感基因。基于對(duì)不同地區(qū)人群普查，發(fā)現(xiàn)10%～50%的AD患者FLG基因發(fā)生失活突變[7]。較存在雜合子FLG突變的AD患者而言，純合子FLG突變者具有早年發(fā)病、掌紋癥、變應(yīng)原高致敏性以及其角質(zhì)層pH值升高等臨床特征。不過，只有10%左右的美國(guó)AD患者攜帶FLG突變基因，提示在AD的表型形成過程中發(fā)生主導(dǎo)作用的是其他危險(xiǎn)因素。

AD具有明顯的家族遺傳背景，遺傳因素在AD的發(fā)病中起重要作用。AD的遺傳方式不遵循孟德爾遺傳定律，是多致病基因與環(huán)境因素共同作用所致的復(fù)雜的遺傳異質(zhì)性疾病。與AD發(fā)病相關(guān)的易感基因，主要包括皮膚屏障、固有免疫反應(yīng)及特異性免疫反應(yīng)相關(guān)基因3類。近年來FLG基因已成為AD發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)。

特應(yīng)性皮炎衛(wèi)生學(xué)假說

2012年美國(guó)成人AD患病率為7%～10%，而在非工業(yè)化國(guó)家以及農(nóng)村地區(qū)甚至更低[8]。針對(duì)這一流行病學(xué)現(xiàn)象，Strachan早在1989年就提出了特應(yīng)性疾病的衛(wèi)生學(xué)假說(hygiene hypothesis)。該假說認(rèn)為：兒童早期暴露于存在諸多不同病原體(如寄生蟲、病毒、細(xì)菌等)的環(huán)境中，可促使其尚未成熟的免疫系統(tǒng)不向Th2反應(yīng)方向偏移，從而有助于防止過敏性疾患的產(chǎn)生[9]。以往的流行病學(xué)調(diào)查提示，早期接受過大量廣譜抗生素和疫苗治療的兒童，其患過敏性疾病的危險(xiǎn)性顯著增加。另?yè)?jù)國(guó)外報(bào)道，兒童花粉熱及濕疹的發(fā)病率與個(gè)體家庭中年長(zhǎng)兒童的人數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)性[10]。原因可能是，過去50年以來西方發(fā)達(dá)國(guó)家生育率的降低，導(dǎo)致與年長(zhǎng)兒童的不良衛(wèi)生接觸所引起的年幼兒童感染發(fā)生率隨之減少，而感染是預(yù)防AD發(fā)病的保護(hù)因素，從而使AD的發(fā)病率急劇上升。Ernst等[2]指出，在西方工業(yè)化國(guó)家中，與本國(guó)出生的兒童和青少年相比，有移民背景的兒童和青少年更容易罹患感染，也許是與后者的家庭人口規(guī)模較大，生活方式及生活環(huán)境的差異而使其更容易暴露于易發(fā)生感染的環(huán)境有關(guān)。個(gè)體家庭人口規(guī)模的減少及衛(wèi)生條件的改善在極大降低兒童感染發(fā)生率的同時(shí)，也消除了感染對(duì)防止過敏癥發(fā)生的保護(hù)作用。在衛(wèi)生情況欠佳的發(fā)展中國(guó)家，兒童暴露于充滿污垢及病原體的環(huán)境中，可能實(shí)際上起到防止AD等過敏性疾患發(fā)生的作用。這種衛(wèi)生暴露或許可以解釋在過去50年AD發(fā)病率上升及發(fā)病存在區(qū)域差異的原因。

衛(wèi)生學(xué)假說認(rèn)為，兒童早期持續(xù)暴露在過于衛(wèi)生的生活環(huán)境，兒童早期接觸微生物抗原缺乏，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)缺乏感染的刺激而發(fā)育異常，從而使機(jī)體患過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)性上升。Th1功能發(fā)育障礙，Th2功能相對(duì)強(qiáng)勢(shì)是經(jīng)典的衛(wèi)生學(xué)假說的免疫學(xué)致病基礎(chǔ)，但是單純的Th1/Th2功能失衡發(fā)病機(jī)制并不能完全解釋衛(wèi)生學(xué)假說，例如在西方工業(yè)化國(guó)家，Th2型過敏性疾病發(fā)病率的升高的同時(shí)并不伴隨Th1型自身免疫性疾病發(fā)病率的減少。但是這一假說無疑相對(duì)合理地解釋了過去50年來西方工業(yè)化國(guó)家AD發(fā)生率大幅度增加的原因。

特應(yīng)性皮炎皮膚屏障功能失常機(jī)制：outside-in病因假說

1999年Elias等[11]提出 outside-in假說，該假說認(rèn)為皮膚屏障受損早在AD發(fā)病前就存在了，是導(dǎo)致機(jī)體免疫失常的啟動(dòng)因素。表皮結(jié)構(gòu)蛋白相關(guān)基因缺陷、表皮結(jié)構(gòu)蛋白合成減少或結(jié)構(gòu)功能改變、過敏原刺激、搔抓等導(dǎo)致的物理?yè)p傷及微生物定植引起的化學(xué)生物性損傷等致病因素，均可致表皮屏障受損，進(jìn)而引起機(jī)體免疫功能失常，最終導(dǎo)致全身性過敏性炎癥的發(fā)生(圖1)。這就是AD發(fā)病的遺傳及獲得性皮膚屏障功能失常假說。

皮膚屏障正常功能的發(fā)揮有賴于絲聚蛋白的正常表達(dá)。絲聚蛋白基因(FLG基因)缺陷是致皮膚屏障功能缺陷的重要因素。早在2006年McLean等對(duì)北歐人群進(jìn)行追蹤調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)FLG基因的失活突變與近20%的AD病例有關(guān)[12]。

圖1特應(yīng)性皮炎發(fā)病機(jī)制示意圖

Fig1Schematic diagram of pathogenesis of atopic dermatitis

AD:特應(yīng)性皮炎； IL- 17:白細(xì)胞介素17； IL- 22:白細(xì)胞介素22

Palmer等[13]進(jìn)行的相關(guān)研究表明，發(fā)生失活突變的絲聚蛋白基因與常染色體半顯性遺傳模式有關(guān)。絲聚蛋白的編碼基因位于染色體1q21.3上，在體內(nèi)被加工后最終分解生成大量的天然保濕因子(natural moisturizing factors，MNFs),在維持皮膚屏障功能上扮演重要角色。皮膚屏障功能缺陷不但可使機(jī)體易于遭受來自外界損傷因素的入侵并引起經(jīng)表皮水分丟失(transepidermal water loss，TEWL)增加，而且TEWL水平與AD病情嚴(yán)重程度有關(guān)[14]。導(dǎo)致FLG突變及其在細(xì)胞水平上的致病機(jī)制至今尚未明了，但是已有研究發(fā)現(xiàn)FLG基因的失活突變可誘使表皮角質(zhì)形成細(xì)胞形態(tài)上發(fā)生改變進(jìn)而影響其正常功能，同時(shí)引起細(xì)胞外板層狀體組織結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂，從而導(dǎo)致皮膚屏障受損[15]。

FLG基因缺陷與AD的發(fā)病相關(guān)。FLG突變攜帶者不僅容易誘發(fā)頑固性、早年發(fā)病型AD，而且更容易伴發(fā)哮喘，食物過敏以及皮膚感染等等病癥[16]。然而大部分AD患者FLG基因并未發(fā)生突變，即使FLG基因發(fā)生突變的大多數(shù)患者病情最終也得到緩解。因此單純的FLG基因突變并不能解釋所有AD發(fā)病機(jī)制。Suárez-Farias等[17]的研究顯示，AD患者皮損區(qū)及非皮損區(qū)分布有多種終末分化蛋白，包括FLG、LOR、IVL、周斑蛋白、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶等，它們的表達(dá)受到顯著抑制，其作用機(jī)制仍未清楚。

claudin蛋白是位于表皮顆粒層中角質(zhì)形成細(xì)胞膜表面的一種緊密結(jié)合蛋白，它是表皮維持正常生理功能必不可少的結(jié)構(gòu)，在角質(zhì)層功能失常時(shí)可作為額外的屏障起作用。claudin蛋白與皮膚屏障損害與有著密不可分的關(guān)系。有文獻(xiàn)報(bào)道，claudin- 1 蛋白基因缺乏可誘發(fā)致死性皮膚滲透性缺陷病。表皮中claudin蛋白合成減少或其正常結(jié)構(gòu)功能發(fā)生改變，均可損傷角質(zhì)層下的緊密連接正常功能，導(dǎo)致經(jīng)表皮水分丟失增加，從而造成皮膚屏障受損。Kuo等[18]進(jìn)行的研究已證實(shí)AD患者存在表皮claudin蛋白含量下降的現(xiàn)象。在AD患者中，表皮claudin蛋白的表達(dá)不僅與Th2標(biāo)志物(血清總嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和總IgE水平)呈負(fù)相關(guān)，而且與皮損區(qū)Th2細(xì)胞因子水平呈負(fù)相關(guān)，這提示Th2細(xì)胞因子具有下調(diào)上皮細(xì)胞claudin蛋白的作用。

微生物定植在AD的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。持續(xù)定植于AD患者皮膚上的金黃色葡萄球菌可通過多種機(jī)制引發(fā)和加重AD皮膚炎癥。具體作用機(jī)制如下：首先，金黃色葡萄球菌定植及其分泌的外毒素可作為超抗原激活相關(guān)炎癥細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞增殖及釋放IL- 22、IL- 31等促炎癥細(xì)胞因子參與炎癥和組織損傷。其次，金黃色葡萄球菌可分泌大量的絲氨酸蛋白酶，加速表皮角質(zhì)形成細(xì)胞過早脫落，導(dǎo)致角質(zhì)層變薄，最終導(dǎo)致外界各種刺激物與過敏原的入侵。再者，正常皮膚表面的共生菌群可分泌抗微生物肽(antimicrobial peptides, AMPs)，可抑制金黃色葡萄球菌過度繁殖；AD患者如常規(guī)應(yīng)用局部抗生素可導(dǎo)致共生菌群受抑制而金黃色葡萄球菌卻過度繁殖。最后，相對(duì)銀屑病，AD患者皮膚中的抗微生物肽含量下降而金黃色葡萄球菌黏合分子表達(dá)增多。通過上述各種化學(xué)生物性致病機(jī)制，定植的金黃色葡萄球菌刺激表皮持續(xù)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致皮膚屏障功能受損。

上述諸多致病因素致表皮屏障受損后，機(jī)體皮膚的通透性上升，導(dǎo)致外源性變應(yīng)原(如塵螨、花粉、金黃色葡萄球菌及其分泌的外毒素等)更易進(jìn)入表皮，被皮膚樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DCs)識(shí)別、提呈并誘導(dǎo)隨后的T細(xì)胞免疫反應(yīng)，最終可導(dǎo)致系統(tǒng)性過敏性疾病的發(fā)生。Oyoshi等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，皮膚屏障功能受損后，可誘發(fā)受損區(qū)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞釋放胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)增多。TSLP可激活樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)，后者可刺激Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，從而促進(jìn)Th2細(xì)胞的增殖并分泌Th2型細(xì)胞因子(諸如IL- 4、IL- 5、IL- 13等)和促炎癥因子促使IgE、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等的產(chǎn)生，進(jìn)而引起過敏性炎癥反應(yīng)。

outside-in假說認(rèn)為AD的發(fā)病是由皮膚向免疫、由外而內(nèi)逐步發(fā)展的過程。outside代表著遺傳因素或后天環(huán)境因素造成的皮膚屏障功能失常；in是指皮膚屏障缺陷后引起機(jī)體免疫失常進(jìn)而產(chǎn)生全身性過敏性炎癥[20]。目前該假說仍無法完全清楚闡明AD的自然病程的每個(gè)環(huán)節(jié)，比如表皮屏障受損后引起機(jī)體免疫功能失常的作用途徑有哪，具體作用機(jī)制是什么等，想對(duì)其機(jī)制徹底的了解還需要進(jìn)行更多的研究。

特應(yīng)性皮炎免疫功能紊亂機(jī)制:inside-out發(fā)病假說

盡管近幾年學(xué)術(shù)界對(duì)AD發(fā)病的遺傳及獲得性皮膚屏障功能失常假說比較推崇，但是目前卻有越來越多的證據(jù)支持inside-out AD發(fā)病假說。該假說認(rèn)為，在遺傳因素(固有或特異性免疫反應(yīng)相關(guān)基因缺陷)與環(huán)境因子(過敏原、搔抓、微生物定植等)的共同作用下，機(jī)體內(nèi)部某些特異性細(xì)胞因子通路被激活，誘發(fā)全身過敏性炎癥，進(jìn)而致使角質(zhì)形成細(xì)胞分化缺陷，最終導(dǎo)致皮膚屏障功能失常。免疫功能紊亂是否在AD的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中起主導(dǎo)作用，尚存在較大爭(zhēng)議?，F(xiàn)已證實(shí)，AD的異常免疫應(yīng)答涉及數(shù)個(gè)環(huán)節(jié)，如皮膚DCs及朗格漢斯細(xì)胞對(duì)變應(yīng)原的識(shí)別加工與呈遞、Th2占主導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能受損、IgE過度表達(dá)和嗜酸粒細(xì)胞增加等[21]。

AD的發(fā)病與許多固有或特異性免疫反應(yīng)相關(guān)基因發(fā)生突變有關(guān)。傳統(tǒng)上認(rèn)為，AD發(fā)病具有雙相免疫模式：AD急性發(fā)作期時(shí)以Th2反應(yīng)為主，激活Th2細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL- 4、IL- 5、IL- 6、IL- 9、IL- 10和IL- 13等Th2細(xì)胞因子，進(jìn)而使B細(xì)胞過量釋放IgE，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，以介導(dǎo)過敏反應(yīng)和體液免疫應(yīng)答為主；在AD慢性期，則表現(xiàn)為以產(chǎn)生干擾素γ(interferon γ，IFN-γ)、腫瘤壞死因子β(tumor necrosis factor β，TNF-β)、IL- 2、IL- 12、IL- 18基因等Th1細(xì)胞因子為主的Th1細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)的免疫應(yīng)答。近些年來，有國(guó)外學(xué)者提出，Th2反應(yīng)，在急性期和慢性期AD損傷中均主導(dǎo)作用；而Th1細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，在慢性AD損傷中扮演重要角色[22]。

目前對(duì)AD急性期異常激活的IL- 4、IL- 9、IL- 17等細(xì)胞因子通路的研究較為熱門。IL- 4是一種經(jīng)典的Th2型細(xì)胞因子，可促使Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，并誘導(dǎo)IgE類型轉(zhuǎn)換。IL- 4通路的異常激活與AD發(fā)病存在明顯的關(guān)聯(lián)性。IL- 4可通過JAK1,3-STAT6信號(hào)傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)小鼠持續(xù)表達(dá)STAT6并最終致使該小鼠產(chǎn)生AD樣皮損[8]。IL- 9可增強(qiáng)IL- 4促進(jìn)Th2細(xì)胞分化的作用。Hong等[23]的研究顯示急性AD患者皮膚中IL- 9和IL- 9受體表達(dá)明顯升高，且外周血IL- 9水平與臨床病情嚴(yán)重程度呈顯著相關(guān)。IL- 17主要由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，可啟動(dòng)協(xié)同多種前炎癥細(xì)胞因子和趨化因子參與AD急性期的炎癥反應(yīng)。馬蕾等[24]的研究發(fā)現(xiàn)急性期AD患者外周血中IL- 17 mRNA表達(dá)水平及血清中IL- 17含量亦明顯升高。國(guó)外有報(bào)道，Th17/IL- 12/IL- 23通路參與AD的發(fā)病進(jìn)程，但其具體作用機(jī)理尚未明確。

近期對(duì)AD慢性期細(xì)胞因子除了經(jīng)典的Th1型細(xì)胞因子外，研究較多的是IL- 22。目前有關(guān)IL- 22通路的研究存在矛盾。慢性期AD皮損中存在Th22細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象，皮損區(qū)Th22細(xì)胞數(shù)目與AD病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。AD皮損中的IL- 22主要由Th22細(xì)胞產(chǎn)生，能夠通過下調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化基因的表達(dá)來抑制其分化，并促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和表皮增生。而張麗明等[25]在文獻(xiàn)中指出，IL- 22可通過STAT 信號(hào)傳導(dǎo)通路下調(diào)包括FLG、LOR、IVL、周斑蛋白等多種表皮終末分化蛋白的表達(dá),抑制FLG轉(zhuǎn)錄后加工酶的表達(dá)，加重表皮損傷。

臨床上應(yīng)用IL- 4、IL- 13、IL- 22等細(xì)胞因子于受試者后，可以觀察到受試者表皮中的角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化蛋白出現(xiàn)抑制狀態(tài)。近年在國(guó)外，一些針對(duì)特異性細(xì)胞因子通路的靶向免疫拮抗劑已開始走進(jìn)臨床。IL- 4受體拮抗劑(dupilumab)，可阻斷IL- 4及IL- 13通路的信號(hào)傳導(dǎo)，在治療中重度AD的臨床試驗(yàn)中效果滿意[26]。IL- 12拮抗劑(烏思奴單抗，ustekinumab)、抗IgE抗體(奧馬珠單抗，omalizumab)，已獲批進(jìn)入AD臨床試驗(yàn)[27- 28]。這些報(bào)道在一定程度上從臨床上反證了inside-out發(fā)病假說。

近10年來，通過對(duì)AD異常免疫應(yīng)答機(jī)制研究的深入，許多特異性細(xì)胞因子通路的作用機(jī)制得以解晰，伴隨而來的是特異性細(xì)胞因子通路拮抗劑的不斷問世，引發(fā)了AD治療學(xué)上的重大革命。inside-out發(fā)病假說日益受到人們的重視。

結(jié)　　論

AD的發(fā)生是與皮膚屏障受損及免疫功能紊亂密切相關(guān)的復(fù)雜的多因素遺傳異質(zhì)性炎癥性皮膚病。但皮膚屏障受損及免疫功能紊亂兩者在AD發(fā)病過程中發(fā)生的先后順序、由誰(shuí)主導(dǎo)以及各自所起的精確作用機(jī)制尚不完全清楚，今后從遺傳學(xué)及免疫學(xué)領(lǐng)域探討這兩個(gè)假說與AD關(guān)系將成為研究AD發(fā)病機(jī)制的熱點(diǎn)，通過深入解析AD的發(fā)病機(jī)制將有助于研發(fā)更多有效治療AD的方法。

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