姬 蕾 張桂瓊 薛文翰 張 強

(甘肅省腫瘤醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu)，甘肅 蘭州 730050)

中西醫(yī)結(jié)合

升血顆粒配合化療對老年晚期非小細胞肺癌患者免疫功能的影響※

姬 蕾 張桂瓊1薛文翰1張 強2

(甘肅省腫瘤醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu)，甘肅 蘭州 730050)

目的 觀察升血顆粒配合化療對老年晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者免疫功能的影響。方法 將符合納入標準的120例老年晚期NSCLC患者隨機分為2組，每組60例。對照組行吉西他濱化療，治療組在對照組基礎(chǔ)上配合服用升血顆粒。2組均以21 d為1個治療周期，連續(xù)治療2個周期。2組患者均在治療前及治療2個化療周期后測定外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+，比較免疫功能的變化；比較2組化療期間白細胞計數(shù)下降、血小板計數(shù)減少、惡心嘔吐的發(fā)生率。結(jié)果 對照組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均較本組治療前下降(P<0.05)，治療組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+較本組治療前升高(P<0.05)；2組治療前后CD8+無明顯變化(P>0.05)；治療后2組組間比較顯示，治療組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+較對照組高(P<0.05)，CD8+較對照組低(P<0.05)。治療組白細胞計數(shù)下降、血小板計數(shù)減少及惡心嘔吐發(fā)生率均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 在吉西他濱治療老年晚期NSCLC過程中聯(lián)合使用升血顆粒能增強患者的細胞免疫功能，減輕化療不良反應(yīng)，進而增強化療的耐受性，值得臨床推廣使用。

癌，非小細胞肺；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；中藥療法；老年人；T淋巴細胞

肺癌是臨床上最多見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率均居于惡性腫瘤前列，對患者的生命健康造成嚴重威脅。在肺癌患者中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)所占比例高達75%～80%，因其缺乏特異性癥狀，早期常難以發(fā)現(xiàn)，確診時病程多已發(fā)展至晚期[1]。目前，化療是晚期NSCLC的首選治療方法，但由于化療藥物的毒副作用，對機體的免疫功能有不同程度的抑制作用，從而使患者難以耐受化療。尤其是老年NSCLC患者身體各系統(tǒng)器官功能減退，臨床合并疾病多，體力狀況相對較差，對化療的耐受性進一步降低，使腫瘤不易被控制，甚至加快轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。因此，如何降低化療對老年晚期NSCLC患者免疫功能的損害，對整體治療具有重要意義。全國知名中西醫(yī)結(jié)合專家裴正學(xué)教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗研制而成的升血顆粒是專門治療白血病的經(jīng)驗方，該方由于完全徹底治愈1例急性單核細胞性白血病患者而一舉聞名。在1974年召開的蘇州血液病會議上，與會專家對這名白血病患者的治愈做了專業(yè)評定后，將該方定名為“蘭州方”；1997年甘肅省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院將該方作為院內(nèi)制劑，制成“(裴氏)升血顆?！盵2]。長達40多年的臨床實踐充分證實了，升血顆粒不但對白血病患者有很好的療效，而且對惡性腫瘤患者放療和化療引起的免疫系統(tǒng)功能低下狀態(tài)也有很好的改善作用，但目前尚無升血顆粒配合化療應(yīng)用于老年晚期NSCLC治療的研究報道。故本研究對60例老年晚期NSCLC患者在化療期間配合使用升血顆粒治療，并與單純化療60例對照，觀察對患者機體免疫功能的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標準 ①參照《實用腫瘤內(nèi)科學(xué)》中NSCLC的診斷及分期標準[3]，納入Ⅲb、Ⅳ期患者，并經(jīng)病理及細胞學(xué)證實；②組織學(xué)類型包括腺癌、鱗癌、腺鱗癌等；③患者預(yù)計生存期≥3個月；④年齡≥65歲，不能或不愿意接受手術(shù)治療；⑤體力狀況美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分為0～2分；⑥患者心臟功能和肝腎功能基本正常，且臨床各項檢查指標均符合化療適應(yīng)證；⑦患者自愿參加本臨床研究，并自愿簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準 ①合并心、肝、腎和血液系統(tǒng)疾病者；②發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移而不能切除的患者；③合并嚴重感染者；④未按治療方案用藥者；⑤拒絕化療或未按時完成化療療程者；⑥合并精神障礙疾病者；⑦已知對本研究藥物過敏者。

1.2 一般資料 收集2014-09—2016-06我院中西醫(yī)結(jié)合科符合病例選擇標準的老年晚期NSCLC患者120例，采用信封法隨機分為2組。治療組60例，男35例，女25例；年齡65～86歲，平均(74.6±6.7)歲；其中腺癌41例，鱗癌16例，腺鱗癌3例；分期：Ⅲb期14例，Ⅳ期46例。對照組60例，男38例，女22例；年齡65～85歲，平均(72.6±5.9)歲；其中腺癌37例，鱗癌21例，腺鱗癌2例；分期：Ⅲb期17例，Ⅳ期43例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予單純化療。采用注射用鹽酸吉西他濱(gemcitabine，GEM)單藥化療方案。具體為：注射用鹽酸吉西他濱(健擇，美國ELI LILLY AND COMPANY，進口藥品注冊證號H20050171，H20050172)1 000 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，第1、8 d?；熎陂g所有病例每周檢查2次血常規(guī)；常規(guī)使用止吐藥物；如果患者出現(xiàn)骨髓抑制且超過Ⅱ度，使用重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)直至血常規(guī)恢復(fù)正常。

1.3.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上加升血顆粒?；煹? d開始服用升血顆粒(由生地黃、山藥、山茱萸、太子參、北沙參、潞黨參、桂枝、大棗、五味子、人參須、炙甘草、白芍等組成，由甘肅省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院制成顆粒沖劑，15 g/袋，批號：150112)15 g，早、晚飯后各1次開水沖服，直至化療周期結(jié)束。

1.3.3 療程 2組均以21 d為1個化療周期，2個化療周期后評價療效。治療期間要詳細記錄患者的不良反應(yīng)，治療前后均行血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查。

1.4 觀察指標及方法 ①免疫功能評價：2組患者均在治療前及治療2個化療周期后應(yīng)用美國BD公司的FACS Calibur流式細胞儀分別測定外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+，比較免疫功能的變化。②不良反應(yīng)評定：以世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標準[3]，比較2組化療期間白細胞計數(shù)下降、血小板計數(shù)減少、惡心嘔吐發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后T淋巴細胞亞群變化比較 見表1。

表1 2組治療前后T淋巴細胞亞群變化比較 ±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見，2組治療前T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對照組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+較本組治療前下降(P<0.05)，治療組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+較本組治療前升高(P<0.05)。2組患者治療前后CD8+無明顯變化(P>0.05)。治療后2組組間比較顯示，治療組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+較對照組高(P<0.05)，CD8+較對照組低(P<0.05)。

2.2 2組不良反應(yīng)比較 見表2。

表2 2組不良反應(yīng)比較 例

與對照組比較，*P<0.05

由表2可見，2組均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，但治療組白細胞計數(shù)下降發(fā)生率、血小板計數(shù)減少發(fā)生率明顯低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在消化道反應(yīng)方面，治療組惡心嘔吐發(fā)生率低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

NSCLC的發(fā)生發(fā)展與人體免疫功能有著密切的聯(lián)系，免疫功能紊亂及低下在晚期NSCLC患者中廣泛存在。根據(jù)免疫學(xué)原理，在機體抗腫瘤免疫中，體液免疫一般只有協(xié)同作用，細胞免疫才是主要力量。人體免疫系統(tǒng)要維持正常功能，需要通過血液T淋巴細胞來完成，由T淋巴細胞介導(dǎo)的細胞免疫功能具有識別和清除惡性腫瘤細胞的能力[4]。惡性腫瘤患者細胞免疫功能低下，其原因可能是癌細胞形成和分泌的大量免疫抑制因子，造成機體免疫細胞活性降低，引起淋巴細胞形成障礙，從而導(dǎo)致腫瘤患者T淋巴細胞數(shù)量減少、功能不全和T淋巴細胞亞群比例失衡[5]。CD3+T細胞反映了機體總的細胞免疫情況，其數(shù)量代表了免疫應(yīng)答過程中T細胞的總體數(shù)量。也就是說，CD3+T細胞是CD4+T細胞及CD8+T細胞數(shù)量之和。CD4+T細胞也被稱為T輔助或誘導(dǎo)細胞，其主要功能是通過表達表面分子和分泌細胞淋巴因子，增強和放大免疫應(yīng)答過程，對其他免疫細胞發(fā)揮輔助誘導(dǎo)的作用，從而共同對抗腫瘤的發(fā)生。另外，CD4+T細胞還能與抑制性T細胞共同參與免疫應(yīng)答過程?？傊珻D3+T細胞和CD4+T細胞是人體免疫系統(tǒng)中重要的細胞亞群，二者數(shù)量減少必然引起免疫系統(tǒng)功能低下。CD8+T細胞是抑制性T細胞的標志，通過自身及抑制因子在免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮了一種負向的影響，可以抑制CD4+T細胞和B細胞的功能，進而抑制細胞免疫應(yīng)答及抗體的形成。機體細胞免疫功能狀態(tài)維持穩(wěn)定是CD4+/CD8+比值保持動態(tài)平衡的前提條件。CD4+、CD8+彼此協(xié)調(diào)，又相互制約，共同完成對機體免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用，二者比值正常時可以發(fā)揮對抗腫瘤的作用，如果二者比值失衡則意味著機體免疫系統(tǒng)功能紊亂。當惡性腫瘤發(fā)生時，人體免疫功能低下，常引起CD4+/CD8+比值下降[6-7]。由于老年晚期NSCLC患者常合并其他慢性疾病，身體重要臟器生理功能衰退，機體代謝減弱，因此與其他年齡階段患者相比，治療的不確定因素明顯增多，治療的局限性加大，難度也相對增加[8]?；熓悄壳爸委熇夏晖砥贜SCLC的主要措施，但是由于細胞毒性作用，化療藥物在殺傷惡性腫瘤細胞的同時也對人體正常組織細胞造成了一定損害，從而使機體免疫功能受到抑制。另外，化療藥物對機體所產(chǎn)生的毒副作用，尤其是對骨髓的抑制作用，引起淋巴細胞生成障礙，進而使T淋巴細胞介導(dǎo)的細胞免疫功能降低，導(dǎo)致患者對化療藥物的耐受性和依從性降低，增加了患者的痛苦。近年來，隨著醫(yī)學(xué)生物模式的改變及社會人文關(guān)懷理念的發(fā)展，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注腫瘤患者整體生活質(zhì)量的改善，而緩解癥狀，減輕化療藥物的毒性反應(yīng)，增強機體的免疫功能是生活質(zhì)量標準的重要組成部分。

NSCLC屬中醫(yī)學(xué)肺積、胸痹等范疇。裴正學(xué)教授認為，其病為本虛標實之證，氣陰兩虛為本，痰濁、水飲、瘀血阻滯為標。肺氣虧損，陰陽失調(diào)，邪毒乘虛而入，使肺宣降失常，津液不布，聚而為痰，氣滯血瘀，痰瘀膠結(jié)，邪毒積聚成塊日久而漸成癌瘤[9]。正如《醫(yī)宗必讀》中所載“積之成者，正氣不足而后邪氣踞之”。正氣虛損為腫瘤的發(fā)生發(fā)展創(chuàng)造條件，即所謂“邪之所湊，其氣必虛”。腫瘤的生長反過來又進一步損耗正氣，影響臟腑氣血功能?；熕幬锒酁樾翢嶂?，在特定條件下轉(zhuǎn)化為火熱毒邪，耗損陰血津液，使正氣更虛而出現(xiàn)惡性循環(huán)。惡性腫瘤治療的根本原則是“扶正固本”，使正氣恢復(fù)，機體功能得以增強，方能順利祛邪，從而提高治療效果。裴正學(xué)教授認為，中醫(yī)之“正虛”其實質(zhì)是脾、腎二臟之虛，腎為先天之本，脾為后天之本，扶正固本的核心是健脾補腎[10]。與西醫(yī)注重微觀局部不同，在中醫(yī)強調(diào)整體思維和宏觀辨證的體系中，中醫(yī)學(xué)的“脾”“腎”有免疫系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、胃腸胰消化系統(tǒng)及造血系統(tǒng)等多方面的功能。大量實驗研究證實，“健脾補腎”的中醫(yī)中藥具有在整體上明顯改善機體上述各系統(tǒng)功能的作用[11]。升血顆粒以健脾補腎而扶正固本，方中潞黨參、太子參、北沙參、人參須大補中氣；生地黃、山茱萸、山藥乃六味地黃湯之“三補”，具有補腎生髓之功；人參須、麥冬、五味子為生脈飲，益氣養(yǎng)陰；桂枝湯外和營衛(wèi)，內(nèi)安臟腑，亦可補益中氣，從而培土生金。方中重用黨參、北沙參、太子參以健脾，配合使用六味地黃湯以補腎。諸藥合用，共奏扶正固本之效，從而增強人體免疫系統(tǒng)的防御功能，激發(fā)人體自身抗腫瘤能力。

本研究結(jié)果顯示，對照組老年晚期NSCLC患者單純以化療藥物吉西他濱治療后，T淋巴細胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯降低(P<0.05)，提示化療在殺傷惡性腫瘤細胞的同時，也殺傷了參與細胞免疫應(yīng)答的各種功能細胞，抑制了機體正常的免疫系統(tǒng)功能。而聯(lián)合升血顆粒治療的治療組T淋巴細胞CD3+、CD4+和CD4+/CD8+較化療前升高(P<0.05)，且高于對照組化療后(P<0.05)，提示升血顆?？梢詼p輕由化療藥物引起的T淋巴細胞活性損害，對老年晚期NSCLC患者低下的免疫功能具有一定的恢復(fù)作用，與既往文獻報道相符[12-14]。

在不良反應(yīng)方面，治療組白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)減少及惡心嘔吐發(fā)生率均低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示升血顆?？梢詼p輕老年晚期NSCLC患者化療后的不良反應(yīng)，在保護骨髓功能、減輕消化道不良反應(yīng)方面的作用尤為突出。魏愛青等[15]、趙孝鵬等[16]研究結(jié)果也支持上述結(jié)論。

綜上所述，在吉西他濱治療老年晚期NSCLC患者過程中，聯(lián)合使用升血顆粒能增強患者的細胞免疫功能，減輕化療藥物引起的不良反應(yīng)，進而提高患者對化療的耐受性，改善患者生活質(zhì)量。本研究為升血顆粒的應(yīng)用提供了更豐富的臨床依據(jù)，為中西醫(yī)結(jié)合治療老年晚期NSCLC提供了更有效的藥物。

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(本文編輯：曹志娟)

Effects of Shengxue granules combined with chemotherapy on immune function in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer

JILei*,ZHANGGuiqiong,XUEWenhan,etal.

*NationalDrugClinicalTrialsofCancerHospitalinGansuProvince,Gansu,Lanzhou730050

Objective To observe the clinical effects of Shengxue granules combined with chemotherapy on immune function for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods 120 elderly patients with advanced NSCLC accordance with the inclusive criteria were randomly divided into two groups, 60 cases in each group. The control group was treated by gemcitabine (GEM), and the treatment group was treated by Shengxue granules on the basis of control group treatment. 21 d as 1 treatment cycle, continuous treatment for 2 cycles. The T lymphocyte subsets CD3+, CD4+, CD8+of peripheral blood before and after 2 cycles were tested in two groups. The immune function and the adverse reaction extent of leukocyte count decrease, thrombocytopenia, nausea and vomiting were compared in two groups during chemotherapy. Results The CD3+, CD4+and CD4+/CD8+after treatment were reduced in the control group (P<0.05), which in the treatment group were increased (P<0.05). There was no statistical difference on CD8+between before and after treatment in two groups (P> 0.05). The CD3+, CD4+and CD4+/CD8+after treatment in treatment group were higher than those in control group (P<0.05) , and the CD8+was lower (P<0.05). The incidence rate of white blood cell decrease, thrombocytopenia, nausea and vomiting after treatment in treatment group were lower than those in control group, with statistical difference (P<0.05). Conclusion GEM combined with Shengxue granules can enhance the cellular immune function on the treatment of elderly patients with advanced NSCLC, reduce adverse reactions of chemotherapy, and thus enhance the tolerance of chemotherapy, worthy of clinical application.

Cancer; Non-small cell lung; Antineoplastic combined chemotherapy protocols;Traditional Chinese medicine therapy; Elderly; T lymphocyte

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.02.020

※ 項目來源：甘肅省中醫(yī)藥管理局科研課題(編號：GZK-2015-16)

姬蕾(1975—)，女，主管藥師，碩士。研究方向：藥物臨床試驗。

R734.205.3；R286.95

A

1002-2619(2017)02-0241-05

2016-09-29)

1 甘肅省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，甘肅 蘭州 730050

2 甘肅省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，甘肅 蘭州 730050