韓　青，梁　強(qiáng)，吳振彪，冷　南，朱　平

(第四軍醫(yī)大學(xué) 西京醫(yī)院臨床免疫科 國家分子醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心-臨床分子醫(yī)學(xué)研究所，西安710032)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(4)：322- 326

髖關(guān)節(jié)炎是導(dǎo)致強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)致殘的主要原因[1- 2]，研究顯示發(fā)病率達(dá)19%～47%[3- 4]，疾病晚期患者失去自理能力，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。髖關(guān)節(jié)損害的患者早期癥狀并不典型；X線骨盆平片檢查主要是疾病晚期出現(xiàn)骨結(jié)構(gòu)的改變，這至少需要數(shù)年的時間才能得到放射學(xué)證據(jù)，容易造成誤診[5- 6]。傳統(tǒng)藥物治療髖關(guān)節(jié)病變效果有限，國際AS評估工作組認(rèn)為柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine，SSZ)等對累及中軸關(guān)節(jié)的AS患者無效，可以用來治療外周關(guān)節(jié)炎[7- 8]。生物制劑治療AS有良好的臨床治療效果[9- 10]，但對并發(fā)髖關(guān)節(jié)病變的患者尚缺乏更多的臨床數(shù)據(jù)。本研究回顧性分析生物制劑聯(lián)合甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)和SSZ治療178例AS伴髖關(guān)節(jié)炎患者，并評價其臨床治療效果。

資料與方法

一般資料

收集2010年12月至2016年12月在第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院臨床免疫科門診或病房治療的AS伴髖關(guān)節(jié)炎患者178例，均為男性，年齡18～45歲，平均(24.8±4.12)歲；病程0.7～10年，平均(5.5±1.9)年。所有AS患者均符合1984年修訂的AS紐約標(biāo)準(zhǔn)[11]，入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲；(2)AS疾病活動評分(ankylosing spondylitis disease activity score，ASDAS)>3.5；(3)Harris評分<70分；(4)既往使用一種非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、改善病情的抗風(fēng)濕藥(dis-ease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)聯(lián)合治療3個月效果不佳；(5)X線證實符合髖關(guān)節(jié)炎患者；(6)參加試驗前至少4周未使用激素；(7)3個月內(nèi)未使用過生物制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)核等感染、惡性腫瘤、妊娠期。將患者分為對照組(n=52)和觀察組(n=126)，觀察組患者在口服MTX和SSZ的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用生物制劑；對照組患者口服MTX和SSZ。兩組患者在年齡、病程、ASDAS、Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)、Harris評分，C反應(yīng)蛋白(C reaction protein，CRP)和紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；其中，觀察組中118例為HLA-B27陽性，陽性率為93.7%，對照組47例為HLA-B27陽性，陽性率為90.4%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.004，P>0.05)。所有入組患者自愿簽署知情同意書并自愿接受本次臨床觀察研究，本研究已通過第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

治療方案及分組

觀察組(n=126)：(1)依那西普(三生國健藥業(yè)股份有限公司/輝瑞制藥有限公司)(ETA)(n=65)，每周50 mg，皮下注射；(2)或英夫利昔單克隆抗體(西安楊森制藥有限公司)(IFN) (n=22)，3～5 mg/kg，于0、2、6周，間隔6～8周，靜脈滴注；(3)或阿達(dá)木單克隆抗體(上海艾伯維醫(yī)藥有限公司)(ADA)(n=39)，每2周40 mg，皮下注射；(4)和SSZ結(jié)腸溶膠囊(潮州市強(qiáng)基制藥廠)0.75 g，3次/d;(5)和MTX(上海信誼制藥廠)每周10 mg。

對照組(n=52)：(1)SSZ結(jié)腸溶膠囊(潮州市強(qiáng)基制藥廠)0.75 g，3次/d;(2)和MTX(上海信誼制藥廠)每周10 mg。

以上兩個治療組均聯(lián)合口服醋氯芬酸片0.1 g，2次/d，所有入組患者均定期監(jiān)測不良反應(yīng)，第12、24周進(jìn)行臨床參數(shù)、實驗室指標(biāo)的檢測。

評價指標(biāo)

療效評價指標(biāo)為AS療效評價標(biāo)準(zhǔn)20%反應(yīng)(ASAS20)緩解標(biāo)準(zhǔn)；AS療效評價標(biāo)準(zhǔn)40%反應(yīng)(ASAS40)緩解標(biāo)準(zhǔn)，AS療效評價標(biāo)準(zhǔn)部分緩解標(biāo)準(zhǔn)。

臨床觀察指標(biāo)：ASDAS、BASFI、Harris評分、CRP和ESR。

統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)　　果

兩組患者基線比較

基線期兩組患者在年齡、性別、病程、疾病活動評分、Harris評分上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者具有可比性(表1)。

療效評估

治療后24周生物制劑觀察組與對照組臨床緩解率：ASAS20緩解標(biāo)準(zhǔn)(51.7%vs. 38.6%，P=0.134)、ASAS40緩解標(biāo)準(zhǔn)(40.0%vs. 22.9%，P=0.035)、ASAS部分緩解標(biāo)準(zhǔn)(33.3%vs. 12.8%，P=0.005)差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。

表1　兩組患者基線比較Table 1　Baseline condition of the two groups

HLA-B27：人白細(xì)胞抗原-B27；ASDAS：AS疾病活動評分：BASFI：Bath AS功能指數(shù)；CRP：C反應(yīng)蛋白(正常值<8 mg/L)；ESR：紅細(xì)胞沉降率(正常值：女性<20 mm/1 h，男性<15 mm/1 h)

圖1　觀察組和對照組第 24周臨床緩解率比較Fig 1　 Comparation of curative efficacy between the observation group and the control group in the 24th week

臨床指標(biāo)分析

觀察組與對照組臨床平均參數(shù)組間比較：兩組治療24周后，平均ASDAS(1.6vs. 2.6，P<0.001)、BASFI (12.4vs. 32.0，P<0.001)、Harris評分(83.4vs. 71.1，P<0.001)、CRP(2 mg/Lvs. 31 mg/L，P<0.001)、ESR (17.0 mm/1 hvs. 11.6 mm/1 h,P<0.001)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組臨床改善優(yōu)于對照組(表2)。觀察組組內(nèi)比較：治療24周后與基線相比，平均ASDAS(3.7vs. 1.6，P<0.01)、BASFI(49.1vs. 12.4，P<0.01)、Harris評分(61.3vs. 83.4，P<0.01)、CRP(49 mg/Lvs. 2 mg/L,P<0.05)、ESR(21.6 mm/1 hvs. 17.0 mm/1 h，P<0.05)差異有統(tǒng)計學(xué)意義；對照組雖較基線期有所緩解但無統(tǒng)計學(xué)差異(圖2)。

組別nASDASBASFIHarris評分CRP(mg/L)ESR(mm/1h)對照組5226±18319±284711±10631±11116±102觀察組12616±07124±113834±1062±28170±128統(tǒng)計值216146236209243P值<0001<0001<0001<0001<0001

ASDAS：強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動評分；BASFI：Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)；Harris評分：髖關(guān)節(jié)功能評分；CRP：C反應(yīng)蛋白(正常值<0.8 mg/dl)；ESR：紅細(xì)胞沉降率(正常值：男性<15 mm/1 h，女性<20 mm/1 h)

圖2觀察組和對照組組內(nèi)臨床療效比較

Fig2Comparation of clinical efficacy between the observation group and the control group

ASDAS：強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動評分；BASFI：Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)；Harris評分：髖關(guān)節(jié)功能評分；CRP：C反應(yīng)蛋白；ESR：紅細(xì)胞沉降率；觀察組治療24周后與基線相比，A：ASDAS(P<0.01)；B：BASFI(P<0.01)；C：Harris評分(P<0.05)；D：CRP(P<0.05)；E：ESR(P<0.05)；*P<0.05；**P<0.01；ns：無統(tǒng)計學(xué)意義

討　　論

AS伴髖關(guān)節(jié)炎主要以年輕男性為主，部分患者以單側(cè)或雙側(cè)臀部、單側(cè)或雙側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀前來醫(yī)院就診[5]，髖關(guān)節(jié)病變是導(dǎo)致AS致殘的關(guān)鍵因素[12]，誤診、誤治往往導(dǎo)致患者失去生活自理能力[13- 14]，主要表現(xiàn)為髖關(guān)節(jié)面的侵蝕性破壞、硬化、關(guān)節(jié)間隙變窄甚至骨性強(qiáng)直，導(dǎo)致不可逆性的骨結(jié)構(gòu)的破壞[15- 16]。有學(xué)者認(rèn)為患者的ASDAS評分可提示影像學(xué)改變對患者功能狀態(tài)的影響以及髖關(guān)節(jié)受累情況，但不能反映外周關(guān)節(jié)炎癥狀況[17- 19]。本臨床研究證實應(yīng)用TNF-α抑制劑能更快減輕早期AS伴髖關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀，而傳統(tǒng)藥物在1～3個月開始發(fā)生藥理作用。

本研究結(jié)果提示，觀察組與對照組相比，生物制劑聯(lián)合MTX和SSZ能提高AS伴髖關(guān)節(jié)炎患者的臨床緩解率，治療24周后在緩解癥狀，控制病情進(jìn)展，改善實驗室炎性指標(biāo)方面療效顯著，且明顯優(yōu)于對照組，改善程度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

Harris評分是一個廣泛應(yīng)用的評價髖關(guān)節(jié)功能的方法，常常用來評價保髖和關(guān)節(jié)置換的效果。滿分100分，90分以上為優(yōu)良，80～89分為較好，70～79分為尚可，<70分為差。本研究證實觀察組與對照組比較，能明顯改善髖關(guān)節(jié)的功能(P<0.001)。

綜上所述，生物制劑聯(lián)合MTX和SSZ治療AS伴髖關(guān)節(jié)炎可以有效地改善患者臨床癥狀和體征，降低病情活動度，與對照組相比，臨床見效快，未見明顯不良反應(yīng)，可作為AS伴髖關(guān)節(jié)炎的常規(guī)治療方案，尤其對于年輕患者，臨床更值得推廣應(yīng)用。由于本研究例數(shù)較少，觀察時間較短，該方案長期應(yīng)用的有效性和安全性，尤其是能否控制或延緩影像學(xué)進(jìn)展，尚需進(jìn)一步研究。

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