張逸強，石貴福

拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化患者療效分析

張逸強，石貴福

目的分析拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化患者的療效。方法2012年1月～2014年12月我院消化科診治的136例乙型肝炎肝硬化患者，將其分為兩組，給予對照組常規(guī)護肝治療，給予觀察組拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療。采用RT-PCR法檢測血清HBV DNA水平，使用全自動生化分析儀檢測血生化指標，使用全自動血細胞分析儀檢測血常規(guī)，使用C3510凝血分析儀檢測凝血功能指標。結(jié)果在治療6個月，觀察組血清HBV DNA水平為（2.2±0.6）lg copies/ml，顯著低于對照組（P＞0.05）；血清總膽紅素水平和凝血酶原時間國際標準化比值分別為（32.9±5.7）μmol/L和（1.3±0.1），均顯著低于對照組的【（45.9±6.2）μmol/L和（1.5±0.1），P＜0.05】；血清白蛋白水平為（38.7±3.8）g/L，顯著高于對照組的【（33.6±3.5）g/L，P＜0.05】；血小板計數(shù)為（98.1±3.4）×109/L，顯著高于對照組的（87.4±3.2）×109/L（P＜0.05）；觀察1年，觀察組出現(xiàn)2例（2.9%）自發(fā)性細菌性腹膜炎，2例（2.9%）上消化道出血，對照組出現(xiàn)4例（5.9%）腹膜炎，6例（8.8%）消化道出血和4例（2.9%）肝性腦病。結(jié)論應用拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化患者有較好的近期療效。

肝硬化；乙型肝炎；拉米夫定；阿德福韋酯；治療

肝硬化是臨床常見的慢性肝臟疾病，導致肝硬化的病因眾多，我國肝硬化患者則主要為乙型肝炎病毒（HBV）感染引發(fā)，其肝臟病理上則多表現(xiàn)為彌漫性炎癥性損害，存在結(jié)節(jié)狀肝細胞增生、纖維團塊形成等[1，2]。多數(shù)研究認為抗病毒治療能延緩乙型肝炎肝硬化患者病情進展，改善預后[3]。拉夫米定與阿德福韋酯聯(lián)合治療，患者獲益較大[4，5]。本研究應用拉夫米定與阿德福韋酯聯(lián)合治療136例乙型肝炎肝硬化患者，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2012年1月～2014年12月我科收治的乙型肝炎肝硬化患者136例，男89例，女47例；年齡24～70歲，平均年齡（45.8±10.1）歲。Child-Pugh A級40例，B級79例，C級17例；乙型肝炎的診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南》[6]，肝硬化的診斷參照《肝硬化的診斷標準和治療方案》[7]。納入標準：本次研究前1年內(nèi)未進行過抗病毒治療。排除標準：①合并免疫缺陷性疾病者；②伴有其他肝炎病毒感染；③伴有肺部、腎和血液系統(tǒng)原發(fā)嚴重疾??；④精神異常。將患者分為兩組，每組68例。兩組患者基本資料的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法給予對照組門冬氨酸鉀鎂（上海現(xiàn)代制藥股份有限公司，國藥準字H31022534）、甘草酸二胺注射液（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H10940190）等進行基礎治療；觀察組在對照組基礎上給予拉米夫定【葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，國藥準字H20030581】100 mg口服，1次/d，阿德福韋酯膠囊（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準字H20070123）10 mg口服，1次/d。

1.3 臨床檢測采用RT-PCR法檢測血清HBV DNA水平（上海恪敏生物科技有限公司，上海啟步生物科技有限公司生產(chǎn)的BSW-6T-II熒光定量PCR儀）；使用濟寧市鑫煤礦山設備有限公司生產(chǎn)的HF240-400全自動生化分析儀檢測血生化指標（上海晶都生物技術有限公司）；采用ELISA法檢測血清HBV標記物；使用濟寧市鑫煤礦山設備有限公司生產(chǎn)的HF-3600全自動血細胞分析儀檢測血常規(guī)；使用濟南格利特科技有限公司生產(chǎn)的C3510凝血分析儀檢測凝血功能指標。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 19.0軟件進行分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗。當P＜0.05時，表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清HBV DNA水平變化的比較治療前觀察組血清HBV DNA水平為（6.8±1.4）lg copies/ml，對照組為（6.7± 1.4）lg copies/ml（P＞0.05）；在治療6個月，觀察組血清HBV DNA水平為（2.2±0.6）lg copies/ml。

2.2 兩組治療前后肝功能指標變化的比較見表1。

表1 兩組肝功能指標（±s）比較

表1 兩組肝功能指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù)TBIL（μmol/L）ALB（g/L）INR觀察組治療前6868.5±8.228.1±3.21.8±0.2治療后6832.9±5.7①38.7±3.8①1.3±0.1①對照組治療前6868.3±8.128.4±3.11.8±0.1治療后6845.9±6.2①33.6±3.5①1.5±0.1①

2.3 轉(zhuǎn)歸情況觀察1年，觀察組出現(xiàn)2例（2.9%）自發(fā)性細菌性腹膜炎，2例（2.9%）上消化道出血；對照組出現(xiàn)4例（5.9%）腹膜炎，6例（8.8%）消化道出血和4例（2.9%）肝性腦病。

3 討論

肝臟合成多種凝血因子，還能滅活凝血因子。因此，肝臟能動態(tài)維持機體凝血機制的穩(wěn)定，但HBV感染，尤其是造成的乙型肝炎肝硬化患者其肝功能明顯受損，肝臟合成和代謝凝血因子的能力均顯著下降[8]。因此，肝臟調(diào)節(jié)凝血功能的能力下降，臨床則表現(xiàn)為出血或血栓形成[9，10]。

研究認為抗病毒治療只適用于病毒復制活躍的乙型肝炎肝硬化患者，通過抑制病毒復制，達到減輕病毒對肝細胞的破壞作用[11，12]。近年來，多數(shù)學者主張對于低病毒復制的乙型肝炎肝硬化患者采用一種或兩種以上的藥物聯(lián)合抗病毒治療仍可使患者獲益[13-15]。多項隨機對照試驗提示對于晚期失代償期乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)規(guī)律的抗病毒治療后5 a生存率顯著升高[16，17]。拉米夫定是經(jīng)典的抗病毒藥物，動物及臨床試驗均證實該藥對HBV有強烈的抑制效果。雖然拉米夫定屬于核苷類抗病毒藥物，但對人細胞核酸幾乎無抑制作用[18]。阿德福韋酯同樣作為經(jīng)典的抗病毒藥物，與拉米夫定聯(lián)合使用能增強抗病毒效果，促使HBV載量維持在低水平[19]。

既往研究結(jié)果顯示連續(xù)應用拉米夫定后可促使乙型肝炎肝硬化患者肝功能改善[20]。本研究結(jié)果亦顯示相對于單純的保肝治療，抗病毒治療患者肝功能改善更明顯，并發(fā)癥更低。凝血功能是肝臟合成功能的重要標志，肝硬化患者肝臟合成凝血因子不足將導致凝血因子水平降低[21]。本研究結(jié)果顯示觀察組患者治療后凝血功能顯著改善，白蛋白水平提升，并發(fā)癥減少，近期療效好。

[1]王曉霞，鄒正升，李保森，等.2002至2011年中國“北方”地區(qū)住院肝硬化患者病因構(gòu)成及變化趨勢分析.實用肝臟病雜志，2014，17（2）:154-158.

[2]曹憶嶸，彭利軍，歐陽陽陽，等.乙型肝炎病毒感染患者肝硬化發(fā)生相關臨床危險因素評價.肝臟，2013，18（4）:211-215.

[3]Moreau R，Jalan R，Gines P，et al.Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis.Gastroenterology，2013，144（7）:1-9.

[4]Tanaka M，Suzuki F，Seko Y，et al.Renal dysfunction and hypophosphatemiaduringlong-termlamivudineplusadefovir dipivoxil therapy in patients with chronic hepatitis B.J Gastroenterol，2013，49（3）:105-108.

[5]李劍鴻.肝硬化患者凝血功能變化與其肝功能分級的關系研究.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21（4）:425-426.

[6]中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.實用肝臟病雜志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

[7]王世鑫.肝硬化的診斷標準和治療方案.中國臨床醫(yī)生，2000，8（10）:25-26.

[8]奚蕾，沈偉生，楊洪志，等.益胃湯加味治療肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌凝血功能紊亂.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21（6）: 576-577.

[9]王卓強，徐震，王恒林.失代償期肝硬化和急性肝衰竭患者肝移植術中的凝血功能比較與調(diào)控.中國急救醫(yī)學，2013，33（9）: 821-825.

[10]Michael T，Wolfgang M，Umer C，et al.Differential kinetics of coagulation factors and natural anticoagulants in patients with liver cirrhosis:Potential clinical implications.Plos One，2016，11（5）:e0155337-e0155341.

[11]林壯瓊，張展青.肝硬化患者凝血功能和血小板檢測分析.檢驗醫(yī)學與臨床，2013，10（8）:986-987.

[12]占國清，譚華炳，李儒貴，等.血清前白蛋白、總膽汁酸、凝血指標、血小板參數(shù)檢測在肝硬化中的臨床意義.中國肝臟病雜志電子版，2014，4（1）:59-62.

[13]Youngwon N，Kim J E，Lim H S，et al.Coagulation proteins influencing global coagulation assays in cirrhosis:hypercoagulability in cirrhosis assessed by thrombomodulin-induced thrombin generation assay.Biomed Res Int，2013，2013（1）:217-222.

[14]馬偉.肝硬化患者凝血3項和抗凝血酶Ⅲ檢測分析.檢驗醫(yī)學與臨床，2012，9（6）:708-709.

[15]黃英男，吳昊，沈錫中.乙型肝炎肝硬化抗病毒治療研究進展.世界臨床藥物，2012，33（9）:233-238.

[16]馬萍，薛燕，王磊，等.長期抗病毒治療對失代償期乙型肝炎肝硬化患者預后的影響.山東醫(yī)藥，2012，52(13）:22-24.

[17]Montagnani M，Giandinoto M，Lisotti A，et al.High dose lamivudineinHBV-relatedcirrhoticpatientswithunsatisfactory responseafteradefoviradd-on.DigDisSci，2012，57（2）: 561-567.

[18]Honda K，Seike M，Maehara S I，et al.Lamivudine treatment enabling right hepatectomy for hepatocellular carcinoma in decompensatedcirrhosis.WorldJGastroenterol，2012，18（20）: 2586-2590.

[19]陳亞芳.拉米夫定和阿德福韋酯初始聯(lián)合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期臨床研究.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（32）:3586-3588.

[20]Gigi E，Sykia A，Sinakos E，et al.Virologic response and resistancetolamivudineinpatientswithchronichepatitisB:a ten-year retrospective analysis.Hippokratia，2012，16（4）:342-346.

[21]陳立章，薛靜，劉立亞，等.血清HBV-DNA定量檢測與凝血指標對乙型肝炎患者病情診斷的研究.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2013，23（30）:31-36.

（收稿：2017-01-05）

（本文編輯：陳宗炳）

Efficacy of combination of lamivudine and adefovir dipivoxil in treatment of patients with hepatitis B cirrhosis

ZhangYiqiang，Shi Fugui.Department of Gastroenterology，Central Hospital，Zhumadian 463000，Henan Province

Liver cirrhosis；Hepatitis B；Lamivudine；Adefovir dipivoxil；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.029

463000河南省駐馬店市中心醫(yī)院消化內(nèi)科（張逸強）；感染病科（石貴福）

張逸強,男,50歲，大學本科，副主任醫(yī)師。E-mail：asfi1326@163.com