李曉燕，冷金花

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(曼月樂(lè)環(huán))治療子宮內(nèi)膜增生的臨床療效分析

李曉燕，冷金花*

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

目的 觀察性研究左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋器(曼月樂(lè))在子宮內(nèi)膜增生治療中的作用。 方法 收集2006年1月至2013年12月就診于北京協(xié)和醫(yī)院、使用曼月樂(lè)治療子宮內(nèi)膜增生的患者共42例，進(jìn)行臨床資料研究并進(jìn)行隨訪。觀察主要指標(biāo)是上環(huán)后臨床癥狀(陰道出血量)改善程度，以及帶環(huán)3個(gè)月、6個(gè)月以及16個(gè)月子宮內(nèi)膜病理逆轉(zhuǎn)情況。 結(jié)果 曼月樂(lè)治療子宮內(nèi)膜增生病例共42例，其中子宮內(nèi)膜增生不伴非典型性(EH)患者27例，子宮內(nèi)膜不典型增生(AEH/EIN)患者15例。EH患者治療前均有陰道出血多于月經(jīng)1倍以上的癥狀，治療后癥狀改善率為81.4%；而AEH/EIN患者治療前有2例是因不育行診刮時(shí)發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜病變，并無(wú)陰道出血增多癥狀，另13例患者癥狀改善率為84.6%，與EH患者比較，兩者無(wú)顯著性差異(P>0.05)。所有中、重度AEH/EIN患者陰道出血多的癥狀全部得到改善。輕、中、重度AEH/EIN患者在隨訪3個(gè)月時(shí)病理逆轉(zhuǎn)比例為50%、33.3%及67%；隨訪6個(gè)月時(shí)為75%、100%及67%；隨訪至16個(gè)月時(shí)，中、重度AEH/EIN全部病理逆轉(zhuǎn)，而有一例輕度AEH/EIN患者病變持續(xù)，無(wú)一例病情進(jìn)展患者。 結(jié)論 曼月樂(lè)環(huán)能改善子宮內(nèi)膜增生患者陰道出血多的癥狀，使AEH/EIN患者內(nèi)膜得到逆轉(zhuǎn)，是除手術(shù)及口服藥物以外治療子宮內(nèi)膜增生的另一可靠選擇。

子宮內(nèi)膜增生； 不典型增生； 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋器

(JReprodMed2017，26(4)：336-340)

根據(jù)2003年世界衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)子宮內(nèi)膜增生的分類標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)醫(yī)院對(duì)于子宮內(nèi)膜增生都分為單純?cè)錾?、?fù)雜增生及不典型增生三大類。但在2014年，WHO又將子宮內(nèi)膜增生的分類進(jìn)行了更新，分為二大類：一類是子宮內(nèi)膜增生不伴非典型性(EH)，包括良性子宮內(nèi)膜增生、單純性增生、單純性增生不伴非典型性、復(fù)雜性增生不伴非典型增生，是非拮抗雌激素刺激的結(jié)果；另一類是子宮內(nèi)膜不典型增生(AEH/EIN)，主要包括復(fù)雜性不典型增生，同時(shí)也包括少量單純性不典型增生。其非典型性重點(diǎn)指細(xì)胞的非典型性，不考慮子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)的非典型性[1]。在西方國(guó)家，每年新增加的子宮內(nèi)膜增生患者約為20萬(wàn)，若不給予治療，約10%～20%發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌[2]。EH患者中約1%～3%發(fā)展成癌，而AEH/EIN患者中約1/3發(fā)展為癌[3]。

曼月樂(lè)是目前市面上唯一的左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋器(LNG-IUS，Mirena，Schering AG)，與傳統(tǒng)的口服孕激素比較，曼月樂(lè)環(huán)在子宮內(nèi)膜中濃度比例超出數(shù)百倍。它能使子宮內(nèi)膜腺體萎縮，間質(zhì)脫膜化，子宮內(nèi)膜局部濃度較血漿濃度高。盡管目前國(guó)際上沒(méi)有關(guān)于曼月樂(lè)環(huán)治療子宮內(nèi)膜增生的指南，但近幾年有一些相關(guān)的報(bào)道。本研究的目的就是觀察性研究曼月樂(lè)環(huán)對(duì)子宮內(nèi)膜增生患者臨床癥狀的改善情況以及子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)情況。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2006年1月至2013年12月在我院婦產(chǎn)科接受曼月樂(lè)環(huán)治療子宮內(nèi)膜增生的患者共42例，按2014年WHO新的分類方法對(duì)其進(jìn)行分類，其中EH患者27例，AEH/EIN患者15例(輕度8例，中度3例，重度4例)。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)診斷性刮宮并由我院病理科確診為AEH/EIN或EH患者，近期無(wú)生育要求，近3個(gè)月內(nèi)未規(guī)律服用激素類藥物，無(wú)嚴(yán)重的內(nèi)外科合并癥。本研究屬于回顧性病例對(duì)照研究。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

二、研究方法

術(shù)前由專人詳細(xì)記錄患者一般資料：包括年齡、孕次、產(chǎn)次、是否不孕、身高、體重、口服孕激素治療史、門(mén)診隨訪時(shí)癥狀改善程度、不育患者妊娠結(jié)局以及患者對(duì)于曼月樂(lè)環(huán)治療的滿意度初步評(píng)價(jià)。分段診刮結(jié)果若為EH時(shí)，主要評(píng)價(jià)曼月樂(lè)環(huán)治療后，對(duì)于患者癥狀改善以及滿意度進(jìn)行評(píng)價(jià)。將治療前陰道出血量多于月經(jīng)量1倍以上定義為陰道出血增多，將月經(jīng)量少于治療前1/2為癥狀改善。滿意度分為：非常滿意、滿意、一般、效果欠佳四類，前兩類視為滿意。分段診刮結(jié)果若為AEH/EIN時(shí)，根據(jù)患者一般情況、臨床合并癥以及自身意愿放置曼月樂(lè)環(huán)，每3個(gè)月至半年取環(huán)診刮一次，評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜病理逆轉(zhuǎn)情況，隨即更換一枚曼月樂(lè)環(huán)。所有子宮內(nèi)膜病理均送至北京協(xié)和醫(yī)院病理科進(jìn)行病理診斷。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)軟件包SPSS 11.5進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有計(jì)數(shù)資料樣本率及構(gòu)成比對(duì)比均采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)算各變量OR值。計(jì)量資料均數(shù)之間的顯著性檢驗(yàn)采用方差分析以及獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布資料采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者一般資料

EH患者共27例，平均年齡(40.8±6.4)歲，AEH/EIN患者15例，平均年齡 (32.9±5.7)歲，后者較前者年輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。AEH/EIN患者孕產(chǎn)次較EH患者少，而不育比例較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。EH患者有63%有口服藥物史，而AEH/EIN患者則大多數(shù)選擇直接使用曼月樂(lè)環(huán)治療。EH患者中有2例因上環(huán)后陰道出血量大于月經(jīng)量，1例患者胃腸道不適而取環(huán)隨診，取環(huán)時(shí)病理已經(jīng)得到逆轉(zhuǎn)。EH患者中1例因陰道出血量大，無(wú)生育要求主動(dòng)要求切除子宮。而AEH/EIN患者中因有一例持續(xù)輕度不典型增生而主動(dòng)要求切除子宮。

二、子宮內(nèi)膜增生患者臨床癥狀改善情況

全部EH患者治療前均有陰道出血多于平時(shí)月經(jīng)1倍以上的癥狀，治療后癥狀改善率為81.4%；而AEH/EIN患者治療前有2例是因不育行診刮時(shí)發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜病變，并無(wú)陰道出血增多癥狀，另13例患者癥狀改善率為84.6%，與EH患者比較，兩組癥狀改善率無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表1)。

三、AEH/EIN患者一般資料及病理逆轉(zhuǎn)情況

AEH/EIN患者輕度8例，中度3例，重度4例(表1)。輕度、中度及重度AEH/EIN患者在年齡、體重指數(shù)、隨訪時(shí)間上的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有中、重度AEH/EIN患者陰道出血多的癥狀全部得到改善。輕、中、重度AEH/EIN患者在隨訪3個(gè)月時(shí)病理逆轉(zhuǎn)比例分別為75%、66.7%及75%；隨訪6個(gè)月時(shí)分別為87.5%、100%及75%；隨訪至16個(gè)月時(shí)，中、重度AEH/EIN全部病理逆轉(zhuǎn)，而有一例輕度AEH/EIN患者病變?nèi)猿掷m(xù)，此患者合并嚴(yán)重的2型糖尿病，在治療期間血糖控制一直欠穩(wěn)定(表2、3)。

討 論

治療子宮內(nèi)膜增生的目的包括：改善陰道出血過(guò)多的癥狀以及避免子宮內(nèi)膜癌變[4]。對(duì)于無(wú)生育要求的AEH/EIN患者，全子宮切除是治療首選，而對(duì)于EH患者，全子宮切除無(wú)疑是“過(guò)度治療”。但口服孕激素又有相關(guān)的不良反應(yīng)，患者順應(yīng)性較差[4]。

表1 AEH/EIN患者一般資料 [(x-±s),n(%)]

表2 AEH/EIN患者逆轉(zhuǎn)情況 [n(%)]

曼月樂(lè)是一種T型宮內(nèi)節(jié)育器，每天向?qū)m腔直接釋放約20 μg左炔諾孕酮。這個(gè)劑量較口服或胃腸外使用孕激素劑量小，但又較卵巢作用產(chǎn)生的734 pmol/L高，藥物主要局部作用于子宮內(nèi)膜及肌層，因此能在治療有效的情況下，減少全身用藥的不良反應(yīng)產(chǎn)生[5]。

表3 子宮內(nèi)膜增生患者一般資料及癥狀改善情況 [(x-±s),n(%)]

注：與AEH/EIN組比較，*P<0.05

臨床對(duì)照研究顯示，曼月樂(lè)能減少內(nèi)膜細(xì)胞增生，減少孕激素受體亞型及雌激素受體α的表達(dá)，促進(jìn)Fas表達(dá)，從而使內(nèi)膜細(xì)胞凋亡[6]。已經(jīng)有RCT研究[7]顯示，使用曼月樂(lè)能有效治療月經(jīng)過(guò)多或功能性子宮出血導(dǎo)致的失血過(guò)多，曼月樂(lè)環(huán)能使患者陰道出血量減少79%～97%，而治療后患者的滿意度能達(dá)72%～94%。在控制經(jīng)量過(guò)多方面，曼月樂(lè)環(huán)與口服孕激素效果相當(dāng)甚至更勝一籌，而治療的滿意度、治療后患者生活質(zhì)量的改善程度均較口服孕激素好，而且更能使患者接受長(zhǎng)期使用。但曼月環(huán)相關(guān)的小的不良反應(yīng)較口服孕激素多。與子宮內(nèi)膜切除術(shù)相比，控制經(jīng)量以及改善患者生活質(zhì)量方面并沒(méi)有太多差異。在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度，曼月樂(lè)環(huán)比子宮內(nèi)膜切除以及全子宮切除手術(shù)等治療手段更有優(yōu)勢(shì)[8]。

曼月樂(lè)環(huán)能有效治療子宮內(nèi)膜增生，通過(guò)定期對(duì)患者進(jìn)行診刮隨訪，大多數(shù)患者子宮內(nèi)膜在治療12個(gè)月得到逆轉(zhuǎn)。使用曼月樂(lè)環(huán)治療不典型子宮內(nèi)膜增生能降低子宮切除手術(shù)率，從而避免了不必要的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[9]。有一項(xiàng)對(duì)meta分析(共納入7項(xiàng)RCT研究，766例病例)對(duì)比曼月樂(lè)環(huán)及口服孕激素治療AEH/EIN的療效，分析結(jié)果顯示：治療3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月以及24個(gè)月后曼月樂(lè)對(duì)子宮內(nèi)膜病理逆轉(zhuǎn)效果都優(yōu)于口服孕激素[5]。Haoula等[3]研究得到，曼月樂(lè)環(huán)治療子宮內(nèi)膜總逆轉(zhuǎn)率94.1%，其中EH為96.8% (31/32)，AEH/EIN為89.4% (17/19)。Varma等[9]研究了80例曼月樂(lè)治療子宮內(nèi)膜EH的患者，平均逆轉(zhuǎn)時(shí)間為9.4個(gè)月 (7～11個(gè)月)，其中69例患者(86%)在帶環(huán)12個(gè)月時(shí)病理逆轉(zhuǎn)，到24個(gè)月時(shí)，病理逆轉(zhuǎn)患者達(dá)73例(91%)。他們的研究隨訪時(shí)間最長(zhǎng)為7年，隨訪過(guò)程中無(wú)一例復(fù)發(fā)，51例患者無(wú)一例發(fā)展成子宮內(nèi)膜癌。然而這些研究都缺少隨機(jī)性及對(duì)照組。另有一前瞻性的觀察性研究報(bào)道，曼月樂(lè)治療內(nèi)膜增生90%緩解，10%病變持續(xù)，其中1例EH在治療期間發(fā)展成子宮內(nèi)膜癌[9]。另有匯總研究中AEH/EIN期待治療后總逆轉(zhuǎn)率為54%(15/28)，AEH/EIN使用藥物治療的逆轉(zhuǎn)率為93%(n=134)[10]。Gallos等[11]又對(duì)子宮內(nèi)膜增生的保守治療后復(fù)發(fā)方面作了相關(guān)研究，顯示曼月樂(lè)治療后的患者，復(fù)發(fā)率為13.7%(21/153)，而口服孕激素治療后復(fù)發(fā)率為30.3%(20/66)，其中以AEH患者復(fù)發(fā)率較高[12.7%(18/142)vs. 27.3%(3/11)，P<0.001]。該研究進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)，曼月樂(lè)環(huán)與口服孕激素比較，治療12、24、36、48、60個(gè)月以及>60個(gè)月的累積復(fù)發(fā)率均較低，子宮切除率在使用曼月樂(lè)的患者中也較少[19.6%(30/153)vs. 31.8%(21/66)]，兩組各有1例患者切除子宮后診斷為子宮內(nèi)膜癌[11]。

考慮到國(guó)內(nèi)外研究已證實(shí)曼月樂(lè)環(huán)能逆轉(zhuǎn)絕大多數(shù)EH患者的內(nèi)膜病變[13-15]。因此在本研究中，對(duì)于EH患者，并未全部進(jìn)行每3個(gè)月重復(fù)一次內(nèi)膜病理檢查，以確定是否逆轉(zhuǎn)，而更著重于觀察患者的癥狀及滿意度。而對(duì)于AEH/EIN患者，我們定期以診刮的方式檢查內(nèi)膜病理情況，以確定放環(huán)后的逆轉(zhuǎn)時(shí)間，研究最終得到，所有15例AEH/EIN患者，在隨訪16個(gè)月時(shí)的內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率為93.3%，這與文獻(xiàn)報(bào)道的幾率相符。

曼月樂(lè)環(huán)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)即陰道不規(guī)則少量出血，尤其是上環(huán)后6個(gè)月內(nèi)，這一點(diǎn)降低了患者的順應(yīng)性，并且使觀察子宮內(nèi)膜的反應(yīng)變得更復(fù)雜。我們研究的目的是期望曼月樂(lè)能減少子宮切除術(shù)比例。但基于個(gè)人選擇、擔(dān)心疾病進(jìn)展等原因，一些口服孕激素治療失敗的患者，要求進(jìn)行子宮切除術(shù)。而且一部分患者無(wú)生育要求，因此無(wú)論保守治療效果如何，也主動(dòng)要求切除子宮。在我們的研究中，一共有2例子宮切除術(shù)。1例因陰道出血量大，無(wú)生育要求主動(dòng)要求切除子宮，另1例因持續(xù)輕度AEH而主動(dòng)要求切除子宮。

本研究結(jié)果顯示，不適合或不愿意進(jìn)行手術(shù)或口服藥物治療的子宮內(nèi)膜增生患者，可選擇使用曼月樂(lè)環(huán)。曼月樂(lè)環(huán)是一種簡(jiǎn)單且有效的治療選擇，大多數(shù)患者也能耐受，尤其是對(duì)于一部分同時(shí)需要避孕的患者。

長(zhǎng)期以來(lái)，口服孕激素以及子宮切除手術(shù)是子宮內(nèi)膜增生公認(rèn)的方法。曼月樂(lè)環(huán)在治療子宮內(nèi)膜增生方面的大樣本量研究不多，國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有的小樣本量研究結(jié)果均肯定了曼月樂(lè)的療效，但仍需要進(jìn)行大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)比口服孕激素、曼月樂(lè)環(huán)以及手術(shù)在治療子宮內(nèi)膜增生中的優(yōu)勢(shì)[16]。

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[編輯：侯麗]

Levonorgestrel intrauterine system as a treatment option for endometrial hyperplasia

LIXiao-yan，LENGJin-hua*

DepartmentofObstetricsandGynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalScience，Beijing100730

Objective：To evaluate the potential treatment effect of levonorgestrel intrauterine system (LNG-IUS) on atypical and non-atypical endometrial hyperplasia.Methods：A prospective observational study was undertaken in Peking Union Medical College Hospital from 2006 to 2013. The women with abnormal uterus bleeding underwent an endometrial biopsy and were followed by the insertion of a LNG-IUS. The study was comprised of 42 patients. The main observation indicators were the improvement of clinical symptoms (vaginal bleeding increased) after insertion LNG-IUS and the pathological changes of endometrium after 3，6 and 16 months of treatment.Results：Among 42 patients treated with LNG-IUS，the histology examination showed endometrial hyperplasia without atypia(EH) in 27 patients，and atypical endometrial hyperplasia (AEH/EIN)in 15 patients. These patients chose to be managed conservatively with repeat sampling of endometrium. The EH patients had vaginal bleeding with volume 1 times more than menstruation before treatment，and 81.4% of them improved symptoms after treatment. Two of AEH/EIN patients were found endometrial lesions by infertility curettage before treatments，and they had no vaginal bleeding increased symptom. The symptoms improved rate of the other 13 patients was 84.6%，which was not significantly different with the EH patients(P>0.05). The vaginal bleeding increased symptom was improved in all patients with moderate and severe AEH/EIN. The vaginal bleeding increased symptom of the patients with mild，moderate and severe AEH/EIN had 50%，33.3% and 67% reversal of pathology at 3 months of follow-up，75%，100% and 67% at 6 months respectively. All the moderate and severe AEH/EIN patients reversed pathological changes. There was one mild AEH/EIN patient’s lesions persisted，but no one patient had lesion progression.Conclusions：LNG-IUS can improve the vaginal bleeding increased symptom in the patients with endometrial hyperplasia，and reverse the endometrial lesion. It is another reliable choice in addition to surgery and oral medication for treatment of endometrial hyperplasia in AEH/EIN patients.

Endometrial hyperplasia； Atypia； Levonorgestrel intrauterine system

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.04.009

2016-08-28；

2016-11-02

李曉燕，女，湖南人，博士，主治醫(yī)師，婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè).(*

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