袁貝貝,李雅寧,郭嬌美,王琪琳,卜站偉

(阻燃與功能材料河南省工程實(shí)驗(yàn)室，河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 開封 475004)

偶氮次甲基亞胺作為合成子在有機(jī)合成中的應(yīng)用研究進(jìn)展

袁貝貝,李雅寧,郭嬌美,王琪琳*,卜站偉*

(阻燃與功能材料河南省工程實(shí)驗(yàn)室，河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 開封 475004)

偶氮次甲基亞胺是構(gòu)筑吡唑酮稠環(huán)骨架非常重要的合成子，在有機(jī)合成中得到了廣泛的應(yīng)用. 由于其具有合成簡單、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，近年來，對于偶氮次甲基亞胺參與的反應(yīng)引起了廣大化學(xué)家的關(guān)注. 本文對近幾年來偶氮次甲基亞胺作為合成子在有機(jī)合成中的應(yīng)用按照反應(yīng)類型進(jìn)行了總結(jié)，詳細(xì)闡述了其在[3+2]、[3+3]、[3+4]和Mannich反應(yīng)中的應(yīng)用，以期為開發(fā)新反應(yīng)及結(jié)構(gòu)新型的含有吡唑酮骨架的合成子提供理論依據(jù).

偶氮次甲基亞胺；稠環(huán)；合成子；環(huán)加成

吡唑酮雜環(huán)是一類非常重要的結(jié)構(gòu)片段，在食物、紡織品、攝影、化妝品工業(yè)具有重要的應(yīng)用[1]；同時(shí)它們還是很多藥物的活性骨架，表現(xiàn)出非常重要的生理活性(圖1)[2]. 如化合物1被用作消炎藥，另外，由于其結(jié)構(gòu)與β-內(nèi)酰胺類似，它們還被用做新的抗生素；化合物2常被用作除草劑和殺蟲劑；化合物3可以用于治療老年癡呆癥;而化合物4自從19世紀(jì)80年代便被廣泛研究，它們是青霉素和頭孢菌素類抗生素的類似物. 鑒于含有吡唑酮骨架的重要性，因此合成該類化合物具有十分重要的意義.

偶氮次甲基亞胺是合成含有吡唑酮骨架化合物非常重要的合成子，自1968年DORN等[3]將其作為1,3-偶極子用于環(huán)加成反應(yīng)以來，引起了廣大化學(xué)家的研究興趣. 從結(jié)構(gòu)來看，首先它是一個(gè)很好的1,3-偶極子，可以與烯烴或炔烴發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)；其次它還是一個(gè)兩性離子，具有“親核-親電”的雙重特性，因此可以和具有“親電-親核”特性的化合物發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)；此外，由于亞胺離子的存在，它還可以與親核試劑發(fā)生Mannich反應(yīng)(圖2). 本文作者將圍繞偶氮次甲基亞胺的這些結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，綜述這幾年來其在[3+2]、[3+3]、[3+4]和Mannich反應(yīng)中的應(yīng)用，以期為開發(fā)新的反應(yīng)及結(jié)構(gòu)新型的含有吡唑酮骨架的合成子提供理論依據(jù).

圖1 幾種含有吡唑酮骨架的具有重要生理活性的藥物Fig.1 Some biologically interesting pharmaceuticals containing pyrazolone motifs

圖2 偶氮次甲基亞胺的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其在有機(jī)合成中的應(yīng)用Fig.2 Structural features of azomethine imines and their application in organic synthesis

1 偶氮次甲基亞胺在[3+2]環(huán)加成反應(yīng)中的研究進(jìn)展

由于偶氮次甲基亞胺是一類很好的1,3-偶極子，同時(shí)也是一類兩性離子，所以能和烯烴或炔烴、Michael受體、“親電-親核”試劑發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，接下來將按照這個(gè)分類綜述這幾年來偶氮次甲基亞胺在[3+2]環(huán)加成反應(yīng)中的應(yīng)用.

1.1 偶氮次甲基亞胺與烯烴或炔烴發(fā)生的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)

2003年，F(xiàn)U等[4]報(bào)道了手性銅催化的偶氮次甲基亞胺與炔烴參與的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖3). 該反應(yīng)的底物范圍比較廣，對芳炔和烷基取代的炔烴都能得到比較好的結(jié)果，同時(shí)炔烴的電子性能對反應(yīng)也影響不大. 隨后，作者又將該催化體系用于C3-取代的偶氮次甲基亞胺的不對稱拆分中(圖4)，同樣也得到了非常好的拆分效果[5].

圖3 手性銅催化的偶氮次甲基亞胺與炔烴參與的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.3 Chiral copper catalyzed [3+2] cycloaddition of azomethine imines with alkynes

2009年，KELLER等[6]報(bào)道了負(fù)載型銅鹽催化的偶氮次甲基亞胺與缺電子端炔的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖5). 將銅鹽負(fù)載在硅藻土上，可以非常高效地催化該反應(yīng)順利進(jìn)行，同時(shí)催化劑易于分離，并且可以循環(huán)使用6次不降低催化活性. 在該反應(yīng)中，底物范圍僅僅局限于缺電子的端炔，而對于富電子的端炔或者非端炔，反應(yīng)無法進(jìn)行. 2011年，YOSHIMURA等[7]也報(bào)道了負(fù)載型銅催化的偶氮次甲基亞胺與缺電子端炔的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，他們將氫氧化銅負(fù)載在Al2O3上，該催化劑的催化活性也非常高，僅僅需要0.15%的銅就能順利的完成反應(yīng).

圖4 手性銅催化的偶氮次甲基亞胺的手性拆分

圖5 負(fù)載型銅催化劑催化的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)

2012年，IMAIZUMI等[8]實(shí)現(xiàn)了手性銅催化的偶氮次甲基亞胺與端炔的不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖6)，并且以不錯(cuò)的結(jié)果得到手性雙環(huán)噁唑酮. 在該反應(yīng)過程中，作者認(rèn)為，端炔首先和銅形成炔銅，隨后炔銅作為親核試劑與偶氮次甲基亞胺發(fā)生1,2-加成，最后發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化得到目標(biāo)產(chǎn)物.

圖6 銅催化的偶氮次甲基亞胺與端炔的不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.6 Cu- Catalyzed asymmetric [3+2] cycloaddition of azomethine imines with terminal alkynes

2013年，ARAI等[9]報(bào)道了銅催化的偶氮次甲基亞胺與丙炔酸酯的不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖7). 在該反應(yīng)中，作者使用該課題組自己發(fā)展的雙噁唑吡啶手性配體，可以達(dá)到很好的立體控制的目的，以72%～99%的收率以及80%～95%的對映選擇性得到雙環(huán)吡唑酮.

圖7 偶氮次甲基亞胺與丙炔酸酯參與的不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.7 Bis(oxazolidine)pyridine-metal catalyzed asymmetric [3+2] cycloaddition of azomethine imines with propiolates

2015年，EFREMOVA等[10]報(bào)道了偶氮次甲基亞胺與N-乙烯基吡咯參與的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖8). 在微波的協(xié)助下，以高達(dá)85%的收率得到吡咯取代雙環(huán)吡唑啉酮.

圖8 微波誘導(dǎo)的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.8 Microwave-promoted [3+2] cycloaddition

2015年，LI等[11]報(bào)道了4-乙酰氧基聯(lián)烯酸酯與偶氮次甲基亞胺參與的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖9). 該反應(yīng)無需催化劑，在甲苯中于50 ℃下攪拌12 h即得到目標(biāo)產(chǎn)物. 作者認(rèn)為該反應(yīng)可能先通過[3+2]環(huán)加成，隨后失去一分子醋酸進(jìn)行的.

圖9 4-乙酰氧基聯(lián)烯酸酯與偶氮次甲基亞胺參與的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.9 [3+2] cycloaddition of 4-acetoxy allenoates with azomethine imines

1.2 偶氮次甲基亞胺與Michael受體發(fā)生的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)

2006年，CHEN等[12]報(bào)道了偶氮次甲基亞胺與α,β-不飽和醛參與的不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖10). 在脯氨醇類催化劑的催化作用下，得到具有三個(gè)連續(xù)手性中心的雙環(huán)吡唑酮類化合物，通過對一系列反應(yīng)條件的篩選，作者最終得到exo構(gòu)型為主的目標(biāo)產(chǎn)物. 隨后，作者將α,β-不飽和醛底物體系擴(kuò)展至反應(yīng)活性相對較低同時(shí)立體控制較難的α,β-不飽和酮(圖11)[13]. 在金雞納堿衍生的伯胺類催化劑的作用下，偶氮次甲基亞胺與環(huán)狀烯酮發(fā)生反應(yīng)，以高達(dá)99%的收率、95%的對映選擇性得到多元稠環(huán)吡唑酮化合物.

圖10 脯氨醇催化的α,β-不飽和醛參與的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.10 Prolinol-catalyzed [3+2] cycloaddition of α,β-unsaturated aldehydes with azomethine imines

圖11 偶氮次甲基亞胺與環(huán)狀烯酮參與的不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.11 Asymmetric [3+2] cycloaddition of azomethine imines with cyclic enones

2008年，SIBI等[14]報(bào)道了手性銅催化的偶氮次甲基亞胺與α,β-不飽和酰肼參與的不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖12). 當(dāng)α,β-不飽和酰肼的β-位沒有取代基時(shí)，反應(yīng)普適性較好，以高達(dá)90%的收率、96∶4的非對映選擇性以及98%的對映選擇性得到具有exo-構(gòu)型的雙環(huán)多取代四氫咪唑并吡唑酮類化合物(eq (1)). 然而，當(dāng)β-位有甲基取代基時(shí)，反應(yīng)活性大大降低，需要使用當(dāng)量的催化劑才能得到中等的收率和對映選擇性 (eq (2)).

圖12 偶氮次甲基亞胺與α,β-不飽和酰肼參與的不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.12 Asymmetric [3+2] cycloaddition of azomethine imines with 2-acryloyl-3-pyrazolidinone

2010年，OGAWA等[15]報(bào)道了無催化劑條件下偶氮次甲基亞胺與α-三氟甲基取代丙烯酸酯的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖13)，并且以非常高的收率(82%～97%)得到具有雙環(huán)骨架的吡唑酮類化合物. 遺憾的是，該反應(yīng)的立體選擇性不太好，最高得到3∶1的非對映選擇性.

圖13 偶氮次甲基亞胺與α-三氟甲基取代丙烯酸酯參與的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.13 [3+2] cycloaddition of azomethine imines with α-trifluoromethylacrylates

2011年，XIN等[16]報(bào)道了偶氮次甲基亞胺與β-三氟乙?；蚁┗褏⑴c的[3+2]環(huán)加成/消除串聯(lián)反應(yīng)(圖14). 以DMSO為反應(yīng)溶劑，無需任何催化劑，在室溫條件下，以44%～89%的收率得到三氟乙酰基取代的雙環(huán)吡唑啉酮.

圖14 偶氮次甲基亞胺與β-三氟乙?；蚁┗褏⑴c的[3+2]環(huán)加成/消除串聯(lián)反應(yīng)Fig.14 [3+2] cycloaddition/elimination cascade of 3-oxo-1,2-pyrazolidinium ylides and β-trifluoroacetyl vinyl ethyl ether

2013年，HONG等[17]報(bào)道了雙手性磷酸催化的偶氮次甲基亞胺與靛紅衍生的烯烴參與的不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖15)，并且以68%～93%的收率、6∶1～20∶1的非對映選擇性以及91%～99%的對映選擇性得到具有螺環(huán)氧化吲哚骨架的雙環(huán)吡唑酮. 與傳統(tǒng)的單手性磷酸相比，雙手性磷酸具有更強(qiáng)的剛性骨架，同時(shí)是很好的雙氫鍵給體，可以起到更好的立體控制的作用.

圖15 偶氮次甲基亞胺與靛紅衍生的烯烴參與的不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.15 Asymmetric [3+2] cycloaddition of methyleneindolinones and azomethine imines

同年，LI等[18]報(bào)道了醛與丙二酸酯衍生的α,β-不飽和羰基化合物與偶氮次甲基亞胺參與的不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖16). 在手性鎳配合物的催化下，以較高的收率(65%～88%)及較好的對映選擇性(62%～97%)得到具有反式結(jié)構(gòu)的手性雙環(huán)吡唑酮. 值得說明的是，手性配體僅僅起到了調(diào)控對映選擇性的目的，而對非對映選擇性無影響，該反應(yīng)在不添加手性配體的情況下也僅僅得到反式結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物.

圖16 鎳催化的偶氮次甲基亞胺與α,β-不飽和羰基化合物參與的不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.16 Nickel-catalyzed asymmetric [3+2] cycloaddition of azomethine imines with alkylidene malonates

2014年，LI等[19]報(bào)道了偶氮次甲基亞胺與(Z)-α,β-不飽和砜參與的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖17). 在甲基二苯基膦的催化下，以高達(dá)93%的收率得到具有三個(gè)連續(xù)手性中心的雙環(huán)吡唑酮. 遺憾的是，得到的雙環(huán)吡唑酮是幾個(gè)非對映異構(gòu)體的混合物，該混合物無法通過柱色譜或液相色譜分開. 此外，作者還嘗試了偶氮次甲基亞胺與(E)-α,β-不飽和砜的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，并且以77%的收率得到加成產(chǎn)物. 有意思的是，該產(chǎn)物與(Z)-α,β-不飽和砜參與的[3+2]環(huán)加成產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相同，說明缺電子烯烴的構(gòu)型對該反應(yīng)活性和立體選擇性沒有影響. 隨后，作者提出了該反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理(圖18). 首先，膦作為親核試劑對缺電子烯烴親核進(jìn)攻形成兩性離子中間體A，隨后A與偶氮次甲基亞胺發(fā)生加成反應(yīng)生成B,最后B發(fā)生分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)，釋放出催化劑，完成催化循環(huán).

圖17 膦催化的偶氮次甲基亞胺與缺電子烯烴參與的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.17 Phosphine-catalyzed [3+2] cycloaddition of azomethine imines with electron-deficient alkenes

圖18 反應(yīng)進(jìn)行可能的機(jī)理Fig.18 Plausible reaction mechanism

1.3 偶氮次甲基亞胺與“親電-親核”試劑發(fā)生的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)

2014年，PAIR研究小組報(bào)道了米氏酸與偶氮次甲基亞胺參與的不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖19)[20]. 在金雞納堿類催化劑的催化下，以高達(dá)89%的收率和92%的對映選擇性得到具有不對稱結(jié)構(gòu)雙吡唑酮產(chǎn)物. 有意思的是，該產(chǎn)物還可以采用米氏酸、吡唑酮與醛為起始原料發(fā)生Knoevenagel/Michael/Cyclization串聯(lián)反應(yīng)，通過一鍋煮的方法來得到.

圖19 有機(jī)小分子催化的米氏酸與偶氮次甲基亞胺參與的不對稱環(huán)加成反應(yīng)Fig.19 Organocatalytic asymmetric cycloaddition of Meldrum’s acid and cyclic azomethine imines

同年，LIU等[21]報(bào)道了無催化劑條件下偶氮次甲基亞胺與吖內(nèi)酯發(fā)生的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖20). 在該反應(yīng)中，吖內(nèi)酯C2作為親核試劑對偶氮次甲基亞胺的C=N雙鍵親核加成，隨后發(fā)生分子內(nèi)的胺酯交換反應(yīng)，得到氨基取代的雙吡唑酮產(chǎn)物.

圖20 偶氮次甲基亞胺與吖內(nèi)酯發(fā)生的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.20 [3+2] cycloaddition of azomethine imines with azlactones

最近，MONDAL小組報(bào)道了酰氯和偶氮次甲基亞胺參與的不對稱[3+2]環(huán)加成(圖21)[22]. 在金雞納堿(DHQ)2PHAL的催化作用下，以高達(dá)99%的收率、27∶1的dr以及>96%的對映選擇性得到雙環(huán)手性吡唑啉酮. 另外，可以通過調(diào)控催化劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物的對映異構(gòu)體. 在該反應(yīng)中，作者認(rèn)為，酰氯在堿的作用下生成烯酮，隨后在金雞納堿的作用下，烯酮與偶氮次甲基亞胺發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物.

2 偶氮次甲基亞胺在[3+3]環(huán)加成反應(yīng)中的研究進(jìn)展

2006年，SHINTANI等[23]報(bào)道了鈀催化的偶氮次甲基亞胺與烯丙基硅烷參與的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)(圖22). 該反應(yīng)的普適性比較好，無論是芳基還是烷基取代的偶氮次甲基亞胺均得到不錯(cuò)的反應(yīng)結(jié)果. 但是該反應(yīng)對空間位阻比較敏感，當(dāng)R為叔丁基時(shí)，僅僅得到20%的收率.

2007年，CHAN等[24]報(bào)道了肉桂醛與偶氮次甲基亞胺參與的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)(圖23). 在氮雜卡賓的催化下，以51%～93%的收率得到稠環(huán)吡唑酮衍生物，而目標(biāo)產(chǎn)物是一類重要的合成子，可以進(jìn)行下一步轉(zhuǎn)化.

2009年，QIAN等[25]報(bào)道了無催化劑條件下異氰、丁炔二酸酯與偶氮次甲基亞胺參與的三組分串聯(lián)反應(yīng)(圖24). 首先，異氰與丁炔二羧酸酯發(fā)生Michael加成形成兩性離子中間體A，隨后A與吡唑酮發(fā)生Michael/Pinner串聯(lián)反應(yīng)，得到多官能化的四氫噠嗪并吡唑酮. 該反應(yīng)僅僅對丁炔二酸酯有效，而對丙炔酸酯和苯丙炔酸酯并不適用.

圖21 Cinchona alkaloid催化的烯酮和偶氮次甲基亞胺參與的不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.21 Cinchona alkaloid-catalyzed asymmetric [3+2] cycloaddition of ketenes azomethine imines

圖22 偶氮次甲基亞胺與烯丙基硅烷發(fā)生的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)Fig.22 [3+3] Cycloaddition of trimethylenemethane with azomethine imines

圖23 氮雜卡賓催化的偶氮次甲基亞胺與肉桂醛的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)Fig.23 NHC-catalyzed [3+3] cycloaddition of azomethine imines with enals

圖24 偶氮次甲基亞胺參與的三組分反應(yīng)Fig.24 Three-component reaction of azomethine imines

2013年，TONG等[26]報(bào)道了偶氮次甲基亞胺與亞胺葉立德參與的不對稱[3+3]環(huán)加成反應(yīng)(圖25). 該反應(yīng)的核心問題是如何有效的避免兩種葉立德二聚，同時(shí)反應(yīng)的區(qū)域選擇性和立體選擇性也是需要考慮的問題. 通過對一系列配體的篩選，作者發(fā)現(xiàn)具有噁唑啉骨架的手性膦配體可以起到很好的立體控制作用，最終以高達(dá)94%的收率和98%的對映選擇性得到具有1,2,4-三嗪骨架的手性吡唑酮. 該反應(yīng)體系的底物普適性非常好，對烷基取代的偶氮次甲基亞胺也能表現(xiàn)很好的催化活性.

圖25 偶氮次甲基亞胺與亞胺葉立德參與的不對稱[3+3]環(huán)加成反應(yīng)Fig.25 Asymmetric [3+3] cycloaddition of azomethine imines and imino ester ylides

2013年，F(xiàn)ANG等[27]實(shí)現(xiàn)了DABCO催化的偶氮次甲基亞胺與2,5-二羥基-1,4-二噻烷參與的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)(圖26). 在DABCO的作用下，硫作為親核試劑進(jìn)攻偶氮次甲基亞胺的C=N鍵，促進(jìn)第一步Mannich反應(yīng)的進(jìn)行，隨后氮負(fù)離子與醛羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，從而完成催化循環(huán)，形成目標(biāo)產(chǎn)物.

圖26 偶氮次甲基亞胺與2,5-二羥基-1,4-二噻烷參與的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)Fig.26 [3+3]-Cycloaddition of azomethine imines with 1,4-dithiane-2,5-diol

2013年， QIAN等[28]報(bào)道了偶氮次甲基亞胺與烯醇重氮羧酸酯參與的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)，在醋酸銠的催化下，高立體選擇性的得到具有稠環(huán)四氫噠嗪骨架的吡唑酮(圖27). 在該反應(yīng)中，醋酸銠首先和重氮化合物反應(yīng)生成金屬卡賓，隨后與偶氮次甲基亞胺發(fā)生加成、環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，釋放出催化劑，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物. 有意思的是，當(dāng)采用三氯化金作催化劑時(shí)，得到的是[3+2]環(huán)加成產(chǎn)物.

圖27 偶氮次甲基亞胺與烯醇重氮羧酸酯參與的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)Fig.27 [3+3] cycloaddition of enoldiazoacetates with azomethine imines

2013年，ZHU等[29]實(shí)現(xiàn)了堿催化的3-異氰硫酸酯取代氧化吲哚與偶氮次甲基亞胺參與的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)(圖28). 在氯仿溶劑中，以75%～94%的收率得到具有脲骨架的稠環(huán)吡唑酮螺環(huán)氧化吲哚. 有意思的是，通過改變?nèi)軇?，將氯仿?lián)Q為氯仿和甲醇的混合溶劑時(shí)，非常高效地得到了吡唑酮的開環(huán)產(chǎn)物. 而在氯仿體系中得到的產(chǎn)物還可在碘化釤的作用下轉(zhuǎn)化為開環(huán)產(chǎn)物，為開環(huán)產(chǎn)物的合成提供了新的途徑.

圖28 3-異氰硫酸酯取代氧化吲哚與偶氮次甲基亞胺參與的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)Fig.28 [3+3] Annulation of 3-isothiocyanatooxindoles with azomethine imines

2014年，DU等[30]實(shí)現(xiàn)了碘化亞銅和DBU共催化的異氰與偶氮次甲基亞胺參與的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)(圖29)，以40%～93%的收率得到四氫噠嗪并吡唑酮類化合物，該化合物是很多天然產(chǎn)物的活性骨架，具有重要的生理活性[31]. 該反應(yīng)進(jìn)行的機(jī)理可能為：在CuI和DBU的作用下，異氰失去一個(gè)質(zhì)子形成中間體A，然后A與偶氮次甲基亞胺發(fā)生加成反應(yīng)生成中間體B，中間體B再經(jīng)過分子內(nèi)環(huán)化、質(zhì)子化，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物.

圖29 偶氮次甲基亞胺與異氰參與的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)Fig.29 [3+3] Cycloaddition of azomethine imines with isocyanides

3 偶氮次甲基亞胺在[3+4]環(huán)加成反應(yīng)中的研究進(jìn)展

吡唑酮并七元環(huán)也是一類非常重要的活性骨架，它們可以被用做殺蟲劑、殺螨劑、除草劑和乙酰輔酶羧化酶的抑制劑[32]，因此發(fā)展高效的合成該類化合物的方法具有十分重要的理論價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義. 2014年，WANG等[33]報(bào)道了卡賓催化的β-甲基取代肉桂醛與偶氮次甲基亞胺參與的不對稱[4+3]環(huán)加成反應(yīng)(圖30). 在手性卡賓的作用下，該反應(yīng)不但能夠順利的進(jìn)行，同時(shí)還起到動(dòng)力學(xué)拆分的效果.

圖30 氮雜卡賓催化的偶氮次甲基亞胺的[4+3]環(huán)加成反應(yīng)和動(dòng)力學(xué)拆分Fig.30 NHC-Catalyzed [4+3] cycloaddition and kinetic resolution of azomethine imines

4 偶氮次甲基亞胺在Mannich反應(yīng)中的研究進(jìn)展

偶氮次甲基亞胺由于C=N不飽和雙鍵的存在，所以它也是一類很好的親電試劑，可以發(fā)生Mannich反應(yīng). 2010年，SHINTANI等[34]報(bào)道了偶氮次甲基亞胺的不對稱芳基化反應(yīng)(圖31). 在銠-手性二烯配合物的催化作用下，非常高效地得到雙芳基取代的手性吡唑酮.

圖31 偶氮次甲基亞胺的不對稱芳基化反應(yīng)Fig.31 Asymmetric arylation of azomethine imines

2014年，KONG等[35]報(bào)道了偶氮次甲基亞胺與二芳基磷氧、亞磷酸二甲酯參與的加成反應(yīng)(圖32). 在奎寧衍生的方酰胺催化劑的作用下，以非常好的結(jié)果得到氫膦酰化產(chǎn)物. 由于磷原子的引入致使該產(chǎn)物在藥物化學(xué)領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價(jià)值.

圖32 偶氮次甲基亞胺參與的不對稱氫膦?；磻?yīng)Fig.32 Asymmetric phosphination and hydrophosphonylation of azomethine imines

5 結(jié)論

綜上所述，偶氮次甲基亞胺已成為構(gòu)建吡唑酮稠環(huán)骨架的非常重要的合成子，由于其具有制備簡單、易于儲(chǔ)存、廉價(jià)易得等優(yōu)點(diǎn)，近年來已經(jīng)成為一個(gè)研究熱點(diǎn)，由此涌現(xiàn)出大量高效的合成新反應(yīng). 但是在反應(yīng)類型反面還不夠全面，大多集中在[3+2]和[3+3]反應(yīng)，而對于其參與的[3+4]和Mannich反應(yīng)卻研究較少. 另外，目前研究的偶氮次甲基亞胺多由吡唑酮與醛衍生而來，而對于吡唑酮與酮衍生的葉立德還未涉及，因此開發(fā)含有吡唑酮骨架的其他類型的葉立德也是需要進(jìn)一步研究的問題.

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[責(zé)任編輯：張普玉]

Research progress on the application of azomethine imines as synthons in organic synthesis

YUAN Beibei, LI Yaning, GUO Jiaomei, WANG Qilin*, BU Zhanwei*

(HenanProvinceEngineeringLaboratoryofFlameRetardantandFunctionalMaterials,CollegeofChemistryandChemicalEngineering,HenanUniversity，Kaifeng475004,Henan,China)

Azomethine imines are a kind of important synthons for the construction of fused pyrazolones, which were extensively studied in organic synthesis. Due to the inherent advantages of easy availability and low cost, significant attention has been paid to their application as synthons in organic synthesis. This review summarizes the progress on the application of azomethine imines in [3+2], [3+3] and [3+4] cycloadditions as well as Mannich reactions. It would provide a reference for exploring new reactions and novel 1,3-dipoles containing pyrazolone motifs.

azomethine imines； fused cycle； synthon； cycloaddition

2016-10-08.

國家自然科學(xué)基金(U1504206).

袁貝貝(1995-), 女, 研究方向?yàn)橛袡C(jī)合成，不對稱催化.*

, E-mail:wangqilin@henu.edu.cn.

O621.3

A

1008-1011(2017)02-0135-15