趙旭東， 馬永蔌， 楊尹默

(北京大學(xué)第一醫(yī)院 外科， 北京 100034)

2016年國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì)共識(shí)：自身免疫性胰腺炎的治療

趙旭東， 馬永蔌， 楊尹默

(北京大學(xué)第一醫(yī)院 外科， 北京 100034)

自身免疫疾?。?胰腺炎； 治療； 共識(shí)

1 簡(jiǎn)介

2011年，國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì)發(fā)布了自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)診斷標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際共識(shí)，明確提出AIP有2種類型：1型和2型。其治療以口服激素為主，大部分1型和2型患者經(jīng)激素誘導(dǎo)治療后均可緩解。但1型AIP的復(fù)發(fā)率明顯高于2型。2016年國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì)再次發(fā)布了AIP的治療共識(shí)，針對(duì)AIP治療的9個(gè)臨床問(wèn)題，列出推薦意見(jiàn)。文中沿用美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組提出的分級(jí)系統(tǒng)，推薦等級(jí)分為強(qiáng)烈推薦(A)、一般性推薦(B)、不推薦(C)、強(qiáng)烈不推薦(D)，或者存在利益沖突(Ⅰ)。

2 臨床問(wèn)題(clinical queastions,CQs)，AIP治療的共識(shí)及說(shuō)明

2.1 CQ-1. AIP的治療指征是什么？

2.1.1 共識(shí)

(1)有癥狀患者的治療指征(B)：

①胰腺受累：如梗阻性黃疸、腹痛、背痛。

②其他器官受累(other organ involvement,OOI)：如膽管狹窄繼發(fā)黃疸。

(2)無(wú)癥狀患者的治療指征(B):

①胰腺受累：影像學(xué)提示持續(xù)存在的胰腺占位。

②OOI：伴有IgG4-相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)且肝功能持續(xù)異常的患者。

2.1.2 評(píng)述 鑒于部分AIP患者(約10%～25%)無(wú)任何干預(yù)或僅類固醇激素治療即可自行緩解，大部分無(wú)癥狀患者可行“等待觀察”策略。日本共識(shí)推薦AIP患者類固醇激素的治療指征為有梗阻性黃疸、腹痛、背痛或OOI癥狀者。同樣，IgG4相關(guān)疾病(IgG4-related diseases, IgG4-RD)的國(guó)際共識(shí)也推薦因亞臨床病灶導(dǎo)致膽管、腎臟、主動(dòng)脈、縱隔、后腹膜、腸系膜或其他臟器出現(xiàn)嚴(yán)重、不可逆病變時(shí)開(kāi)始類固醇激素治療。對(duì)于急性膽管狹窄所致的化膿性膽管炎，不可逆性的肝纖維化和肝硬化，以及胰腺受累所致的不可逆性胰腺外分泌或者內(nèi)分泌功能不全等，亦為治療指征。2.2 CQ-2. 誘導(dǎo)緩解的最佳手段是什么？

2.2.1 共識(shí)

(1)對(duì)于所有未經(jīng)治療或處于活動(dòng)期的AIP患者，類固醇激素是無(wú)使用禁忌證患者誘導(dǎo)治療的一線藥物(A)。(2)對(duì)于存在類固醇激素使用禁忌證的患者，利妥昔單抗單藥治療也可誘導(dǎo)緩解(B)。

(3)除了利妥昔單抗，其他激素替代性藥物如巰嘌呤類單藥誘導(dǎo)治療效果較差(C)。

2.2.2 評(píng)述 未經(jīng)治療或處于活動(dòng)期的AIP患者，如無(wú)使用禁忌，推薦類固醇激素作為誘導(dǎo)治療的一線藥物。日本國(guó)內(nèi)的(激素治療組及觀察組緩解率分別為98%及88%)以及國(guó)際性的多中心研究[1型AIP患者(n=684)緩解率99.6%，2型AIP患者(n=52)緩解率92.3%]均表明激素治療可取得很高的緩解率。

多數(shù)有梗阻性黃疸或者其他器官功能衰竭(如腎衰竭)的患者，盡快的治療可更好地避免長(zhǎng)期并發(fā)癥并獲得更高的完全緩解率。

激素的微型脈沖給藥方案作為替代方案(甲基強(qiáng)的松龍500 mg連服3 d，休息4 d，7 d為一療程；共2個(gè)療程)對(duì)難治性患者誘導(dǎo)治療效果更好。

推薦在激素治療開(kāi)始1～2周內(nèi)進(jìn)行治療效果的影像學(xué)及血清學(xué)評(píng)價(jià)。一項(xiàng)韓國(guó)的前瞻性研究表明通過(guò)“2周激素試驗(yàn)性治療”有助于確診難以鑒別的AIP或胰腺癌患者。對(duì)于激素治療效果較差的患者，必須審慎考慮胰腺癌的可能性。

當(dāng)糖皮質(zhì)激素單藥不能控制疾病進(jìn)展，或長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，因藥物毒性給患者帶來(lái)較高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可行利妥昔單抗單藥誘導(dǎo)治療。但是，除利妥昔單抗外，巰嘌呤類等其他免疫調(diào)節(jié)劑單藥治療效果較差。早期有研究報(bào)道在復(fù)發(fā)患者中使用巰嘌呤類(硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤)和嗎替麥考酚酯等免疫調(diào)節(jié)劑作為維持治療可取得較高的緩解率，但在大樣本量的研究中，激素和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合方案對(duì)比激素單藥治療(無(wú)維持治療)，二者無(wú)病生存期相似。存在激素使用禁忌證的患者優(yōu)先推薦利妥昔單抗替代治療，當(dāng)利妥昔單抗無(wú)效時(shí)，也可應(yīng)用其他激素替代藥物如免疫抑制劑。

2.3 CQ-3. 梗阻性黃疸患者治療前是否需要膽道引流？

2.3.1 共識(shí)

(1)膽道引流有助于預(yù)防膽道感染，同時(shí)可刷取脫落細(xì)胞以鑒別診斷IgG4-SC和膽道惡性疾病(B)。

(2)對(duì)于無(wú)感染跡象的輕癥黃疸患者，激素單藥治療安全，無(wú)需留置膽道支架(B)。

2.3.2 評(píng)述 日本臨床指南推薦梗阻性黃疸患者行膽道引流同時(shí)做組織或細(xì)胞學(xué)檢測(cè)。但另有國(guó)際多中心研究表明，部分黃疸患者并不需要留置膽道支架(71%的1型患者和77%的2型患者)。日本的研究中，合并梗阻性黃疸的AIP患者初始即單用激素治療[潑尼松龍(0.60±0.12) mg·kg-1·d-1]，與膽道引流和激素治療聯(lián)用[潑尼松龍(0.60±0.17) mg·kg-1·d-1]者比較并無(wú)顯著差異。部分無(wú)感染跡象的輕癥黃疸患者，激素單藥治療安全，無(wú)需留置膽道支架。

2.4 CQ-4. 誘導(dǎo)緩解的激素最小初始劑量是多少？

2.4.1 共識(shí)

(1)潑尼松龍初始治療的劑量為0.6～1.0 mg·kg-1·d-1(A)。(2)通常誘導(dǎo)治療所必需的最小劑量為20 mg/d(B)。2.4.2 評(píng)述 日本AIP共識(shí)、國(guó)際AIP及IgG4-RD共識(shí)均推薦波尼松龍誘導(dǎo)治療的起始口服劑量為0.6～1.0 mg·kg-1·d-1，服用2～4周后逐漸減量。

大劑量糖皮質(zhì)激素(約30～40 mg/d)誘導(dǎo)治療方案相對(duì)于常規(guī)方案更加快速和直接。潑尼松龍低于20 mg/d誘導(dǎo)緩解率已很有限，因此誘導(dǎo)治療所必需的最小劑量為20 mg/d。

2.5 CQ-5. 類固醇激素如何減量？

2.5.1 共識(shí)

(1)每間隔1～2周減量5～10 mg/d，直到減為20 mg/d，之后每2周減量5 mg(B)。

(2)另一方案為40 mg/d連服4周，之后每周減量5 mg直至停藥(B)。

(3)誘導(dǎo)治療的總療程通常應(yīng)持續(xù)12周(A)。

(4)不推薦極短期(<4周)應(yīng)用高劑量(激素≥20 mg/d)類固醇激素誘導(dǎo)治療(C)。

2.5.2 評(píng)述 激素減量方案在不同研究中不盡相同，日本專家共識(shí)推薦起始劑量維持2～4周后開(kāi)始減量，基于患者臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)(如肝酶、IgG或IgG4水平)以及影像學(xué)檢查(超聲、CT、磁共振胰膽管造影、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影等)的變化情況，每1～2周減量5 mg，過(guò)程需超過(guò)2～3個(gè)月。許多專家通常選擇每1～2周減量5～10 mg/d，直到減為20 mg/d，之后每2周減量5 mg。

另一方案為40 mg/d連服4周，之后每周減量5 mg直至停藥。誘導(dǎo)治療的總療程一般應(yīng)持續(xù)12周，并不推薦過(guò)于短期的(<4周)高劑量(激素≥20 mg/d)類固醇激素誘導(dǎo)治療。誘導(dǎo)治療的目的在于實(shí)現(xiàn)快速緩解病況的同時(shí)盡可能避免激素副作用。因此，基于患者不同的疾病狀況，激素治療應(yīng)及時(shí)中止。2.6 CQ-6. 維持治療是否有助于預(yù)防AIP復(fù)發(fā)？

2.6.1 共識(shí)

(1)2型患者和具有較低疾病活動(dòng)度的AIP 1型患者不需要維持治療(C)。

(2)在誘導(dǎo)治療成功后，部分AIP 1型患者使用低劑量糖皮質(zhì)激素或者激素替代藥物維持治療可能獲益(B)。2.6.2 評(píng)述 雖然無(wú)高級(jí)別證據(jù)，部分患者在誘導(dǎo)治療成功后確實(shí)可從維持治療中獲益。維持治療藥物包括低劑量的糖皮質(zhì)激素或任何激素替代藥物，如免疫抑制藥物或者利妥昔單抗等。主要來(lái)源于日本(維持治療組和對(duì)照組的復(fù)發(fā)率分別為23%和34%，P<0.05)及韓國(guó)(對(duì)照組33%的復(fù)發(fā)率)等亞洲國(guó)家的數(shù)據(jù)表明，誘導(dǎo)治療成功后類固醇激素單藥維持治療對(duì)于預(yù)防復(fù)發(fā)有效。日本的一項(xiàng)多中心回顧性研究(n=459)表明，有82%的AIP患者在激素誘導(dǎo)治療后接受2.5～7.5 mg/d的激素單藥維持治療。國(guó)際多中心回顧性研究提示，大部分AIP復(fù)發(fā)患者出現(xiàn)在激素治療中斷以后(67%)，而在激素減量過(guò)程(15%)以及激素維持治療過(guò)程(18%)中復(fù)發(fā)的比例較低。除了回顧性研究外，日本最近的一項(xiàng)多中心前瞻性研究表明緩解后激素維持治療有益。

維持治療的持續(xù)時(shí)間目前仍有爭(zhēng)議，許多日本專家推薦2.5～7.5 mg/d的小劑量糖皮質(zhì)激素維持治療至少3年，當(dāng)患者影像學(xué)或血清學(xué)改善時(shí)再考慮停藥。

對(duì)某些疾病活動(dòng)度較低的患者，譬如只表現(xiàn)為節(jié)段性或局限性的胰腺受累而未累及其他器官，或者激素治療反應(yīng)迅速，影像學(xué)顯示病灶能完全緩解，血清IgG/IgG4水平恢復(fù)正常，激素可以在3個(gè)月內(nèi)逐漸減停且不需要激素維持治療。而對(duì)于AIP 1型患者治療后仍表現(xiàn)出胰腺?gòu)浡阅[大、影像學(xué)顯示病灶緩解延遲、血清IgG4持續(xù)高水平(>2倍正常值上限)，或治療前至少累及2個(gè)胰腺外器官(≥2)或伴有近端膽管受累的IgG4-SC，推薦使用低劑量激素、免疫調(diào)節(jié)劑、或者利妥昔單抗等長(zhǎng)期維持治療。部分患者誘導(dǎo)治療成功，停用激素后不再?gòu)?fù)發(fā)，但同時(shí)也有一些患者在激素減量過(guò)程中復(fù)發(fā)或者需要相對(duì)更高劑量的激素維持治療。因此，監(jiān)測(cè)誘導(dǎo)治療期間的疾病活動(dòng)度，對(duì)于判斷維持治療的指征非常重要。

2.7 CQ-7. 是否可以預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)復(fù)發(fā)？

2.7.1 共識(shí)

(1)對(duì)于復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素仍不明確。

(2)如下為可能復(fù)發(fā)的征象：

①治療前血清IgG4水平很高(如>4倍正常值上限);

②激素治療后血清IgG4水平持續(xù)高位;

③胰腺?gòu)浡阅[大;

④近端膽管受累的IgG4-SC;

⑤多個(gè)器官受累(≥2個(gè)器官)(B)。

2.7.2 評(píng)述 依據(jù)日本的一項(xiàng)多中心研究，99例復(fù)發(fā)患者中56%在激素治療開(kāi)始后1年內(nèi)復(fù)發(fā)， 76%在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，92%在3年內(nèi)復(fù)發(fā)。另一項(xiàng)國(guó)際多中心研究中，978例患者中302例(31%)1型患者至少經(jīng)歷1次疾病復(fù)發(fā)，而只有8例(9%)2型患者復(fù)發(fā)。大部分AIP患者復(fù)發(fā)發(fā)生在激素治療中斷以后(67%)，而在激素減量過(guò)程(15%)以及激素維持治療過(guò)程(18%)中復(fù)發(fā)者相對(duì)較少。1型患者復(fù)發(fā)部位多見(jiàn)于膽道系統(tǒng)或胰腺，而2型患者復(fù)發(fā)部位局限于胰腺。

大部分復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素至今仍不明確，需要進(jìn)一步研究。既往存在復(fù)發(fā)病史似乎是未來(lái)再次發(fā)病的高危因素。日本的多中心回顧性研究表明，激素治療后血清IgG4水平居高不下、胰腺?gòu)浡阅[大、疾病累及其他器官或診斷時(shí)即伴有梗阻性黃疸的硬化性膽管炎是AIP復(fù)發(fā)的高危因素。雖然日本的研究提示激素治療后血清IgG4水平居高不下預(yù)示較高的復(fù)發(fā)率(30%，而IgG4水平正常的患者僅10%)。然而國(guó)際研究卻表明，激素治療后IgG4水平仍異常者和治療后IgG4水平正常者比較(復(fù)發(fā)率分別為32.7%與31.4%，P=0.77)，以及在發(fā)病時(shí)胰腺實(shí)質(zhì)彌漫性腫大(42/440, 32.3%)或者局限性腫大的患者之間比較(92/285, 32.3%，P=0.99)，2組患者復(fù)發(fā)率相似。然而96/171(56.1%)伴有IgG4-SC的患者至少經(jīng)歷過(guò)1次復(fù)發(fā)，而只有142/551(25.7%)的患者(不伴有IgG4-SC)有過(guò)復(fù)發(fā)病史(P<0.001)。韓國(guó)的一項(xiàng)研究同樣證實(shí)復(fù)發(fā)的IgG4-SC患者更可能會(huì)出現(xiàn)胰腺外器官受累、多發(fā)性膽管受累狹窄、膽管壁增厚等異常表現(xiàn)，并且伴發(fā)AIP的概率增高(P≤0.016)。由此，伴有近端膽管受累的IgG4-SC可能為復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。此外，37/54(69%)的復(fù)發(fā)患者在復(fù)發(fā)前表現(xiàn)出血清IgG4水平重新升高，在診斷AIP和IgG4-SC時(shí)，更高水平的IgG4具有更好的診斷靈敏度。除了血清IgG4水平之外，也有報(bào)道稱循環(huán)免疫復(fù)合物也是早期預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的因素。

2.8 CQ-8. 如何治療復(fù)發(fā)患者？

2.8.1 共識(shí)

(1)目前治療復(fù)發(fā)患者尚無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)，以類固醇激素以及激素替代藥物如免疫調(diào)節(jié)劑或利妥昔單抗治療為主(B)。

2.8.2 評(píng)述 在激素誘導(dǎo)治療后，激素替代藥物(免疫調(diào)節(jié)劑或者利妥昔單抗)也可用于維持治療。免疫調(diào)節(jié)藥物可被用于反復(fù)復(fù)發(fā)或者激素耐藥的AIP患者。免疫調(diào)節(jié)藥物在西方的應(yīng)用比亞洲國(guó)家更為普遍。2.8.3 類固醇激素 日本AIP指南推薦對(duì)于激素初治緩解后復(fù)發(fā)的患者，仍建議使用甚至加量使用激素。多數(shù)AIP復(fù)發(fā)患者，應(yīng)用同初始治療劑量相同的激素可誘導(dǎo)緩解，但減量過(guò)程需更加緩慢。

2.8.4 激素替代藥物 免疫調(diào)節(jié)劑以及利妥昔單抗(抗CD20抗體)都被用作激素替代藥物。不同于利妥昔單抗，免疫調(diào)節(jié)劑在單獨(dú)用于復(fù)發(fā)患者時(shí)效果并不明顯。目前研究最為深入的免疫調(diào)節(jié)劑是巰嘌呤類藥物(硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤)、嗎替麥考酚酯和甲氨蝶呤。巰嘌呤類藥物和嗎替麥考酚酯在疾病緩解期激素逐漸減量時(shí)，需和激素重疊使用6～8周。一項(xiàng)國(guó)際回顧性研究證實(shí)85%(56/68)的復(fù)發(fā)患者在加用巰嘌呤類藥物后誘導(dǎo)治療成功，在隨訪中有86%加用免疫調(diào)節(jié)劑的患者獲得緩解。因此應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑作為難治性病例的二線治療方案變得更加重要，但是應(yīng)用時(shí)應(yīng)慎重考慮到這些藥物的嚴(yán)重副作用。

利妥昔單抗已經(jīng)成功應(yīng)用于治療各類IgG4-RD，包括因耐藥或嚴(yán)重的副作用不能繼續(xù)使用激素和免疫調(diào)節(jié)劑的1型AIP患者。利妥昔單抗在疾病處于活動(dòng)期時(shí)仍可單獨(dú)應(yīng)用。但因利妥昔單抗起效較慢，合并黃疸患者有必要先行激素治療4～6周。

日本研究者已經(jīng)報(bào)道免疫調(diào)節(jié)劑在難治性患者或者存在激素使用禁忌證患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，但因醫(yī)保政策的限制病例數(shù)較少。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明環(huán)孢素A和雷帕霉素作為激素替代藥物有可能比巰嘌呤類藥物更加有效。存在HBV潛伏感染的患者中，HBV病毒有可能因?yàn)槔孜魡慰?、免疫調(diào)節(jié)劑、類固醇激素等免疫抑制藥物的應(yīng)用重新激活?？贵w或者核心抗體陽(yáng)性但表面抗原陰性的患者，在應(yīng)用免疫抑制劑期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)HBV DNA水平。

2.9 CQ-9. 手術(shù)治療是否有效？

2.9.1 共識(shí)

(1)推薦以激素或者激素替代藥物初始治療，但手術(shù)有助于治療某些難治性患者(B)。

2.9.2 評(píng)述 對(duì)于IgG4-RD所累及的器官，譬如高度纖維化的眼眶假性腫瘤，如尚有手術(shù)機(jī)會(huì)，可行減瘤手術(shù)。亦有部分研究顯示難治性患者接受姑息性胰腺切除或者短路手術(shù)可成功獲得臨床緩解，同時(shí)極少?gòu)?fù)發(fā)。盡管藥物治療優(yōu)先于外科干預(yù)，但在藥物治療反應(yīng)較差時(shí)外科干預(yù)可作為備選，譬如持續(xù)不緩解的梗阻性黃疸，有必要行膽管支架置入。

2.9.3 診療程序 如圖1所示，專家組針對(duì)治療流程已經(jīng)達(dá)成國(guó)際性共識(shí)。此流程基于全球?qū)＜覀兊墓餐庖?jiàn)，向國(guó)際范圍推薦AIP的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，在實(shí)際應(yīng)用中可根據(jù)當(dāng)?shù)亟?jīng)驗(yàn)選擇。

圖1 AIP治療流程 ICDC:AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際共識(shí)

[本文首次發(fā)表于Pancreatology, 2017, 17(1): 1-6]

引證本文：ZHAO XD, MA YS, YANG YM. International consensus for the treatment of autoimmune pancreatitis (2016)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 623-627. (in Chinese) 趙旭東， 馬永蔌， 楊尹默. 2016年國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì)共識(shí)：自身免疫性胰腺炎的治療[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 623-627.

(本文編輯：邢翔宇)

International consensus for the treatment of autoimmune pancreatitis (2016)

ZHAOXudong,MAYongsu,YANGYinmo.

(DepartmentofSurgery,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China)

autoimmune diseases； pancreatitis; therapy； consensus

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.004

2017-02-20；

2017-02-20。

趙旭東(1990-)，男，主要從事肝膽胰方面的臨床和基礎(chǔ)研究。

楊尹默，電子信箱：yangyinmo@263.net。

R657.51

B

1001-5256(2017)04-0623-04