張麗華，王秀娟，林　濤，焦瑞英，龐麗霞

(呼倫貝爾市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 內(nèi)蒙古自治區(qū) 021008)

近年來(lái)，隨著對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)癥的不斷探索研究以及影像學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可繼發(fā)多種多樣的血管炎病變，其中以繼發(fā)肥厚性硬腦膜炎 (hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP)為罕見(jiàn)。現(xiàn)將本科收治的1例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)HCP報(bào)道如下。

臨床資料

圖1　顱腦增強(qiáng)MRI(2015年2月)：腦干及雙側(cè)小腦半球周圍硬腦膜肥厚，T1WI、T2WI均接近等信號(hào)，增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化(箭頭所指處)

患者女性，50歲，教師。主因多關(guān)節(jié)腫痛5年余、聲音嘶啞伴頭痛1年余，2014年12月起于我科多次住院治療?；颊?年前(2012年)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙手掌指關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)腫痛，晨僵>1 h，無(wú)發(fā)熱，無(wú)皮疹，無(wú)口腔潰瘍，無(wú)口干、眼干，未進(jìn)行診治；2014年2月出現(xiàn)聲音嘶啞，語(yǔ)速減慢，間斷頭痛，就診于北京某三甲醫(yī)院，實(shí)驗(yàn)室檢查：抗環(huán)瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗體321 U/ml，抗角蛋白抗體(antikeratin antibody，AKA)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)及超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C reactive protein，hs-CRP)均升高(具體數(shù)值不詳)，診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，建議口服藥物，患者拒絕，自行口服中藥(具體成分不詳)。2014年4月患者聲音嘶啞逐漸加重，同時(shí)有飲水嗆咳、吞咽困難，多關(guān)節(jié)腫痛加重，于2014年6月和9月于黑龍江某醫(yī)院住院治療，診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肥厚性硬腦膜炎(未提供影像資料)，給予甲強(qiáng)龍40 mg/d靜點(diǎn)、針灸等治療后飲水嗆咳、吞咽困難、關(guān)節(jié)腫痛明顯減輕，出院后給予潑尼松8片(40 mg)/d，甲氨蝶呤10 mg/周，甲氨蝶呤出院后口服2次自覺(jué)胃區(qū)不適停用，后改為環(huán)磷酰胺隔日100 mg口服，環(huán)磷酰胺口服后惡心、嘔吐，自行停用環(huán)磷酰胺。2014年12月頭痛持續(xù)加重，聲音嘶啞，聽(tīng)力下降，進(jìn)食少，乏力、納差，關(guān)節(jié)腫痛不明顯，消瘦明顯；后一般狀態(tài)差，頭痛、聲音嘶啞加重，吞咽困難，飲水嗆咳，消瘦明顯。2015年2月于本科住院治療，入院查體心肺腹(-)，體型消瘦，聲音嘶啞，周身關(guān)節(jié)無(wú)腫脹及壓痛，四肢肌力正常，肌壓痛陰性，神經(jīng)系統(tǒng)生理反射存在，病理反射(-)。肢體深、 淺感覺(jué)未見(jiàn)異常， 腦膜刺激征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、便常規(guī)均未見(jiàn)異常。生化：肝功、腎功、血糖、血脂、離子均(-)；凝血、傳染病篩查均(-)，C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)11.5 mg/L，ESR 34 mm/1 h；抗心磷脂抗體IgM 28.3 U↑(正常參考值<20 U)，抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)、抗可提取核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)譜、抗雙鏈DNA(double strands deoxyribonucleicacid，dsDNA)、抗中性粒細(xì)胞核周抗體(anti-antineutro-philic perinuclear antibody，pANCA)、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anti-antineutrophilic cytoplasmic antibody，cANCA)均陰性。腫瘤標(biāo)記物(-)，腦脊液壓力200 mmH2O(1 mmH2O=0.098 kPa)，腦脊液實(shí)驗(yàn)室檢查：常規(guī)未見(jiàn)異常；生化檢查氯略低、蛋白略高，其他實(shí)驗(yàn)室檢查及培養(yǎng)均陰性。顱腦MRI(圖1)：(1)腦橋、延髓及雙側(cè)小腦半球周圍腦膜肥厚、強(qiáng)化，符合肥厚性硬腦膜炎或炎性改變；(2)腦白質(zhì)脫髓鞘改變?？紤]原發(fā)病病情反復(fù)，給予甲潑尼龍500 mg/d連續(xù)3 d后改為潑尼松 50 mg/d口服及環(huán)磷酰胺0.2 g 隔日靜點(diǎn)，腰椎鞘內(nèi)注射生理鹽水4 ml+甲氨蝶呤5 mg+地塞米松10 mg每周1次，連續(xù)鞘內(nèi)注射治療4次，患者頭痛明顯減輕且快速消失，聲音嘶啞、吞咽困難逐漸減輕后出院；出院予口服潑尼松30 mg/d、環(huán)磷酰胺100 mg/d。出院后一般狀態(tài)良好，精神狀態(tài)及飲食良好；出院后4個(gè)月內(nèi)患者無(wú)頭痛，聲嘶、吞咽困難逐漸緩解，較出院時(shí)好轉(zhuǎn)，后因患者胃區(qū)不適、反酸，自行停用環(huán)磷酰胺口服藥物，潑尼松口服12.5 mg/d，再次出現(xiàn)頭痛、頭暈癥狀，午后明顯，夜間休息后可緩解，惡心、嘔吐，進(jìn)食差，無(wú)發(fā)熱，無(wú)關(guān)節(jié)腫痛，2015年8月28日再次于我科住院治療，入院后給予對(duì)癥治療后胃區(qū)不適、惡心、嘔吐癥狀消失，仍有頭痛，給予行腰椎穿刺術(shù)測(cè)腦脊液壓力為195 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，給予鞘內(nèi)注射1次[0.9%氯化鈉溶液4 ml+甲氨蝶呤5 mg+地塞米松2 ml(10 mg)(總液體6 ml)]，停用環(huán)磷酰胺換用嗎替麥考酚酯治療，出院時(shí)患者頭痛明顯減輕。病程中無(wú)發(fā)熱，無(wú)口干、眼干，無(wú)雙手雷諾現(xiàn)象，無(wú)反復(fù)口腔潰瘍，無(wú)皮疹，無(wú)肌肉酸痛等癥狀。隨訪至今，患者一般狀態(tài)良好，無(wú)頭痛，聲音嘶啞消失，無(wú)吞咽困難，體重逐漸上升，目前已正常工作。

討　　論

HCP是一種罕見(jiàn)的以硬腦膜彌漫或局部顯著增厚為特征的慢性纖維化炎癥性疾病。依據(jù)病因分為特發(fā)性硬脊膜炎和繼發(fā)性硬脊膜炎。二者均以長(zhǎng)期劇烈頭痛和腦神經(jīng)受累為常見(jiàn)表現(xiàn)，如未得到恰當(dāng)治療癥狀可在數(shù)月內(nèi)逐漸加重，神經(jīng)系統(tǒng)受累范圍逐漸擴(kuò)大嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至危及生命。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣[1]，該例HCP以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎未規(guī)律治療，后出現(xiàn)聲音嘶啞、頭痛的臨床表現(xiàn)，漸進(jìn)加重，間歇性頭痛，從出現(xiàn)頭痛至發(fā)現(xiàn)病變位置約半年多時(shí)間，以頭痛為表現(xiàn)的HCP，易漏診、誤診，特別是有免疫性疾病的患者，應(yīng)特別警惕既往無(wú)頭痛病史的、新發(fā)的頭痛癥狀，及時(shí)行顱腦MRI、腦脊液等實(shí)驗(yàn)室檢查，很多研究也發(fā)現(xiàn)HCP的腦脊液的壓力、生化、常規(guī)檢查無(wú)特異性，但可作為鑒別診斷的依據(jù)[2- 3]，最重要的手段為MRI檢查[4]。HCP臨床特點(diǎn)有漸進(jìn)性加重的間歇性頭痛，不伴意識(shí)障礙、感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)障礙，在MRI中可提示硬腦膜及小腦幕均增厚并明顯強(qiáng)化，其影像學(xué)表現(xiàn)有一定特征性，即MRI顯示顱底區(qū)、天幕及大腦鐮多部位硬腦膜受累，呈條帶狀或斑塊狀增厚；肥厚的硬腦膜T1WI 呈低、略低信號(hào)，T2WI呈明顯低信號(hào)，增強(qiáng)后可明顯強(qiáng)化[5]。同時(shí)排除具有相似臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)的疾病，如低顱壓頭痛、軟腦膜炎、蛛網(wǎng)膜下腔出血、轉(zhuǎn)移瘤等疾病[6- 7]。若經(jīng)治療后臨床癥狀加重或影像學(xué)檢查硬腦膜病變?nèi)悦黠@，此時(shí)強(qiáng)烈建議行硬腦膜活檢[8]。HCP是一種非特異性硬腦膜慢性進(jìn)行性炎癥反應(yīng)[9]，其病因可分為特發(fā)性和繼發(fā)性兩類，繼發(fā)性原因有感染性、腫瘤性及自身免疫性因素[10]。治療上目前國(guó)內(nèi)有報(bào)道用大劑量糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺以及甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制治療特發(fā)性及繼發(fā)性HCP[11]。本例患者以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為首發(fā)癥狀，后出現(xiàn)聲音嘶啞及頭痛等臨床表現(xiàn)，該患者無(wú)感染性、腫瘤的臨床表現(xiàn)及病史，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療后頭痛臨床癥狀好轉(zhuǎn)，使用大劑量激素及免疫抑制劑治療后有效，隨訪至今無(wú)復(fù)發(fā)，有報(bào)道其機(jī)制可能與血管炎刺激硬腦膜、顱神經(jīng)引起顱內(nèi)壓力變化、神經(jīng)缺血等因素有關(guān)[12]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道引起HCP的自身免疫性疾病中，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎是最常見(jiàn)的病因[13- 14]，有文獻(xiàn)報(bào)道髓過(guò)氧化物酶-抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體在所有肥厚性硬脊膜炎患者中的陽(yáng)性率為27%[15- 19]，也有一些報(bào)道指出HCP多伴有免疫學(xué)指標(biāo)異常[20- 22]，因此許多學(xué)者認(rèn)為HCP與免疫疾病存在共同的自身免疫發(fā)病機(jī)制。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道引起HCP的有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、韋格納肉芽腫等其他免疫系統(tǒng)疾病[23- 26]，發(fā)病機(jī)制考慮繼發(fā)血管炎可能，而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)HCP相關(guān)國(guó)內(nèi)報(bào)道極少，所以需要更多專家、學(xué)者的重視和共識(shí)，以積累更多關(guān)于診斷及治療的經(jīng)驗(yàn)。

綜上所述，本例考慮類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)血管炎。臨床工作中對(duì)病因不明的臨床表現(xiàn)需引起注意，對(duì)不典型癥狀如持續(xù)劇烈頭痛、聲音嘶啞、吞咽困難加等癥狀予以重視，避免漏診、誤診。關(guān)于治療：繼發(fā)性HCP應(yīng)先尋找病因，針對(duì)病因進(jìn)行治療[27]。由于HCP的治病原因大多與自身免疫機(jī)制有關(guān)，應(yīng)用激素或聯(lián)合免疫抑制劑能夠取得良好的療效[10],亦有文獻(xiàn)報(bào)道[28]高劑量糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療后癥狀仍復(fù)發(fā)者，可應(yīng)用利妥昔單抗及其他生物制劑治療免疫病，療效確切且可減少激素使用劑量，但用于治療免疫病繼發(fā)HCP未見(jiàn)臨床報(bào)道，需進(jìn)一步臨床工作中不斷探索及積累更多經(jīng)驗(yàn)。該患者鞘內(nèi)注射后無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，療效尚好，關(guān)于療程等有待于臨床上進(jìn)一步觀察。

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