徐 芬羅 俊黎紅平黃 艷林鴻志

1.深圳市寶安區(qū)婦幼保健院新生兒科（廣東深圳 518100）；2.臺灣中國醫(yī)藥大學(xué)兒科學(xué)院新生兒科（臺灣臺中 404）

LISA技術(shù)治療新生兒呼吸窘迫綜合征有效性的系統(tǒng)評價(jià)

徐 芬1羅 俊1黎紅平1黃 艷1林鴻志2

1.深圳市寶安區(qū)婦幼保健院新生兒科（廣東深圳 518100）；2.臺灣中國醫(yī)藥大學(xué)兒科學(xué)院新生兒科（臺灣臺中 404）

目的評價(jià)經(jīng)微管氣管內(nèi)注入肺泡表面活性劑（LISA）聯(lián)合持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）序貫技術(shù)治療新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）的有效性。方法檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，查找所有LISA聯(lián)合CPAP治療RDS的隨機(jī)對照試驗(yàn)。采用RevMan5.2軟件進(jìn)行meta分析，分別比較胎齡＜34周罹患RDS的早產(chǎn)兒中，LISA組和對照組的病死率以及支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。≧OP）、腦室內(nèi)出血（IVH）、腦室周圍白質(zhì)軟化（PVL）等并發(fā)癥發(fā)生率的差異。結(jié)果共納入5篇隨機(jī)對照研究，含759例患兒。與對照組相比，LISA組患兒機(jī)械通氣比率低（RR：0.32，95%CI：0.13～0.82）；BPD發(fā)生率低（RR：0.61，95%CI：0.42～0.88）；但兩組患兒病死率、ROP、IVH、氣胸及PVL發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。結(jié)論LISA技術(shù)治療新生兒呼吸窘迫綜合征可明顯降低機(jī)械通氣及BPD發(fā)生率，但對其他并發(fā)癥發(fā)生率及病死率無影響。

經(jīng)微管注入肺表面活性劑； 持續(xù)氣道正壓通氣； 新生兒呼吸窘迫綜合征； meta分析； 早產(chǎn)兒

肺泡表面活性物質(zhì)普遍用于合并有呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）的早產(chǎn)兒中，但需氣管插管給藥。受插管熟練程度的影響，患兒可能會受到不同程度損傷，如聲帶損傷、喉頭水腫甚至縱膈氣腫等[1]。近年來，有研究表明應(yīng)用較細(xì)的導(dǎo)管插入氣管給藥（less invasive surfactant administration，LISA）聯(lián)合持續(xù)氣道正壓（continuous positive airway pressure，CPAP）序貫治療可以減少支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的發(fā)生和機(jī)械通氣的天數(shù)[2,3]。但也有研究顯示這種給藥方式并不能減少BPD等并發(fā)癥的發(fā)生[4]，因而對LISA療效存在一定爭議。本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法，收集已發(fā)表的國內(nèi)外關(guān)于LISA治療RDS的原始研究并對預(yù)后進(jìn)行客觀比較，以評價(jià)LISA的有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索及納入

檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索文獻(xiàn)時(shí)間從建庫至2016年6月30日。均采取計(jì)算機(jī)檢索。檢索詞組：“細(xì)管入”AND“胃管入”AND“肺泡表面活性物質(zhì)”；“l(fā)ess invasive surfactant administration”AND“minimally invasive surfactant therapy”AND“LISA”AND“MIST”A ND“RDS”，限定詞為人類和新生兒，研究類型限定為臨床試驗(yàn)或臨床研究，中文檢索詞，無語種限制。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對照研究（randomized controlled trial，RCT）。②中文和英文語種。③文獻(xiàn)中描述了新生兒RDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。④觀察對象為應(yīng)用LISA（細(xì)管或胃管）的RDS早產(chǎn)兒，胎齡＜34周；符合RDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，即生后6～12 h內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難、呻吟、氣促等呼吸窘迫表現(xiàn)，且胸片進(jìn)一步確診；排除其他原因引起的呼吸窘迫。⑤干預(yù)措施，治療組為觀察對象，對照組為胎齡及體質(zhì)量相近的早產(chǎn)兒，按常規(guī)治療，包括呼吸支持（機(jī)械通氣、CPAP及氧療），營養(yǎng)，抗感染，維持水、電解質(zhì)平衡及其他對癥支持治療。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象伴有遺傳代謝性或內(nèi)分泌疾??；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 資料提取 由兩位評價(jià)者（一位在非盲條件下工作，另一位則對研究報(bào)告的發(fā)表雜志、年份、作者及作者所在單位等均不知曉）各自獨(dú)立閱讀符合入選條件的研究文獻(xiàn)，獨(dú)立摘錄每一項(xiàng)研究的信息結(jié)果，同時(shí)對入選研究資料的設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析過程進(jìn)行再評價(jià)。若兩位評價(jià)者的發(fā)現(xiàn)有分歧，則通過討論解決。

1.2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用改良的Jadad評分量表進(jìn)行評價(jià)，總分為7分，1～3分被視為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量[6]。

1.2.3 療效指標(biāo) 主要療效指標(biāo)：BPD發(fā)生率及機(jī)械通氣比例；次要療效指標(biāo)：出院前病死率、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病（ROP）、腦室內(nèi)出血（IVH）、氣胸及腦室周圍白質(zhì)軟化（PVL）發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進(jìn)行meta分析。首先對納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行分析，并采用χ2檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.05，I2≤50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，如研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05，I2＞50%）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）及風(fēng)險(xiǎn)差異（RD）作為分析統(tǒng)計(jì)量，所有分析都計(jì)算95%可信區(qū)間（CI），并且所有研究都進(jìn)行靈敏度分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索基本情況

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)226篇，最終納入5篇[4,7-10]，包括759例合并RDS的早產(chǎn)兒。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。各文獻(xiàn)中患兒進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入研究的一般情況及質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況及質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

2.2 LISA對需要機(jī)械通氣比例的影響

5項(xiàng)研究比較了經(jīng)微管注入肺表面活性劑聯(lián)合CPAP序貫技術(shù)對患兒需要機(jī)械通氣的影響；與對照組比較，LISA組機(jī)械通氣的比例明顯下降（43.5% 對65.3%），但研究間存在異質(zhì)性（P=0.01，I2=69%），探討其異質(zhì)性來源可能為胎齡及出生體質(zhì)量不同所致，故采用隨機(jī)效應(yīng)模式合并分析。Meta 分析結(jié)果：兩組機(jī)械通氣的比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.67，95%CI：0.50～0.89，P=0.006），提示LISA技術(shù)治療新生兒呼吸窘迫綜合征可以減少機(jī)械通氣的比例，其比例為18%（RD=－0.18，95%CI：－0.31～－0.06，P=0.005）；靈敏度分析發(fā)現(xiàn)，分別剔除5項(xiàng)研究中任何一項(xiàng)，合并效應(yīng)量仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3 LISA對BPD的影響

5項(xiàng)研究比較了經(jīng)微管注入肺表面活性劑聯(lián)合CPAP序貫技術(shù)對BPD的影響。與對照組比較，LISA組BPD的發(fā)生率下降（10.8% 對17.5%），異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0（P=0.93），故采用固定效應(yīng)模式合并分析。Meta 分析結(jié)果：兩組BPD的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.61，95%CI：0.42～0.88，P=0.008），提示LISA技術(shù)治療新生兒呼吸窘迫綜合征可以減少BPD的發(fā)生，其比例為7%（RD=－0.07，95%CI：－0.12～－0.02，P=0.007）；靈敏度分析發(fā)現(xiàn)，分別剔除5項(xiàng)研究中任何一項(xiàng)，合并效應(yīng)量仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

2.4 LISA對早產(chǎn)其他并發(fā)癥及病死率的影響

LISA組其他并發(fā)癥發(fā)生率及病死率與對照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3項(xiàng)研究比較了LISA聯(lián)合CPAP序貫技術(shù)對ROP及PVL的影響，4項(xiàng)研究比較了LISA聯(lián)合CPAP序貫技術(shù)對IVH及氣胸的影響，全部5項(xiàng)研究比較了LISA聯(lián)合CPAP序貫技術(shù)對病死率的影響，提示LISA治療新生兒呼吸窘迫綜合征不能減少ROP（RR=0.81，95%CI：0.08～8.46，P=0.86）、IVH（RR=0.70，95%CI：0.41～1.17，P=0.17）、PVL（RR=0.71，95%CI：0.32～1.55，P=0.39）和氣胸（RR=0.58，95%CI：0.34～0.99，P=0.05）的發(fā)生率以及病死率（RR=1.05，95%CI：0.67～1.65，P=0.82）。見圖4～8。

圖2 LISA聯(lián)合CPAP序貫技術(shù)對需要機(jī)械通氣比例影響的森林圖

圖3 LISA聯(lián)合CPAP序貫技術(shù)對BPD發(fā)生率影響的森林圖

圖4 LISA聯(lián)合CPAP序貫技術(shù)對ROP發(fā)生率影響的森林圖

圖5 LISA聯(lián)合CPAP序貫技術(shù)對PVL發(fā)生率影響的森林圖

圖6 LISA聯(lián)合CPAP序貫技術(shù)對氣胸發(fā)生率影響的森林圖

圖7 LISA聯(lián)合CPAP序貫技術(shù)對IVH發(fā)生率影響的森林圖

3 討論

LISA或者微創(chuàng)肺泡表面活性物質(zhì)治療（minimally invasive surfactant therapy，MIST）最早是由Verder等在1992年提出的一種經(jīng)微管注入肺表面活性劑聯(lián)合CPAP序貫技術(shù)，近些年才逐步為多數(shù)臨床醫(yī)師接受并推廣使用。相比傳統(tǒng)的氣管插管給藥，它具有簡單、快速、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)。關(guān)于LISA技術(shù)治療新生兒呼吸窘迫綜合征的研究報(bào)道并不少見，但由于單個(gè)研究樣本量存在局限性，研究結(jié)果不盡相同，因此對LISA真正的作用缺乏客觀評價(jià)。本研究系統(tǒng)評價(jià)了LISA治療新生兒呼吸窘迫綜合征的有效性，結(jié)果顯示，LISA技術(shù)治療新生兒呼吸窘迫綜合征可以明顯減少BPD的發(fā)生率和需要機(jī)械通氣的比例。

圖8 LISA聯(lián)合CPAP序貫技術(shù)對病死率影響的森林圖

隨著圍產(chǎn)及新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的日益提高，早產(chǎn)兒尤其是超低、極低出生體質(zhì)量兒的存活率逐步提高，BPD的發(fā)病率也隨之增加。BPD是早產(chǎn)兒尤其是極低出生體質(zhì)量兒、超低出生體質(zhì)量兒的常見呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，也是早產(chǎn)兒常見致死原因之一。在澳大利亞所做的一項(xiàng)回顧性單中心的LISA研究顯示，與佛蒙特州牛津新生兒協(xié)作網(wǎng)（VONN）提供的BPD發(fā)生率46.4%對比，該中心BPD的發(fā)生率只有20.4%，明顯降低且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。近期發(fā)表的一項(xiàng)德國新生兒協(xié)作網(wǎng)（GNN）的回顧性研究表明，LISA組患兒BPD的發(fā)生率也只有12%[3]。這些和我們的meta研究結(jié)果相一致，即LISA技術(shù)可以明顯減少RDS患兒BPD的發(fā)生。此外，多項(xiàng)研究表明BPD與機(jī)械通氣時(shí)間長短有明顯的相關(guān)性[11-13]，顯示LISA可通過減少機(jī)械通氣的比例從而減少BPD的發(fā)生。

LISA技術(shù)減少患兒需要機(jī)械通氣比例的機(jī)制目前不是很清楚，可能與下列因素有關(guān)：①LISA方法大大降低了氣管內(nèi)給藥的難度，縮短插管時(shí)間，避免或減少相關(guān)氣道損傷；②由于CPAP的序貫治療，避免了復(fù)蘇囊加壓給氧所致的潛在肺損傷。本研究結(jié)果表明，與對照組相比，LISA組BPD的發(fā)病率下降了7%，機(jī)械通氣比例下降了18%。在早產(chǎn)羊羔的呼吸支持模型中，研究者發(fā)現(xiàn)LISA組的氧合作用可明顯得到改善[14]。但機(jī)制并不是非常清楚，因此LISA技術(shù)可減少機(jī)械通氣比例的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

雖然本研究通過meta分析證實(shí)了LISA明顯減少BPD的發(fā)生率及需要機(jī)械通氣的比例，但也存在一定的局限性：①納入文獻(xiàn)的研究對象胎齡及出生體質(zhì)量不同，可能會對結(jié)局的評價(jià)帶來影響；②各研究肺泡表面活性物質(zhì)的用量不完全一致；③部分納入的研究分配隱藏不清楚，無盲法設(shè)計(jì)；④納入的研究中雖有國內(nèi)研究，但未有中文文獻(xiàn)。此外，除了經(jīng)微管注入肺泡表面活性物質(zhì)，還有研究提供鼻咽灌注、喉罩置入和霧化吸入的方式給予肺泡表面活性物質(zhì)[15]，但其安全及有效性尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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Systematic review of the effectiveness of intratracheal injection of pulmonary surfactant in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome

XU Fen1, LUO Jun1, LI Hongping1, HUANG Yan1, LIN HungChih2
(1.Department of Neonatalogy, ShenzhenBao'an District Maternal and Child Health Care Hospital, Shenzhen, Guangdong 518133, China; 2. Department of Pediatrics and School of Chinese Medicine, China Medical University Hospital, China Medical University, Taichung 404, Taiwan, China)

ObjectiveTo evaluate the effectiveness of intratracheal injection of pulmonary surfactant (LISA) combined with continuous positive airway pressure (CPAP) on the treatment of neonatal respiratory distress syndrome (RDS).MethodsThe databases of PubMed, EMBASE, Cochrane, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Database, Weipu Database and China Biology Medicine disc (CBM) were searched, and all of the randomized controlled trial of LISA combined with CPAP for treatment of RDS were included. RevMan 5.2 was used to perform meta-analysis. The differences of mortality, bronchopulmonary dysplasia (BPD), retinopathy of prematurity (ROP), intraventricular hemorrhage (IVH), periventricular leukomalacia (PVL), and other complications between LISA group and control group were compared in ＜34 weeks gestational age preterm infants with RDS.ResultsFive randomized controlled trials were included with 759 infants in total. Compared with control group, the rate of mechanical ventilation (RR: 0.32，95% CI: 0.13-0.82) and the incidence of BPD (RR: 0.61，95% CI: 0.42-0.88) were significantly decreased in LISA group. There were no differences in mortality and the incidences of ROP, IVH, and PVL between two groups (P＞0.05).ConclusionThe mechanical ventilation and the incidence of BPD is significantly reduced in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome by LISA, but it has no effect on the incidences of other complications and mortality.

less invasive surfactant administration; continuous positive airway; preterm; respiratory distress syndrome; meta analysis

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.03.017

2016-08-01）

（本文編輯：梁 華）

羅俊 電子信箱：luojun-78@163.com