徐 敉，許春立

急性缺血性腦卒中是指大腦動脈供血、供氧障礙導(dǎo)致的腦組織壞死，是臨床常見的腦卒中類型，約占全部腦卒中4/5，致殘率和致死率較高[1]。目前，臨床治療急性缺血性腦卒中主要采用抗血小板聚集、口服他汀類藥物、溶栓治療等。溶栓治療急性缺血性腦卒中的臨床效果較好，但受溶栓治療時間窗、禁忌證等限制較大。丁苯酞軟膠囊是一種人工合成的消旋體，可改善急性缺血性腦卒中患者中樞神經(jīng)功能[2]。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，頭部亞低溫治療作為一種腦保護方法已應(yīng)用于多種腦損傷疾病。頭部亞低溫治療是指降低顱腦溫度，使其處于亞低溫狀態(tài)，從而保護腦功能。本研究旨在探討丁苯酞軟膠囊聯(lián)合頭部亞低溫治療急性缺血性腦卒中的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院2016年1月—2017年1月收治的急性缺血性腦卒中患者100例，均符合《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2010》[3]中的急性缺血性腦卒中診斷標準，并經(jīng)顱腦MRI或CT檢查確診。排除標準：(1)存在心、肺、腎等臟器功能不全者；(2)存在血液系統(tǒng)疾病者；(3)近6個月內(nèi)行抗凝、溶栓、降纖治療者；(4)對本研究所用藥物過敏者。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為A組(n=50)與B組(n=50)。A組中男31例，女19例；年齡41～78歲，平均年齡(59.5±3.8)歲；合并癥：糖尿病9例，高脂血癥12例，高血壓23例；發(fā)病至入院時間2～26 h，平均發(fā)病至入院時間(6.6±1.4)h。B組中男28例，女22例；年齡42～78歲，平均年齡(60.2±3.6)歲；合并癥：糖尿病13例，高脂血癥16例，高血壓21例；發(fā)病至入院時間2～28 h，平均發(fā)病至入院時間(7.2±1.2)h。兩組患者性別(χ2=0.372)、年齡(t=0.945)、糖尿病發(fā)生率(χ2=0.932)、高脂血癥發(fā)生率(χ2=0.793)、高血壓發(fā)生率(χ2=0.162)、發(fā)病至入院時間(t=1.588)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 A組患者給予常規(guī)治療，包括改善腦循環(huán)、抑制血小板聚集、糾正水電解質(zhì)平衡、吸氧、營養(yǎng)神經(jīng)、控制血壓及血糖等。B組患者給予丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20050299)聯(lián)合頭部亞低溫治療，其中丁苯酞軟膠囊0.2 g/次，3次/d，口服；頭部亞低溫治療具體如下：患者頭戴冰帽，同時肌肉注射氯丙嗪50 mg+異丙嗪50 mg以減輕患者肌肉顫動及寒戰(zhàn)，6～12 h頭部溫度降低至34 ℃，并保持在33～35 ℃，持續(xù)時間為48～72 h，復(fù)溫時需停止藥物注射，摘除冰帽，復(fù)溫速度為1 ℃/4 h，治療過程中密切監(jiān)測患者心率、體溫、瞳孔、血壓、脈搏等。兩組治療時間為14 d。

1.3 觀察指標 (1)根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評估兩組患者臨床療效，臨床癥狀消失，病殘程度為0級，NIHSS評分降低≥90%為痊愈；臨床癥狀明顯改善，病殘程度為1～3級，NIHSS評分降低46%～89%為顯效；臨床癥狀改善，NIHSS評分降低18%～45%為有效；臨床癥狀及NIHSS評分無變化為無效。(2)采用NIHSS評估兩組患者治療前、治療14 d神經(jīng)功能，評分越低表明神經(jīng)功能越好。(3)分別采集兩組患者治療前、治療14 d清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)、血栓烷素B2(TXB2)水平；采用放射免疫分析法檢測血清C肽(CP)水平。試劑盒均購自武漢默沙克生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。(4)采用生活質(zhì)量綜合評定問卷(GQOL-74)評估兩組患者治療前、治療14 d生活質(zhì)量，評分越低表明生活質(zhì)量越差。(5)觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 B組患者臨床療效優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(u=1.919，P<0.05，見表1)。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

2.2 NIHSS評分 治療前A組患者NIHSS評分為(13.5±1.4)分，B組患者為(13.7±1.2)分；治療14 d A組患者NIHSS評分為(10.4±2.3)分，B組患者為(8.8±1.7)分。治療前兩組患者NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.075，P>0.05)；治療14 d B組患者NIHSS評分低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.852，P<0.05)。

2.3 血清PAI-1、TXB2、CP水平 治療前兩組患者血清PAI-1、TXB2、CP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d B組患者血清PAI-1、TXB2、CP水平低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.4 GQOL-74評分 治療前兩組患者社會功能評分、心理功能評分、物質(zhì)生活狀態(tài)評分、軀體功能評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d B組患者社會功能評分、心理功能評分、物質(zhì)生活狀態(tài)評分、軀體功能評分高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.5 不良反應(yīng) 治療期間A組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)9例(18%)，其中惡心4例、嘔吐4例、腹部不適1例；B組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)13例(26%)，其中惡心5例、嘔吐4例、腹部不適4例。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.932，P>0.05)。

表2 兩組患者治療前、治療14 d血清PAI-1、TXB2、CP水平比較

注：PAI-1=纖溶酶原激活物抑制劑1，TXB2=血栓烷素B2，CP=C肽

表3 兩組患者治療前、治療14 d GQOL-74評分比較分)

3 討論

急性缺血性腦卒中是指多種病因引起的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，而腦組織缺血、缺氧會削弱機體酶系統(tǒng)保護作用，增強自由基活性，導(dǎo)致活性氧與細胞膜系統(tǒng)中多不飽和脂肪酸發(fā)生過氧化反應(yīng)，進而造成細胞膜通透性增加、細胞膜自溶等，引發(fā)腦水腫，嚴重時出現(xiàn)繼發(fā)性腦損傷。研究表明，治療后約70%的急性缺血性腦梗死患者存在不同程度肢體功能障礙，會影響患者工作與生活，給患者家庭及社會帶來嚴重的經(jīng)濟負擔[4]。

丁苯酞軟膠囊可減少人體花生四烯酸合成，增加血管內(nèi)皮前列環(huán)素(PGI2)、一氧化氮(NO)水平，降低細胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制谷氨酸分泌并促進內(nèi)皮祖細胞(EPCs)增殖、分化、遷移，刺激腦組織缺血半暗帶血管，增加缺血半暗帶血流量及微循環(huán)，縮小梗死面積，改善神經(jīng)功能[5]。丁苯酞軟膠囊可作用于腦細胞線粒體，增加線粒體膜流動性，恢復(fù)栓塞缺血區(qū)域血流供應(yīng)；可重塑局部微循環(huán)，促進側(cè)支循環(huán)建立；也可提高神經(jīng)元缺糖缺氧耐受力，進而減少神經(jīng)元凋亡。

近年研究表明，頭部亞低溫治療具有良好的腦組織保護作用[6]，分析其原因可能為亞低溫狀態(tài)下可減少耗氧量、ATP消耗量，抑制缺血腦組織中乳酸蓄積，進而發(fā)揮神經(jīng)元保護作用。同時，頭部亞低溫治療可減少神經(jīng)遞質(zhì)、NO、氧自由基生成及釋放，減輕鈣離子超載，降低顱內(nèi)壓，促進血管舒縮，增加缺血區(qū)域血流量。

本研究結(jié)果顯示，B組患者臨床療效優(yōu)于A組，治療14 d B組患者NIHSS評分低于A組，提示丁苯酞軟膠囊聯(lián)合頭部亞低溫治療急性缺血性腦卒中患者的臨床療效確切，可有效改善患者神經(jīng)功能。PAI-1、TXB2是反映凝血功能的重要指標，其中PAI-1屬絲氨酸蛋白酶抑制劑，多由血管內(nèi)皮細胞生成，可結(jié)合uPA、tPA生成復(fù)合物，滅活uPA、tPA，導(dǎo)致血管纖溶異常，加劇腦缺血。研究表明，PAI-1可參與動脈粥樣硬化形成，促進血管平滑肌細胞分化、增殖、遷移[7]。TXB2為血栓素烷素A2(TXA2)分解產(chǎn)物，腦損傷時其水平升高并產(chǎn)生大量氧自由基，進而加劇腦損傷[8-9]。CP作為胰島β細胞的分泌產(chǎn)物，可刺激血管內(nèi)皮細胞，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，并參與動脈粥樣硬化斑塊形成[10]。本研究結(jié)果顯示，治療14 d B組患者血清PAI-1、TXB2、CP水平低于A組，社會功能評分、心理功能評分、物質(zhì)生活狀態(tài)評分、軀體功能評分高于A組，提示丁苯酞軟膠囊聯(lián)合頭部亞低溫治療可有效降低急性缺血性腦卒中患者血清PAI-1、TXB2、CP水平，提高患者生活質(zhì)量。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無明顯差異，表明丁苯酞軟膠囊聯(lián)合頭部亞低溫治療急性缺血性腦卒中患者的安全性較高。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊聯(lián)合頭部亞低溫治療急性缺血性腦卒中的臨床療效確切，可有效改善患者神經(jīng)功能，降低血清PAI-1、TXB2、CP水平，提高患者生活質(zhì)量，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究觀察時間較短，未深入探討丁苯酞軟膠囊聯(lián)合頭部亞低溫治療的具體作用機制，有待進一步研究證實。

[1]BARBER P A，LIU Q，BREW S，et al.Endovascular clot retrieval for acute ischaemic stroke：the Auckland City Hospital experience[J].N Z Med J，2015，128(1423)：57-62.

[2]戴文卓，孔岳南.前列地爾聯(lián)合丁苯肽對缺血性腦卒中患者血清炎癥因子及凝血功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，22(12)：1276-1278，1282.DOI：10.13210/j.cnki.jhmu.20160308.007.

[3]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級預(yù)防指南撰寫組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志，2010，43(2)：154-160.DOI：10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2010.02.023.

[4]吳春芳，沈曉明，喬利軍，等.鹽酸法舒地爾注射液對急性腦梗死患者血清血管內(nèi)皮生長因子、血管生長素-1濃度的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2017，37(11)：2696-2698.DOI：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.042.

[5]王珅，方慶娟，武星，等.丁苯酞軟膠囊對缺血性腦血管病患者頸動脈硬化的抗炎作用及斑塊穩(wěn)定性的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，23(7)：946-949.DOI：10.13210/j.cnki.jhmu.20170113.007.

[6]胡曉，瞿浩，李世容，等.靜脈溶栓聯(lián)合亞低溫治療對急性腦梗死患者療效及可能作用機制的研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2016，42(1)：15-21，33.DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2016.01.004.

[7]秦雪，趙偉金，董春瑤.急性缺血性腦卒中患者血清PAI-1、Aβ水平及其與病情嚴重程度的相關(guān)性分析[J].臨床急診雜志，2017，18(4)：270-272，276.

[8]郝洪軍，金海強，劉冉，等.急性缺血性腦血管病患者TXB2、6-keto-PGF1α、oxLDL和Lp(a)水平分析[J].臨床檢驗雜志，2015，33(1)：29-32.DOI：10.13602/j.cnki.jcls.2015.01.08.

[9]張成新，趙翡翠.中西醫(yī)結(jié)合卒中單元模式治療對新疆地區(qū)維吾爾族、漢族急性腦梗死患者血清 ET-1、TXB2的影響及臨床療效評價[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015，38(2)：204-207.DOI：10.3969/j.issn.1009-5551.2015.02.020.

[10]辛景枝，豐宏林.血清C肽與心腦血管疾病相關(guān)性的研究進展[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2017，17(2)：150-152.DOI：10.3969/j.issn.1009-6574.2017.02.020.