肖立運(yùn) 李秀麗

瑞舒伐他汀聯(lián)合非諾貝特治療急性心肌梗死合并糖尿病的療效及炎性因子的影響

肖立運(yùn) 李秀麗

目的 觀察他汀類(lèi)聯(lián)合非諾貝特對(duì)急性心肌梗死合并糖尿病患者的療效與安全性及對(duì)炎性因子的影響。方法 選擇住院確診為急性心肌梗死合并2型糖尿病且血清甘油三酯(TG)水平升高和/或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低的68例患者為研究對(duì)象，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)分為2組，對(duì)照組34例，給予瑞舒伐他汀10mg每晚1次，實(shí)驗(yàn)組34例給予瑞舒伐他汀10mg每晚1次，非諾貝特膠囊0.2g，每日1次。兩組分別于治療前、治療8周和12周后監(jiān)測(cè)：①血清總膽固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和HDL-C水平；②采用膠乳免疫比濁法監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)含量，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)定量測(cè)定血清白介素-6(IL-6)水平，且記錄不良反應(yīng)及臨床事件。結(jié)果 ①治療8周和12周后，兩組TC，TG，LDL-C水平均明顯低于用藥前，HDL-C 8周后升高幅度實(shí)驗(yàn)組大于對(duì)照組，12周后更明顯(P<0.01)；②兩組治療前炎性因子水平均升高，但無(wú)明顯差異，12周實(shí)驗(yàn)組較治療組下降更明顯(P<0.05)。③治療期間均未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 急性心肌梗死合并糖尿病患者聯(lián)合應(yīng)用他汀類(lèi)藥物和非諾貝特治療有助于血脂的全面達(dá)標(biāo)，具有安全性，且能有效抑制急性心肌梗死患者的炎性反應(yīng)。

急性心肌梗死 糖尿病 非諾貝特 炎性因子

急性心肌梗死(AMI)是冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死，多發(fā)生在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄基礎(chǔ)上，由于某些誘因致使冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，血小板在破裂的斑塊表面聚集，形成血塊(血栓)。大量研究表明[1，2]，AMI合并糖尿病患者血脂紊亂嚴(yán)重，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，導(dǎo)致破裂概率明顯增加，同時(shí)炎性反應(yīng)參與了其發(fā)生發(fā)展，如各種炎性因子如hs-CRP，IL-6等均參與其中。他汀類(lèi)藥物可降低急性心肌梗死的發(fā)生率及病死率，然而在低密度脂蛋白達(dá)標(biāo)情況下，仍有大量心血管事件發(fā)生，尤其是在混合型高脂血癥患者中發(fā)生率較高。嚴(yán)格控制飲食及血糖水平聯(lián)合他汀類(lèi)藥物并不能使患者達(dá)到指南推薦的目標(biāo)水平。他汀類(lèi)和貝特類(lèi)藥物作用機(jī)理不同，二者聯(lián)合治療可發(fā)揮互補(bǔ)效果，較好地調(diào)節(jié)血脂，使血脂達(dá)標(biāo)，有效抑制AMI患者炎性反應(yīng)，減低急性心肌梗死合并糖尿病患者病死率。本研究旨在觀察他汀類(lèi)藥物聯(lián)合非諾貝特治療急性心肌梗死合并糖尿病的療效和安全性，以及對(duì)hs-CRP與IL-6的影響。

1.資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年1月住院確診急性心肌梗死合并糖尿病患者80例，其中男性48例，女性32例，年齡40～80歲，平均年齡50.2±8.7歲。不同意急性血管重建治療，排除嚴(yán)重心衰、肝腎功能不全、感染、電解質(zhì)紊亂、腫瘤及糖尿病合并其除冠心病外并發(fā)癥。急性心肌梗死診斷符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①胸痛持續(xù)>30分鐘以上；②心電圖T波及ST段演變；③心肌壞死標(biāo)記物升高(肌鈣蛋白>5倍或CK-MB>2倍以上)；符合其中兩項(xiàng)即可診斷。糖尿病符合空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后2小時(shí)血糖≥11.1mmol/L。

1.2 研究方法 常規(guī)治療基礎(chǔ)上按1:1以隨機(jī)數(shù)字表法分為以下2組：①對(duì)照組，給予瑞舒伐他汀10mg每晚1次。②治療組，給予他汀基礎(chǔ)上加用非諾貝特膠囊(辰欣藥業(yè),國(guó)藥準(zhǔn)字H37021819)0.2g,每早1次。治療前、治療后8周和12周末，監(jiān)測(cè)以下指標(biāo)：①TC,TG,HDL-C,LDL-C,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，肌酸激酶(CK)，肌酐(Cr)，hs-CRP，酶聯(lián)免疫吸附法監(jiān)測(cè)IL-6。②記錄不良反應(yīng)，尤其是CK及ALT異常情況；記錄臨床不良事件發(fā)生情況(心衰、猝死、肌溶解等)。

1.3 療效評(píng)價(jià) 比較兩組血脂變化，按中國(guó)2007年《成人血脂防止指南》極高危目標(biāo)值要求：LDL-C<2.06mmol/L，TG<1.7mmol/L，HDL-C≥1.04mmol/L，不同時(shí)間段hs-CRP及IL-6變化水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料使用秩和檢驗(yàn)和組間比較t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 一般資料 從對(duì)照組和治療組的基線(xiàn)資料比較，包括年齡、性別、泵功能、血壓水平、空腹血糖、生命體征等均無(wú)顯著性差異，見(jiàn)表1。

比較項(xiàng)目對(duì)照組(n=40)治療組(n=40)男/女(例)21/1923/17年齡(歲)58±1260±13心率(次/分)76±878±10收縮壓(mmHg)134±10136±14舒張壓(mmHg)78±880±6泵功能(Ⅰ/Ⅱ)32/830/10空腹血糖(mmol/L)764±086742±116ALT(u/L)282±173273±168CK(u/L)824±201807±168Cr(mmol/L)862±191852±261

注：兩組治療前各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.2 兩組患者治療前后血脂水平(mmol/L)及炎性因子的變化 見(jiàn)表2。

表2 兩組血脂及炎性因子對(duì)比

注：與治療前比較PA<0.05；與治療8周比較，PB<0.05;與對(duì)照組比較，PC、PD<0.05。

2.3 藥物不良反應(yīng)及臨床不良事件比較 動(dòng)態(tài)隨訪12周期間，對(duì)照組因心衰住院5例，腦梗死1例，治療組因心衰2例住院。隨訪期間，兩組均未發(fā)生有ALT，CK，Cr明顯增高例數(shù)，未發(fā)現(xiàn)有肌痛及肌溶解現(xiàn)象。

3.討論

糖尿病是糖伴有血脂代謝紊亂一種疾病，臨床已把糖尿病定義為與冠心病等危的一種疾病，長(zhǎng)期血糖及血脂紊亂、不達(dá)標(biāo)，致斑塊纖維帽逐漸變薄最終破裂，發(fā)生急性心肌梗死。研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定型心絞痛患者經(jīng)強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療，只促使LDL-C達(dá)標(biāo)，且伴有TG升高和HDL-C低下預(yù)后不良[3，4]。大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，2型糖尿病患者他汀類(lèi)藥物干預(yù)后LDL-C降低，但TG升高伴有HDL-C降低的人群，心血管事件總體風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有降低，尤其是致急性心肌梗死比例增加。貝特類(lèi)藥物治療后可降低伴有TG升高的急性冠脈綜合征患者，尤其是急性心肌梗死患者的發(fā)生率[5，6]。糖尿病患者多伴有TG增高和/或HDL-C降低等多種脂質(zhì)代謝紊亂現(xiàn)象，合并糖尿病的冠心病控制脂質(zhì)水平更加嚴(yán)格，貝特主要是降低TG和提高HDL-C水平。循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，他汀類(lèi)藥物聯(lián)合貝特類(lèi)藥物能使糖尿病患者血脂得到更為顯著地改善，與本研究得出結(jié)果一致，各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于單一他汀組。本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著聯(lián)合用藥周期延長(zhǎng)，效果更為明顯，調(diào)脂作用更為突出，提示他汀聯(lián)合貝特具有協(xié)同調(diào)脂作用。

急性心肌梗死大多數(shù)由于不穩(wěn)定斑塊破裂，導(dǎo)致急性血栓形成，而不穩(wěn)定斑塊是由于脂質(zhì)代謝紊亂產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，各種炎癥因子參與，如hs-CRP，IL-6等。大量研究證實(shí)非諾貝特能降低血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子，hs-CRP，IL-6等發(fā)揮抗感染作用和抑制單核細(xì)胞向內(nèi)皮黏附遷移[7，8]，增加血NO濃度而抑制和縮短血管壁炎性反應(yīng)，起到對(duì)心肌梗死后心肌細(xì)胞保護(hù)作用；它們是相輔相成的一個(gè)過(guò)程。本研究雖只檢測(cè)了CRP及IL-6，但它們是炎性因子的代表，從表2觀察到貝特聯(lián)合他汀治療組抑制炎性因子明顯優(yōu)于單一他汀觀察組(P<0.05)。

相關(guān)研究表明，急性心肌梗死斑塊破裂與血脂水平之間存在較為密切的聯(lián)系[5]斑塊不穩(wěn)定的發(fā)展過(guò)程往往伴隨著炎癥反應(yīng)，而反映炎癥的非特異性敏感指標(biāo)為hs-CRP與IL-6，且它們水平的高低與心梗面積有著很大關(guān)系，隨著病情加重hs-CRP水平隨之升高，心肌梗死的預(yù)后均與它們的水平有直接相關(guān)性[9]。他汀類(lèi)具有抑制粥樣硬化斑塊的炎癥，而非諾貝特也具有調(diào)節(jié)血脂、升高HDL-C作用，因此具有抗炎作用，非諾貝特還能改善內(nèi)皮依賴(lài)性的血管反應(yīng)，通過(guò)抑制心肌細(xì)胞的凋亡，阻止細(xì)胞遷移，減少局部細(xì)胞炎癥反應(yīng)，這對(duì)鈍抑心肌細(xì)胞可起到保護(hù)作用[10]，本研究同樣證實(shí)這一點(diǎn)，觀察8周炎性介質(zhì)下降，12周較8周更為明顯。

本研究選擇伴有糖尿病的急性心肌梗死患者作為研究對(duì)象，通過(guò)貝特類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用他汀類(lèi)藥物進(jìn)行干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，總體改善程度明顯優(yōu)于單一應(yīng)用他汀類(lèi)觀察組，治療組患者達(dá)標(biāo)程度優(yōu)于觀察組，隨訪12周無(wú)肌病、肝損害情況發(fā)生，提示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用安全性較好，需要更長(zhǎng)時(shí)間隨訪觀察。

綜上所述，急性心肌梗死合并糖尿病患者聯(lián)合應(yīng)用他汀類(lèi)藥物和非諾貝特治療有助于血脂的全面達(dá)標(biāo)，具有安全性，且能有效抑制急性心肌梗死患者的炎性反應(yīng)，值得臨床大力推廣應(yīng)用。

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The effect and security of combined treatment of rosuvastatin and fenofibrate and inflammatory factor in acute myocardial infarction patients with diabetes mellitus

(XIAOLiyun，LIXiuli.

DepartmentofCardiologythehospitalofJinxiangCountyPeoples,Jining272000,China.)

Objectives To observe the effect and security of combined treatment of rosuvastain and fenofibrate in acute myocardial infarction patients with diabetes mellitus.Methods 68 hospitalized cases of acute myocardial infarction with type 2 diabetes combined with serum high triglyceride(TG) levels and /or reduced high density lipoprotein cholesterol(HDL-C) were selected and randomly divided into two groups on the basis of conventional treatment :control group(32cases),gave rosuvastatin 10mg every night,micronized fenofibrate 200 mg,1 times a day.(1)The level of total cholesterol(TC),TG,low density lipoprotein cholesterol(LDL-C) and HDL-C were respectively detected in before treatment,8 weeks and 12 weeks after treatment. (2)Collected venous blood of all patients on admission and 4weeks after admission.Adopted latex turbidimetric immunoassay to detect serum high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP)levels.Adopted enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)to quantitatively detect of serum interleukin-6(IL-6)levels.Statisti Statistically compared serum CRP and IL-6 levels of different groups at different time points.Adverse reactions and clinical events were recorded.Results ①After 8 weeks and 12 weeks of treatment,the levels of TC,TG,LDL-C in in two groups were significantly lower than that before treatment.After 12 weeks of treatment,decreased significantly (P<0.01).HDL-C increased in two groups after treatment.HDL-C obviously increased after 12 weeks (P<0.05).②The inflammatory factor levels were all elevated in the two groups of patients before treatment,and there were no significant difference.After treatment,the inflammatory factors levels were all decreased.12 weeks the inflammatory factors levels were significantly lower in the study group than those in the control group(P<0.05).③During the treatment,there were no serious adverse events in two groups.Conclusion The combined treatment of rosuvastatin and fenofibrate can help blood lipid comprehensive standards on acute myocardial infarction with type 2 diabetes,and can effectively inhibit the inflammatory response in patients with acute myocardial infarction.

Acute myocardial infarction, Diabetes mellitus, Fenofibrate, Inflammatory factors

山東省金鄉(xiāng)縣人民醫(yī)院 心內(nèi)科 272200

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.02.028

2017-2-13