顧金濤,楊洪偉,沈周鋒,丁光宏

1. 復(fù)旦大學(xué)上海市針灸效應(yīng)與穴位功能重點實驗室，航空航天系(上海，200433) 2. 上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究中心(上海，201203)

肥大細(xì)胞響應(yīng)機械刺激與穴位敏化的生理基礎(chǔ)

顧金濤1,2,楊洪偉1,2,沈周鋒1,2,丁光宏1,2

1. 復(fù)旦大學(xué)上海市針灸效應(yīng)與穴位功能重點實驗室，航空航天系(上海，200433) 2. 上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究中心(上海，201203)

該文對肥大細(xì)胞響應(yīng)機械刺激的有關(guān)文獻(xiàn)加以回顧總結(jié)與分析，發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞響應(yīng)機械刺激與細(xì)胞外基質(zhì)、粘附因子和細(xì)胞骨架密切相關(guān)，為探討肥大細(xì)胞在針刺效應(yīng)和穴位敏化中的作用機制提供了新線索。

肥大細(xì)胞； 穴位敏化； 機械刺激； 細(xì)胞外基質(zhì)； 粘附因子； 細(xì)胞骨架

多年來,國內(nèi)外學(xué)者在對經(jīng)絡(luò)本質(zhì)和原理的研究，主要從經(jīng)穴的組織形態(tài)、生理學(xué)、生物化學(xué)、物理學(xué)以及作用途徑等多方面多學(xué)科進(jìn)行了實驗研究和臨床研究。但各種還原論的假說，無法解釋《靈柩·經(jīng)脈》中概括經(jīng)脈的功能“經(jīng)脈者，所以能決死生，處百病，調(diào)虛實，不可不通。”《難經(jīng)》中將十二經(jīng)脈比作溝渠，奇經(jīng)八脈比作湖海，可通過針刺進(jìn)行調(diào)節(jié)。所以筆者認(rèn)為基于功能效用的中醫(yī)，經(jīng)脈應(yīng)該理解為所有脈管系統(tǒng)的總稱，包括動脈、靜脈、淋巴管以及部分神經(jīng)功能的集合。

1879年Ehrlich首先發(fā)現(xiàn)了肥大細(xì)胞，它廣泛地分布于界面組織，如皮膚及淋巴器官、呼吸系統(tǒng)、消化道和生殖系統(tǒng)各組織器官中，在小血管、毛細(xì)血管、淋巴管周圍，在神經(jīng)末梢、神經(jīng)叢處大量聚集[1]。肥大細(xì)胞的分布特性，可以概括為分布在脈管系統(tǒng)周圍。許多研究顯示了肥大細(xì)胞在過敏、哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化及腫瘤等疾病中的作用[2]，提示肥大細(xì)胞在針灸經(jīng)脈治療體系中的作用。20世紀(jì)70年代，宋繼美[3]首先提出了肥大細(xì)胞與經(jīng)絡(luò)現(xiàn)象有關(guān)的假說。隨后的研究發(fā)現(xiàn)了，經(jīng)脈循行線下肥大細(xì)胞數(shù)量較多[4]，穴位處血管密度較高[5]、肥大細(xì)胞數(shù)量較多[6]。肥大細(xì)胞釋放組胺等物質(zhì)，可以使血管通透性增加，因此經(jīng)穴處的肥大細(xì)胞就如江湖水閘對血液通透性進(jìn)行調(diào)節(jié)，與中醫(yī)古籍中針刺經(jīng)絡(luò)作用效果描述類似?！鹅`樞·九針十二原》說： “五臟有疾也，應(yīng)出十二原。”內(nèi)臟有病會在特定的經(jīng)穴處反映，與西醫(yī)牽涉痛相似。《靈樞·經(jīng)筋》中的“以痛為輸”以及《靈樞·背輸》中的“欲得而驗之，按其處，應(yīng)在中而痛解，乃其腧也”，即阿是穴、以痛為腧的取穴方法，作為診斷治療的依據(jù)和方法。因此經(jīng)穴的功能是與臟腑狀態(tài)相關(guān)聯(lián)的，具有動態(tài)特性[7]。有研究表明肥大細(xì)胞參與了穴位敏化過程[8]，疾病狀態(tài)下相關(guān)穴位處肥大細(xì)胞數(shù)量明顯增多，手針和電針刺激可以顯著調(diào)節(jié)穴位處肥大細(xì)胞的數(shù)量[9-10]，手針效果較電針更顯著[11-12]。

由于肥大細(xì)胞在神經(jīng)、免疫以及內(nèi)分泌系統(tǒng)中具有廣泛的聯(lián)系和作用，逐漸成為針刺以及經(jīng)穴特異性研究中的焦點。然而大部分研究集中于對化學(xué)刺激的響應(yīng)，鮮見系統(tǒng)對機械刺激(力學(xué)刺激)響應(yīng)的機理研究。本文著眼于肥大細(xì)胞對機械刺激的響應(yīng)，從細(xì)胞外基質(zhì)、粘附因子和細(xì)胞骨架三個方面，將與肥大細(xì)胞響應(yīng)機械刺激的有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理與分析，冀能為肥大細(xì)胞針刺與穴位敏化機理以及相關(guān)疾病的研究提供新的視角和思路。

1 肥大細(xì)胞簡介

1.1 肥大細(xì)胞的分化與成熟

一般認(rèn)為，全身各處的肥大細(xì)胞來源于CD34+骨髓前體細(xì)胞/造血祖細(xì)胞(Bone Marrow Precursor Cells/Hematopoietic Progenitor Cells)[13-14]，但有研究表明肥大細(xì)胞來源于腦而非骨髓[15]。肥大細(xì)胞以前體細(xì)胞的形式在血液中運輸，到達(dá)組織后再分化成熟。成熟肥大細(xì)胞壽命長達(dá)數(shù)月至數(shù)年，且在一定刺激下會增殖[16]。

成熟后的肥大細(xì)胞主要由兩種表型： 一種在人體被描述為 MCTC(等價于嚙齒類動物的CTMC,Connective Tissue or Serosal MCs)，其中含有類胰蛋白酶(Tryptase)和糜蛋白酶(Chymase)，主要與皮膚有關(guān)； 另一種是 MCT(等價于嚙齒類動物的MMC,Mucosal MCs)，它只含有類胰蛋白酶，在黏膜組織中占主導(dǎo)地位； 第三種MCC占比很小，主要在鼻腔及腸道粘膜[17]。

1.2 肥大細(xì)胞對刺激的反應(yīng)

肥大細(xì)胞通過不同的受體可以對廣泛的刺激做出反應(yīng)[18]。例如： 機械力、熱、光和放射線等物理性刺激[19-21]； IgE 、IgG、干擾素(Interferon,IFN)、神經(jīng)生長因子(Nervegrowthfactor,NGF)、神經(jīng)肽、細(xì)菌、病毒以及藥物等的化學(xué)性刺激[17，22]。

肥大細(xì)胞對刺激反應(yīng)分為三個階段： ①快速反應(yīng)： 受到刺激后幾秒內(nèi)，釋放已經(jīng)存儲在顆粒中的介質(zhì)，如： 組胺、血清素(Serotonin,5-羥色胺)、肝素、蛋白酶、蛋白多糖、組織蛋白酶G抗體等[17]； ②釋放快速合成脂質(zhì)介質(zhì)： 包括花生四烯酸及活性代謝產(chǎn)物，如前列腺素D2(PGD2)，白三烯C4(LTC4)，血栓素，和血小板活化因子(PAF)[22]； ③釋放新合成的細(xì)胞因子和趨化因子： 細(xì)胞因子包括TNF-α，GM-CSF，SCF，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8，IL-10，IL-13，IL-14，bF-GF，EGF，PDGF，VEGF，IFN-γ和趨化因子如(MIP)-1-α，I-309，(MCP)-1和lymphotactin[17]。

1.3 機械刺激引起肥大細(xì)胞響應(yīng)的過程

肥大細(xì)胞存在于組織中，肥大細(xì)胞響應(yīng)機械刺激首先是一個機械刺激(力學(xué)信號)由外而內(nèi)傳遞的過程。機械刺激通過細(xì)胞外基質(zhì)(膠原蛋白)傳遞，機械刺激通過粘附因子(整合素、免疫球蛋白等)傳遞到細(xì)胞內(nèi)骨架(微管、微絲、中間纖維)，最終引起細(xì)胞響應(yīng)。

2 細(xì)胞外基質(zhì)在肥大細(xì)胞響應(yīng)機械刺激中的作用

2.1 肥大細(xì)胞與膠原纖維的相互作用

余曉佳等[24]研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ型膠原在其響應(yīng)機械刺激中起到關(guān)鍵作用，用Ⅰ型膠原酶“足三里”穴位預(yù)處理破壞膠原纖維后，再手針針刺，針刺鎮(zhèn)痛效果被顯著抑制，同時肥大細(xì)胞脫顆粒率明顯降低。此外，研究表明肥大細(xì)胞具有促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖和分泌Ⅰ型膠原，肺成纖維細(xì)胞與肥大細(xì)胞直接接觸共培養(yǎng)，肺成纖維細(xì)胞數(shù)量以及Ⅰ型膠原含量明顯高于非接觸共育或肺成纖維細(xì)胞單獨培養(yǎng)。活化的BMMC分泌硫化肽白三烯(Sulfido-Peptide Leukotrienes)，而與纖維細(xì)胞共培養(yǎng)后，則轉(zhuǎn)為分泌前列腺素D。BMMC與纖維母細(xì)胞共培養(yǎng)時可增加表達(dá)，并能增強由活化引起的脫顆粒。RBL-2H3細(xì)胞與纖連蛋白粘附，增強介導(dǎo)的組胺釋放[25]，說明纖連蛋白能夠調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞脫顆粒的程度。

2.2 影響肥大細(xì)胞遷移募集的趨化因子

研究表明[26-27]，肥大細(xì)胞在各種疾病發(fā)生發(fā)展以及在針灸治療的過程中均會出現(xiàn)局部大量聚集，并釋放相關(guān)物質(zhì)參與反應(yīng)。雖然肥大細(xì)胞壽命長達(dá)數(shù)月至數(shù)年，且成熟肥大細(xì)胞在一定刺激下會增殖[16]。但一些實驗發(fā)現(xiàn)[28]，局部增多的肥大細(xì)胞并非來源于增殖，而且肥大細(xì)胞可以在超敏反應(yīng)30 min內(nèi)快速募集[29]?？梢哉T導(dǎo)肥大細(xì)胞遷移募集的主要趨化因子有： 活化正常T 細(xì)胞表達(dá)及分泌的化學(xué)因子RANTES(Regulate upon Activation Normal T Cell Expressed and Secreted)，巨嗜細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及浸潤白細(xì)胞等合成分泌的單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1，MCP-1)，嗜酸性粒細(xì)胞選擇性的化學(xué)趨化劑Eotaxin，干細(xì)胞因子(Stem Cell Factor,SCF)，轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming Growth Factor,TGF)，激活素(Activin,ACT)，腫瘤壞死因子-A(Tumor Necrosis Factor-A,TNF-A)、白介素-4(Interleukin-4,IL-4)、白介素-8(IL-8)，組胺(Histamine)，C反應(yīng)蛋白(C-Reactive Protein,CRP)。

3 粘附因子在肥大細(xì)胞響應(yīng)機械刺激中的作用

3.1 整合素

整合素是跨膜異源二聚體，是細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞骨架的橋梁，是細(xì)胞內(nèi)外進(jìn)行信號交流的關(guān)鍵位點。α亞基的氨基端參與細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附，β亞基的羧基端在細(xì)胞內(nèi)借助踝蛋白、α-輔肌動蛋白等與肌動蛋白纖維相連，形成整合素-細(xì)胞骨架復(fù)合物，并通過該復(fù)合物參與細(xì)胞骨架重排，介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[30]。肥大細(xì)胞表達(dá)α2β1、α3β1、α4β1、α5β1、αLβ2、αMβ2、αXβ2、αVβ2、α4β7等多種整合素蛋白，人與嚙齒類動物肥大細(xì)胞、以及不同部位肥大細(xì)胞表達(dá)的整合素不同[31]。具有炎性抑制性藥物如雷公藤紅素可以降低肥大細(xì)胞整合素的表達(dá)，達(dá)到抑制炎癥的作用[32]。

3.2 免疫球蛋白超家族

細(xì)胞間粘附分子(Intercellular Adhesion Molecule，ICAM)屬于免疫球蛋白超家族(Immunoglobulin Superfamily,IgSF)。此外有神經(jīng)細(xì)胞粘附分子(N-CAM)、血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(PE-CAM)、血管細(xì)胞粘附分子(V-CAM)。N-CAM&V-CAM介導(dǎo)非免疫細(xì)胞的粘附。肥大細(xì)胞表達(dá)ICAM-1、ICAM-2、LFA-2、LFA-3、c-kit[33]。肥大細(xì)胞釋放的促炎性因子TNF-α、IFN-γ、IL-6可使白血球和內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子表達(dá)增加[34]。電針刺激大鼠“足三里”穴區(qū)，可使血管細(xì)胞間粘附因子表達(dá)增加[35]。這可能是由于肥大細(xì)胞釋放的物質(zhì)會引起皮膚微血管內(nèi)皮細(xì)胞ICAM表達(dá)增加[36]，促進(jìn)肥大細(xì)胞前體在相關(guān)位置粘附。

3.3 選擇素

肥大細(xì)胞也表達(dá)選擇素-L(L-selectin)，在過敏反應(yīng)中，可通過注射L-selectin、ICAM-1或二者的單克隆抗體抑制肥大細(xì)胞的遷移聚集[29]。有研究表明，硫酸皮膚素(Dermatan sulfate,DS)可以通過L-選擇素和P-選擇素、趨化因子以及CD44的抑制，降低肥大細(xì)胞的脫顆粒率[37]。

4 細(xì)胞骨架在肥大細(xì)胞響應(yīng)機械刺激中的作用

4.1 肥大細(xì)胞脫顆粒中細(xì)胞骨架的變化

細(xì)胞骨架改變是肥大細(xì)胞脫顆粒的基礎(chǔ)。細(xì)胞骨架(微絲和微管)都會直接參與肥大細(xì)胞脫顆粒[38-39]。脫顆粒區(qū)域下，F(xiàn)-肌動蛋白(F-actin)會消失[40]。參與IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化的細(xì)胞骨架重排有兩種形式： 微絲解聚和微管聚合[41]。

4.2 微管

微管在體內(nèi)處于動態(tài)平衡，微管的解聚與聚合受到微管蛋白異質(zhì)二聚體濃度、GTP分子濃度、溫度、pH值、鈣鎂離子以及相關(guān)蛋白濃度的調(diào)控。微管體外組裝與去組裝條件是： 在pH6.9，溫度37 ℃，沒有鈣離子，存在鎂離子，微管蛋白二聚體濃度達(dá)到1 mg/mL，GTP提供能量，微管可以自主裝； 當(dāng)溫度低于4 ℃或加入過量鈣離子，微管去組裝。此外相關(guān)的微管特異性藥物，如秋水仙堿(Colchicine)、長春花新堿(Vinblastine)、諾考達(dá)唑(Nocodazole)能阻止微管結(jié)構(gòu)合成； 紫杉醇(Taxol)可以促進(jìn)微管裝配和保持穩(wěn)定。

有研究表明秋水仙堿、諾考達(dá)唑都能降低肥大細(xì)胞的脫顆粒率，相同的效果諾考達(dá)唑只需秋水仙堿十分之一的劑量[42]。小劑量秋水仙堿可以有效地控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作[43]。紫杉醇注射液可明顯促進(jìn)大鼠腹腔肥大細(xì)胞組胺的釋放，組胺的釋放與劑量成正比[44]。

4.3 微絲

細(xì)胞內(nèi)的微絲也處于動態(tài)平衡，在體外存在鎂離子、高濃度鉀離子或鈉離子，富含ATP可以促進(jìn)肌動蛋白組裝； 當(dāng)在高濃度鈣離子，低濃度鉀離子或鈉離子的條件下，微絲去組裝。細(xì)胞松弛素(Cytochalasin)，又稱松胞菌素，可切斷微絲、阻止組裝。拉春庫林A(Latrunculin A)可以阻止G-actin聚集成F-actin。此外Mycalolide、Kabiramide C、Jaspisamide A、Swinholide A、Sphinxolides、Reidispongiolides都有抑制肌動蛋白聚合形成微絲的能力[45]。維持微絲穩(wěn)定的藥物有： 鬼筆環(huán)肽(phalloidin)與F-肌動蛋白(F-actin)強親和，可保持其穩(wěn)定，而不與G-肌動蛋白單體結(jié)合，可用于F-肌動蛋白熒光標(biāo)記。Amphidinolides抑制微絲的解聚，可以增強鬼筆環(huán)肽與F-肌動蛋白的結(jié)合能力。

有研究表明[46]，肌動蛋白纖維能夠傳遞和聚集外力從而激活MCs。汪麗娜等[47]使用細(xì)胞松弛素B斷裂細(xì)胞骨架后，發(fā)現(xiàn)激活張力激活性(stretch-activated,SA)離子通道所需的壓力降低。細(xì)胞松弛素B能增加包被補體的酵母多糖誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞組胺的釋放[48]。拉春庫林、細(xì)胞松弛素D能增加肥大細(xì)胞受到刺激后脫顆粒率[49]。有研究發(fā)現(xiàn)[50]拉春庫林B、細(xì)胞松弛素D、Jasplakinolinde能降低過敏原刺激肥大細(xì)胞IFN-γ的基因表達(dá)水平。

5 總結(jié)與展望

肥大細(xì)胞作為免疫細(xì)胞在過敏反應(yīng)和炎性疾病中發(fā)揮重要作用已被人熟知，隨著研究的深入，新近關(guān)于肥大細(xì)胞在腦功能[51]、腫瘤轉(zhuǎn)移、組織纖維化[21]、針灸鎮(zhèn)痛、經(jīng)穴特異性等領(lǐng)域作用的研究，加深了對肥大細(xì)胞功能和響應(yīng)認(rèn)識。

本文從力學(xué)的視角回顧肥大細(xì)胞響應(yīng)機械刺激的有關(guān)文獻(xiàn)，明確細(xì)胞外基質(zhì)、粘附因子、細(xì)胞骨架對肥大細(xì)胞響應(yīng)機械刺激密切相關(guān)。破壞膠原纖維、纖連蛋白，降低肥大細(xì)胞粘附因子，促使微絲聚合和微管解聚，具有降低肥大細(xì)胞脫顆粒率的作用?？刂凭植垦軆?nèi)皮細(xì)胞粘附因子的表達(dá)，減少局部肥大細(xì)胞的遷移。通過以上力學(xué)視角，提供了控制肥大細(xì)胞響應(yīng)的方法和途徑，提示了控制或減輕由肥大細(xì)胞引起的過敏反應(yīng)治療藥物選擇思路。

針對宏觀病證的中國傳統(tǒng)中醫(yī)藥、針對微觀機理的西方醫(yī)藥以及新興的海洋生物制藥在肥大細(xì)胞響應(yīng)機械刺激的變化方面具有相似的效果，提示相關(guān)的比較研究可以加深對傳統(tǒng)中醫(yī)藥作用機理的認(rèn)識，為醫(yī)務(wù)工作者以及相關(guān)研究人員提供了更加廣闊的藥物選擇。

肥大細(xì)胞響應(yīng)機械刺激的研究，將有助于理解傳統(tǒng)中醫(yī)針灸(機械刺激)的作用機理，提升針灸的治療效果。針刺作用后，肥大細(xì)胞脫顆粒率升高，其釋放的物質(zhì)又可使穴區(qū)局部血管通透性增加，一定程度上揭示針刺效用機理。肥大細(xì)胞響應(yīng)機械刺激生理基礎(chǔ)，提示了針刺效果差異的微觀基礎(chǔ)。肥大細(xì)胞在疾病發(fā)生發(fā)展以及在針灸治療的過程中數(shù)量以及敏感性的變化，可以成為理解和認(rèn)識經(jīng)穴特異性、穴位敏化研究的一個出發(fā)點。穴位敏化處的肥大細(xì)胞是否發(fā)生數(shù)量和敏感性的變化，以及肥大細(xì)胞是否是穴位敏化的關(guān)鍵因素還需要進(jìn)一步研究進(jìn)行驗證，對這些有趣領(lǐng)域的探索，將為最終揭示穴位經(jīng)絡(luò)之謎提供科學(xué)基礎(chǔ)。

[1] 呼格吉樂圖,蘇布達(dá),王志,等. 肥大細(xì)胞的組織化學(xué)與超微結(jié)構(gòu)異質(zhì)性[J]. 中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報,2007,29(6):840-844.

[2] Valeska H,Marc B,Christian T,et al. Advances in the understanding of mast cell function.[J]. Brit J Haematol,2008,142(5):683-694.

[3] 宋繼美. 肥大細(xì)胞與經(jīng)絡(luò)現(xiàn)象[J]. 遼寧中醫(yī),1977(2):59-61.

[4] ?？傮J,徐瑞民. 經(jīng)脈循行線下肥大細(xì)胞的定量觀察[J]. 針刺研究,1990(2):157-158.

[5] 丁光宏,楊靜,陳爾瑜,等. 人體組織液定向流動與經(jīng)絡(luò)[J]. 自然科學(xué)進(jìn)展:國家重點實驗室通訊,2001,11(8):811-818.

[6] 吳景蘭,柴信美,蔡德華,等. 大白鼠穴位皮下結(jié)締組織內(nèi)肥大細(xì)胞的觀察[J]. 解剖學(xué)報,1980(3):86-90,122.

[7] 喻曉春,朱兵,高俊虹,等. 穴位動態(tài)過程的科學(xué)基礎(chǔ)[J]. 中醫(yī)雜志,2007,48(11):971-973.

[8] 石宏,程斌,李江慧,等. 肥大細(xì)胞和P物質(zhì)參與急性胃黏膜損傷大鼠體表穴位的敏化過程[J]. 針刺研究,2010,35(5):323-329.

[9] 李熳,施靜,劉曉春,等. 電針對大鼠針刺穴位、穴旁和炎性痛病灶皮下肥大細(xì)胞數(shù)量的影響[J]. 中國針灸,2003,23(10):597-601.

[10] 何俊娜,羅明富,郭瑩,等. 針刺大鼠耳穴及體穴治療實驗性胃潰瘍的療效與肥大細(xì)胞的關(guān)系[J]. 針刺研究,2008,33(3):159-163.

[11] 林俊,黃紅,丁光宏,等. 穴區(qū)肥大細(xì)胞功能與針刺緩解急性佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠疼痛效應(yīng)的關(guān)系[J]. 針刺研究,2007,32(1):16-19.

[12] 鄒移海,何智明,湯建華,等. 捻轉(zhuǎn)補瀉手法對大鼠小腸系膜透明窗肥大細(xì)胞的影響[J]. 解剖學(xué)研究,1993(2):107-111.

[13] Krishnaswamy G,Kelley J,Johnson D,et al. The human mast cell: functions in physiology and disease[J]. Front Biosci,2001,6(5):D1109-1127.

[14] Payne V,Kam P C A. Mast cell tryptase: a review of its physiology and clinical significance[J]. Anaesthesia,2004,59(7):695-703.

[15] Lambracht-Hall M,Dimitriadou V,Theoharides T C. Migration of mast cells in the developing rat brain[J]. Develop Brain Res,1990,56(2):151-159.

[16] Abraham S N,John A L S. Mast cell-orchestrated immunity to pathogens[J]. Nat Rev Immunol,2010,10(6):440-452.

[17] Nelissen S,Lemmens E,Geurts N,et al. The role of mast cells in neuroinflammation[J]. Acta Neuropathol,2013,125(5):637-650.

[18] Moon T C,Befus A D,Kulka M. Mast cell mediators: their differential release and the secretory pathways involved[J]. Front Immunol,2014,5:569-569.

[19] 張迪. 肥大細(xì)胞功能對針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)的影響及其對中醫(yī)治療過程中的物理刺激的敏感性機制研究[D]. 上海：復(fù)旦大學(xué),2007.

[20] Zhang D,Spielmann A,Wang L,et al. Mast-cell degranulation induced by physical stimuli involves the activation of transient-receptor-potential channel TRPV2[J]. Physiol Res,2011,61(1):113-124.

[21] 魏正茂,竇永起. 放射性肺損傷靶細(xì)胞間的相互作用[J]. 臨床內(nèi)科雜志,2006,23(11):791-792.

[22] 肖淑華,劉陽陽,魏連海,等. 肥大細(xì)胞的研究進(jìn)展[J]. 生理科學(xué)進(jìn)展,2011,42(2):104-107.

[23] 鄧文斌,李萍. 肥大細(xì)胞的研究進(jìn)展[J]. 齊魯醫(yī)學(xué)檢驗,2005,16(4): 1-2.

[24] 余曉佳,丁光宏,姚偉,等. 穴位處膠原纖維在針刺大鼠“足三里”鎮(zhèn)痛過程中的作用[J]. 中國針灸,2008,28(3):207-213.

[25] Hamawy M M,Oliver C,Mergenhagen S E,et al. Adherence of rat basophilic leukemia (RBL-2H3) cells to fibronectin-coated surfaces enhances secretion[J]. J Immunol,1992,149(2): 615-621.

[26] Olsson N,Taub D D,Nilsson G. Regulation of mast cell migration by TH1 and TH2 cytokines: identification of tumour necrosis factor-α and Interleukin-4 as mast cell chemotaxins[J]. Scandinav J Immunol,2004,59(3):267-272.

[27] 向梅,呂杰強,朱雷瓊. 肥大細(xì)胞局部募集的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述,2006,12(10): 588-590.

[28] Trautmann A,Toksoy A,Engelhardt E,et al. Mast cell involvement in normal human skin wound healing: expression of monocyte chemoattractant protein-1 is correlated with recruitment of mast cells which synthesize interleukin-4 in vivo[J]. J Pathol,1999,190(1):162-176.

[29] Yuka S,Minoru H,Yuko K,et al. L-selectin or ICAM-1 deficiency reduces an immediate-type hypersensitivity response by preventing mast cell recruitment in repeated elicitation of contact hypersensitivity[J]. J Immunol,2003,170(8):4325-4334.

[30] Desgrosellier J S,Cheresh D A. Integrins in cancer: biological implications and therapeutic opportunities[J]. Nat Rev Cancer,2010,10(10):9-22.

[31] 王玲. 粘附分子對肥大細(xì)胞,嗜堿性粒細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)[J]. 國際免疫學(xué)雜志,1995(3):137-140.

[32] 鮑一笑,孔憲濤,張玲珍,等. 雷公藤紅素對人肥大細(xì)胞系粘附能力和粘附分子表達(dá)的影響[J]. 現(xiàn)代免疫學(xué),1998(4):206-209.

[33] 李莉,朱麗君,張玲珍,等. 肥大細(xì)胞與膠原粘附能力及粘附機制[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志,1998,23(5):404-406.

[34] Zhang J,Alcaide P,Liu L,et al. Regulation of endothelial cell adhesion molecule expression by mast cells,macrophages,and neutrophils[J]. PloS one,2011,6(1): e14525.

[35] 宋曉晶,羅明富,蔣瑾,等. 電針對大鼠穴區(qū)血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附因子1表達(dá)及肥大細(xì)胞分布的影響[J]. 針刺研究,2014,39(6):461-465.

[36] Lee K H,Ji Y K,Kang D S,et al. Increased expression of endothelial cell adhesion molecules due to mediator release from human foreskin mast cells stimulated by autoantibodies in chronic urticaria sera[J]. J Investig Dermatol,2002,118(4):658-663.

[37] 杜海燕,姬勝利,曹吉超. 硫酸皮膚素衍生物對大鼠肥大細(xì)胞脫顆粒的影響[J]. 中國生化藥物雜志,2003,24(5):217-219.

[38] Allen J D,Jaffer Z M,Su-Jung P,et al. P21-activated kinase regulates mast cell degranulation via effects on calcium mobilization and cytoskeletal dynamics[J]. Blood,2009,113(12):2695-2705.

[39] Kana O,Yoshihiko T,Takehito U,et al. DOCK5 functions as a key signaling adaptor that links FcεRI signals to microtubule dynamics during mast cell degranulation[J]. J Cell Biol,2014,211(7):1407-1419.

[40] Joulia R,Gaudenzio N,Rodrigues M,et al. Mast cells form antibody-dependent degranulatory synapse for dedicated secretion and defence[J]. Nat Commun,2015,6:6174-6174.

[41] Fukata M,Watanabe T,Noritake J,et al. Rac1 and Cdc42 capture microtubules through IQGAP1 and CLIP-170[J]. Cell,2002,109(7):873-885.

[42] Tatsuya O,Masatoshi H,Hiroshi O. Microtubule disruption suppresses allergic response through the inhibition of calcium influx in the mast cell degranulation pathway[J]. J Immunol,2005,174(8):4584-4589.

[43] 林杰. 不同劑量秋水仙堿治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的效果比較[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥,2014,21(5):80-83.

[44] 高玉清,王彩霞,劉勛濤,等. 注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)過敏反應(yīng)原因研究[J]. 河北醫(yī)藥,2015(16)2521-2524.

[45] 陳雪紅,苗嫄昕,牛兆山,等. 以細(xì)胞骨架為靶點的海洋抗腫瘤大環(huán)內(nèi)酯類化合物的研究進(jìn)展[J]. 中國海洋藥物,2010(4):59-65.

[46] Kimihide H,Hitoshi T,Masahiro S. Actin stress fibers transmit and focus force to activate mechanosensitive channels.[J]. J Cell Sci,2008,121(Pt 4):496-503.

[47] 汪麗娜. 肥大細(xì)胞膜機械敏感性離子通道的研究[D]. 上海：復(fù)旦大學(xué),2009.

[48] 祝文嫻. 提純的大鼠肥大細(xì)胞在吞噬作用時介質(zhì)的釋放[J]. 國外醫(yī)學(xué) (免疫學(xué)分冊),1983,3: 159.

[49] Frigeri L,Apgar J R. The role of actin microfilaments in the down-regulation of the degranulation response in RBL-2H3 mast cells[J]. J Immunol,1999,162(4):2243-2250.

[50] 金聰,寧鈞宇. 顆粒性過敏原對致敏小鼠肥大細(xì)胞生成干擾素的影響研究[J]. 環(huán)境與健康雜志,2011,28(4):292-295.

[51] 張帆,雍武,邵楓,等. 中樞肥大細(xì)胞在腦功能和行為調(diào)節(jié)中的作用[J]. 心理科學(xué)進(jìn)展,2014(10):1597-1607.

Physiological Basis of Mast Cells in Acupuncture Effects and Acupoint Sonsitization

GU Jintao1,2,YANG Hongwei1,2,SHEN Zhoufeng1,2,DING Guanghong1,2

1. Fudan University Shanghai Key Laboratory for Acupuncture Mechanism and Acupoint Function,Department of Aerospace(Shanghai,200433) 2. Shanghai Research Center for Acupuncture and Meridians(Shanghai,201203)

This article reviews the development of researches on mast cells in response to mechanical stimuli,and the high correlations of extracellular matrix (ECM),adhesion molecules and cytoskeleton with mast cells in response to mechanical stimulation have been found,providing clues for the mechanisms of mast cells in acupuncture effects and sensitized acupoint.

mast cell,acupoint sonsitization,mechanical stimuli,ECM,adhesion factor,cytoskeleton

10.3969/j.issn.1674-1242.2017.01.003

國家973項目(2012CB518502)； 國家自然科學(xué)基金(81574053、81473750)； 國家自然科學(xué)基金重大項目(81590953)；上海市針灸機制與穴位功能重點實驗室項目(14DZ2260500)

沈國鋒，13110290003@fudan.edu.cn

R245

A

1674-1242(2017)01-0013-06

2017-01-19)