吳智勇,柳依萌,高小燕,李文高,余思淵,羅 鵬,張富貴,何 雷

(南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510282)

·經(jīng)驗(yàn)交流·

不同糖化血紅蛋白水平對(duì)2型糖尿病患者中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞的影響

吳智勇,柳依萌,高小燕,李文高,余思淵,羅 鵬,張富貴,何 雷△

(南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510282)

目的 探討不同糖化血紅蛋白(HbA1c)水平的2型糖尿病(T2DM)患者中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(NIR)的變化并分析其可能的作用因素。方法 抽取302例診斷為T2DM的患者，按HbA1c不同水平分為4組，A組：HbA1c<6.5%(89例)；B組：6.5%≤HbA1c≤7.0%(74例)；C組：7.0%9.0%(55例)，比較4組間NLR的差異、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的變化趨勢(shì)及其對(duì)NLR曲線變化的影響。結(jié)果 HbA1c<9.0%(1、2、3組)，NLR隨HbA1c水平的升高而升高，HbA1c≥9.0%時(shí)(4組)，NLR出現(xiàn)下降,與2、3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1組：2.21±0.69；2組：2.43±0.60；3組：2.51±0.57；4組：2.20±0.66；P<0.05。)。結(jié)論 當(dāng)HbA1c<9%時(shí)，NLR隨HbA1c的增高而增高，可能和交感神經(jīng)的過度激活有關(guān)，交感興奮促進(jìn)中性粒細(xì)胞的增殖分化NLR上升；當(dāng)HbA1c>9%時(shí)，NLR呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，可能與高血糖引起的副交感神經(jīng)興奮促進(jìn)了淋巴細(xì)胞數(shù)目增加使NLR呈下降趨勢(shì)。

糖尿病，2型；糖化血紅蛋白；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞；自主神經(jīng)

糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，長(zhǎng)期碳水化合物及脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂可以引起全身多系統(tǒng)損害，尤其是眼、腎、神經(jīng)、心臟等組織器官慢性進(jìn)行性病變、功能減退及衰竭，嚴(yán)重危害人類身體健康。近年來的研究表明亞臨床慢性低度炎癥狀態(tài)在胰島素抵抗的發(fā)生中起到了重要的作用，是2型糖尿病(T2DM)的重要特征[1-2]。亞臨床慢性低度炎癥是指感染性炎癥和自身免疫性炎癥水平以下的炎癥，無臨床可見的紅、腫、熱、痛等局部癥狀和全身癥狀，是機(jī)體一種慢性低度炎癥反映狀態(tài)。慢性亞臨床炎癥中，T2DM患者機(jī)體的免疫系統(tǒng)的組成部分被改變，最明顯的變化發(fā)生在脂肪組織、肝、胰島細(xì)胞、脈管系統(tǒng)和循環(huán)中的白細(xì)胞。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(NLR)是一個(gè)新提出的炎癥因子，可以反應(yīng)機(jī)體慢性炎癥狀態(tài)[3]。多項(xiàng)研究表明，NLR與血糖、胰島素抵抗(IR)、代謝綜合征及糖尿病多種并發(fā)癥均有密切關(guān)系[1，4-10]，并且NLR可作為預(yù)測(cè)糖尿病患者血糖升高的危險(xiǎn)因子[11]。糖化血紅蛋白(HbA1c)是血糖的一個(gè)重要指標(biāo)，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)建議HbA1c控制在小于7%，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)建議HbA1c控制標(biāo)準(zhǔn)為小于6.5%，在Sefil的研究中僅以7.0%作為分組的割點(diǎn)，為進(jìn)一步明確NLR與血糖間的關(guān)系，筆者以HbA1c水平6.5%、7.0%、9.0%為割點(diǎn)，以此探究NLR在不同HbA1c水平變化的趨勢(shì)及其可能的原因。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2015年6月南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌科住院及門診診斷為T2DM的患者302例(診斷標(biāo)準(zhǔn):按WHO 1999年標(biāo)準(zhǔn))，根據(jù)血糖水平將T2DM患者分為4組[A組：HbA1c<6.5%(89例)；B組：6.5%≤HbA1c≤7.0%(74例)；C組：7.0%9.0%(55例)]。所有研究對(duì)象接受統(tǒng)一的問卷調(diào)查,收集年齡,性別,高脂血癥,吸煙史,家族史,腦血管病、冠心病、肝、腎疾病等慢性疾病,飲食依從,藥物史和其他影響因素等基本資料,收集各患者血常規(guī)及血液生化。排除標(biāo)準(zhǔn)：吸煙史、腦梗死、腦出血、心力衰竭、心律失常、急慢性炎癥、甲狀腺疾病、血液系統(tǒng)疾病、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足等并發(fā)癥及肝腎功能不全的患者。

1.2 方法 所有的研究對(duì)象接受統(tǒng)一的問卷調(diào)查和體檢，測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，抽取受檢者空腹外周靜脈血4 mL，分離血清，測(cè)定空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FIns)、肌酐(Cr)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。以HOMA胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評(píng)價(jià)IR：HOMA-IR=(FPG×FIns)/22.5。HbA1c水平采用離子交換高效液相色譜法(HPLC)測(cè)得。血糖采用葡萄糖氧化酶法。胰島素采用Beckman Coulter公司生產(chǎn)的UniCelDxI 800，選用Access Ultrasensitive Insulin試劑盒，采用同時(shí)一步酶免法(夾心法)測(cè)定。

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料及生化指標(biāo)比較 各組基本情況如年齡、性別、BMI、血脂、病程等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；各組間空腹血糖比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

圖1 各分組間NLR均值變化趨勢(shì)

2.2 各組炎癥指標(biāo)及胰島素抵抗比較 各組間淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及IR指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組中性粒細(xì)胞數(shù)值、NLR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

2.3 HbA1c≤9%時(shí)，HbA1c水平與其他指標(biāo)的單因素相關(guān)性分析 其中NLR與HbA1c呈正相關(guān)(r=0.174,P<0.05),中性粒細(xì)胞與HbA1c呈正相關(guān)(r=0.159，P<0.05)，見表3、圖1～4。

表1 基本臨床資料與生化指標(biāo)比較

表2 各組NLR及IR比較

1：P<0.05，與A組比較;2：P<0.05，與B組比較;3：P<0.05，與C組比較;4：P<0.05，與D組比較。

表3 HbA1c水平的單因素相關(guān)分析

圖2 各分組間NLR變化的箱式圖

圖3 各分組間中性粒細(xì)胞均值變化趨勢(shì)

圖4 各分組間淋巴細(xì)胞均值變化趨勢(shì)

3 討 論

HbA1c可以反映患者近8～12周的血糖水平，血糖水平的暫時(shí)波動(dòng)對(duì)其影響很小，HbA1c是糖尿病診斷和治療監(jiān)測(cè)的重要標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)HbA1c水平有助于糖尿病的診斷，有助于了解糖尿病控制情況。近年來的研究認(rèn)為機(jī)體的低度炎癥可能參與糖尿病的發(fā)病機(jī)制，炎癥介質(zhì)在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中有作用。中性粒細(xì)胞是一種炎癥反應(yīng)中的非特異性炎癥細(xì)胞，具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力，中性粒細(xì)胞通過產(chǎn)生彈性蛋白酶等細(xì)胞因子的作用，阻斷胰島素信號(hào)通路，促進(jìn)糖尿病發(fā)病[12]；同時(shí)，淋巴細(xì)胞在慢性炎癥反應(yīng)中亦有調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，T 細(xì)胞亞型CD4+CD25+FoxP3+表達(dá)較高的小鼠IR的程度較低[13]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c與NLR呈正相關(guān)，隨NLR的升高而升高，而本研究卻發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的NLR值隨HbA1c水平的升高并非呈現(xiàn)單一正相關(guān)的直線變化，在HbA1c≤9%時(shí)，NLR與HbA1c呈正相關(guān)(r=0.174,P<0.05)；而當(dāng)血糖進(jìn)一步升高，HbA1c>9.0%時(shí)這種相關(guān)性消失，且NLR均值出現(xiàn)降低，NLR均值:D組小于B、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖1、2。出現(xiàn)差異的原因可能和糖尿病患者自主神經(jīng)功能紊亂造成的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)目變化有關(guān)。

長(zhǎng)期以來，糖尿病自主神經(jīng)病變多被認(rèn)為是繼T2DM發(fā)生之后的一種并發(fā)癥，然而，早在T2DM發(fā)病血糖升高之前，已有人注意到機(jī)體出現(xiàn)了自主神經(jīng)功能的改變。自主神經(jīng)功能廣泛，不僅調(diào)控骨髓中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞增殖，也影響機(jī)體血糖變化和胰島內(nèi)分泌功能。研究顯示，自主神經(jīng)調(diào)控骨髓中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的增殖和分化。中性粒細(xì)胞的數(shù)量與功能受到交感神經(jīng)調(diào)控，副交感神經(jīng)負(fù)責(zé)調(diào)控淋巴細(xì)胞的數(shù)量與功能。中性粒細(xì)胞表面表達(dá)大量腎上腺素受體，淋巴細(xì)胞表面則膽堿能受體占優(yōu)勢(shì)，生理狀態(tài)下，人白天交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng),白天中性粒細(xì)胞較夜晚升高；而副交感神經(jīng)功能晚上占優(yōu)勢(shì)，人淋巴細(xì)胞則晚上較白天明顯升高[14-15]。

Wierup等[16]研究顯示，交感神經(jīng)通過B細(xì)胞膜上的α2受體抑制胰島素的分泌，副交感神經(jīng)通過乙酰膽堿與毒蕈樣受體結(jié)合，促使胰島素的釋放。同時(shí)，自主神經(jīng)還通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控血糖變化，下丘腦多個(gè)核團(tuán)中存在葡萄糖的反應(yīng)性神經(jīng)元和葡萄糖敏感性神經(jīng)元，當(dāng)血糖降低時(shí)，下丘腦腹正中核反饋性引起激素釋放，通過交感神經(jīng)作用于胰島A細(xì)胞分泌胰高血糖素，使得血糖上升；當(dāng)血糖升高的時(shí)候，下丘腦的內(nèi)側(cè)基底部興奮，通過迷走神經(jīng)刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素[17-20]。

本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者隨著血糖升高，NLR與HbA1c均呈明顯升高趨勢(shì)，且兩二者呈正相關(guān)，從圖3中可以看出，隨著血糖的升高，中性粒細(xì)胞數(shù)目在逐漸升高(P<0.05)，這可能和T2DM患者交感神經(jīng)過度興奮有關(guān)。交感神經(jīng)的興奮可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞的增殖和分化，導(dǎo)致NLR上升。然而血糖升高到一定程度(HbA1c>9.0%)時(shí)，NLR與HbA1c的相關(guān)性消失，淋巴細(xì)胞出現(xiàn)上升趨勢(shì)、NLR下降，提示隨著血糖進(jìn)一步升高，可能出現(xiàn)自主神經(jīng)功能改變，高血糖通過下丘腦刺激迷走神經(jīng)興奮，而迷走神經(jīng)功能亢進(jìn)可能影響了淋巴細(xì)胞，從而改變NLR，見圖4。本研究中未發(fā)現(xiàn)IR與NLR的相關(guān)性，這可能和入組條件、入組人群數(shù)量，以及IR的計(jì)算方法有關(guān)，其原因仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，NLR存在于血常規(guī)中，是臨床常用檢測(cè)指標(biāo)，廉價(jià)且簡(jiǎn)單易得，NLR可以作為一個(gè)炎癥指標(biāo)反映糖尿病患者的狀態(tài)及其發(fā)生并發(fā)癥的危險(xiǎn)性，目前關(guān)于糖尿病發(fā)病機(jī)制界內(nèi)尚沒有一個(gè)完整的認(rèn)識(shí)，但是大量研究認(rèn)為低度亞臨床炎癥對(duì)代謝綜合征患者并發(fā)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，以及糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變有預(yù)警作用，而且通過本研究的分析與討論認(rèn)為NLR可能還與糖尿病自主神經(jīng)功能狀態(tài)相關(guān)，盡管具體因素及機(jī)制尚不明確[4-10]。目前，尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)NLR與糖尿病患者自主神經(jīng)之間的相關(guān)研究，解讀NLR在糖尿病中的作用，對(duì)于未來臨床及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究有相當(dāng)?shù)膯l(fā)作用。本研究中尚存在一定的局限性，包括入組人群的地域限制和普遍性、某些潛在的入組誤區(qū)、檢測(cè)手段及檢測(cè)指標(biāo)的有效性等，需要進(jìn)一步的改進(jìn)和深入研究。

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吳智勇(1993-)，在讀本科生?！?/p>

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.08.029

R589.9

B

1671-8348(2017)08-1097-04

2016-09-18

2016-11-16)