王琴，張東成，董超，桂東，郝文勝

三維適形放療放射野布局對治療原發(fā)性肝癌患者放射性肝損傷的影響

王琴，張東成，董超，桂東，郝文勝

目的觀察三維適形放療（3-DCRT）治療原發(fā)性肝癌患者不同布野對放射性肝損傷發(fā)生情況的影響。方法給予72例原發(fā)性肝癌患者3-DCRT治療，其中36例采用多野，即≥5個共面/非共面照射野，另36例采用少野，即≤4個照射野治療。處方劑量在35～60 Gy/8～30次，治療后定期復查，根據(jù)肝功能情況記錄急性和晚期放射性肝損傷發(fā)生情況。結果少野治療患者急性放射性肝損傷發(fā)生率為36.1%，顯著低于多野的97.2%（P＜0.01）；少野治療患者3級和4級晚期放射性肝損傷發(fā)生率為5.6%，顯著低于多野的33.4%（P＜0.01）。結論少野3-DCRT治療原發(fā)性肝癌患者可能減少放射性肝損傷發(fā)生率或減輕嚴重程度。

原發(fā)性肝癌；三維適形放療；放射性肝損傷；照射野

肝臟最早被認為是放射線耐受性器官[1～3]，近年來隨著放射腫瘤學的發(fā)展，大量臨床實踐均顯示肝臟是放射敏感器官[4～5]。放射治療療效確切，卻因可能發(fā)生的并發(fā)癥，如放射性肝損傷而造成不良后果[6]。降低放射性肝損傷的有效手段是減少正常肝臟組織照射劑量和照射體積[7]。近十年來，隨著計算機技術的發(fā)展，以三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3-DCRT）為代表的精確放療逐步運用于原發(fā)性肝癌患者的治療，并達到了腫瘤放療大劑量和重要臟器小劑量的目的，取得了良好的臨床療效。本研究觀察了不同布野方案治療原發(fā)性肝癌患者的療效和放射性肝損傷發(fā)生情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2010年7月～2015年7月在我科就診的無手術適應證或拒絕手術治療的原發(fā)性肝癌患者72例，男性53例，女性19例；年齡為28～78歲，平均年齡為54±5歲。經(jīng)B超或CT引導下行肝穿刺組織病理學檢查證實為肝細胞癌。納入標準：肝功能Child-Pugh A級，血小板計數(shù)＞75× 109/L，無3-DCRT禁忌證，預期生存期超過6個月。將患者隨機分為兩組，一組為多野照射，射野數(shù)≥5個，另一組為少野照射，射野數(shù)≤4個。

1.2 3 -DCRT治療方法使用Varian 600C直線加速器，6 MV X射線，使用Renderplan治療計劃系統(tǒng)。采用真空袋體模固定，雙手置于頭頂部，訓練患者平靜呼吸，行增強CT掃描定位，掃描層厚3 mm，掃描范圍自膈頂上3 cm開始至右腎下極。將圖像傳入計劃系統(tǒng)后，由固定的兩名臨床醫(yī)生和一名影像科醫(yī)生共同勾畫病灶大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）。計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）由GTV外放，外擴范圍按下面的方法確定：對GTV＜3 cm者，外擴1.5～2 cm；在3～5 cm者，外擴1～1.5 cm；對5～10 cm者，外擴0.5～1 cm；對＞10 cm者，不外擴。需要勾畫的危及器官（organs at risk，OARs）包括正常肝組織、十二指腸、結腸、胰腺、腎臟、胃和脊髓等。對OARs，不超過其耐受劑量。通過劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）進行評估并優(yōu)化放射治療方案。分別給予患者≥5個共面/非共面照射野（圖1）或≤4個照射野（圖2）。確定處方劑量原則如下:對腫瘤直徑＜5 cm者，給予4～6 Gy/F×8～15次，3～5次/w，總劑量為48～60 Gy；對5 cm以上者，給予2～3.5 Gy/F×10～30次，3～5次/w，總劑量為35～60 Gy。時間劑量因子（time dose factor，TDF）在100～150之間，以保障患者處方劑量相當于常規(guī)放療劑量的60 Gy以上。均以90%以上劑量曲線包繞病灶。多野患者危及器官均不超過其耐受劑量，其中肝臟平均劑量小于25 Gy，接受≥30 Gy劑量照射的正常肝百分體積（V30）均＜30%；少野患者在上述條件相同的情況下，保證30%以上的正常肝體積受照劑量≤10 Gy。當腫瘤體積≤10 cm時，保證30%以上正常肝臟體積無射野穿過。在放療期間，給予護肝治療。

圖1 多野照射的劑量分布圖正常肝臟受照體積大

圖2 少野照射的劑量分布圖正常肝臟受照體積小

1.3 放射反應評價采用美國國家癌癥研究院通用毒性標準2.0（national cancer institute common toxicity criteria 2.0，NCI-CTC）評估急性放射性肝損傷（0級：正常；1級：血清轉氨酶1.26～2.5倍正常值上限；2級：血清轉氨酶2.6～5倍正常值上限；3級：血清轉氨酶5～10倍正常值上限）。采用美國和歐洲制定的正常組織晚反應系統(tǒng)（late effects normal tissue-subjective，objective，management，analytic，LENT/SOMA）評估晚期放射性肝損傷（1級：輕度疲倦，惡心、食欲不振，肝功能輕度異常；2級：中度癥狀，某些肝功能檢查異常，血蛋白正常；3級：肝功能不全，肝功能檢查大多異常，低蛋白血癥，水腫或腹水；4級：肝性腦?。?/p>

1.4 檢測和檢查使用德國西門子ADVIA2400自動生化分析儀檢測肝功能指標（上?？迫A有限公司試劑）；使用德國西門子Verio3.0T磁共振掃描儀行腹部檢查。

1.5 統(tǒng)計學方法應用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料行卡方檢驗，P＜0.05為具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 兩組急性放射性肝損傷發(fā)生率比較見表1。

表1 兩組急性放射性肝損傷發(fā)生率（%）比較

2.2 兩組晚期放射性肝損傷發(fā)生率比較見表2。

表2 兩組晚期放射性肝損傷發(fā)生率（%）比較

3 討論

臨床上，制約放療治療肝癌的原因是放射性肝?。╮adiation-induced liver disease，RILD）的發(fā)生。一旦出現(xiàn)RILD，治療便難于繼續(xù)，臨床治療困難，多數(shù)患者最終發(fā)展為肝功能衰竭而死亡[8-10]。RILD典型病理學改變?yōu)楦谓M織出現(xiàn)中央靜脈閉塞性病變[11]，常表現(xiàn)為無黃疸性腹水、肝腫大、堿性磷酸酶升高≥2倍正常值，而轉氨酶正常[12]。Child-Pugh B級患者在治療后發(fā)生RILD遠遠高于Child-Pugh A級患者[13]。與RILD發(fā)生的相關因素很多，例如腫瘤分期、腫瘤體積、是否存在門靜脈癌栓、肝硬化、Child-Pugh分級等[14]，而RILD發(fā)生后行CT/MRI檢查可見與射野形狀一致的損傷區(qū)域，平均劑量（MHD）＞35 Gy者發(fā)生率明顯提高[6]。

本研究兩組患者發(fā)生晚期放射性肝損傷的嚴重程度不同，少野患者發(fā)生晚期放射性肝損傷較輕微，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

在隨訪期間，有7例多野治療患者最終死于放射性肝壞死，而少野治療者無死亡病例。在現(xiàn)今技術條件下，減少或盡量不讓射野穿過正常肝臟也許能降低RILD的發(fā)生?；颊咴诮邮馨踩行У姆派渲委熀?，再結合介入治療等其它有效的治療手段，可以較長時間地控制腫瘤生長。

[1]趙增虎，劉俊堂，范青建.放射性肝損傷研究及防治進展.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2011，19（10）:2110-2113.

[2]Kennedy AS，Sangro B.Nonsurgical treatment for localized hepatocellular carcinoma.Curr Oncol Rep，2014，16（3）:373-380.

[3]王華，魏偉.肝纖維化與細胞因子的關系.中國藥理學通報，2002，18（2）:132-136.

[4]Christiansen H，Sheikh N，Saile B，et al.X-irradiation in rat liver:consequent upregulation of hepcidin and downregulation of hemojuvelinandferroportin-1geneexpression.Radiology，2007，242（1）:189-197.

[5]趙水喜，鄭靜晨，曹京旭，等.早期放射性肝損傷的CT影像和生化改變.腫瘤防治研究，2006，33（5）:361-363.

[6]Dawson LA，Normolle D，Balter JM，et al.Analysis of radiation-induced liver disease using the Lyman NTCP model.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，53（4）:810-821.

[7]曾昭沖.原發(fā)性肝癌放射治療的爭論與共識.臨床腫瘤學雜志，2008，13（2）:97-104.

[8]陳萬青，鄭榮壽，張思維.2012年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析.中國腫瘤，2016，25（1）:1-8.

[9]KondoY，KimuraO，ShimosegawaT.Radiationtherapyhas been shown to be adaptable for various stages of hepatocellular carcinoma.World J Gastroenterol，2015，21（1）:94-101.

[10]Cheng JC，Liu HS，Wu JK，et al.Inclusion of biological factors inparallel-architecturenormal-tissuecomplicationprobability model for radiation-induced liver disease.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，62（4）:1150-1156.

[11]董天明，安寧豫.放射性肝損傷影像學研究現(xiàn)狀.中國醫(yī)學科學院學報，2013，35（6）:694-697.

[12]Trotti A，Byhardt R，Stetz J，et al.Common toxicity criteria:version 2.0.An improved reference for grading the acute effects of cancer treatment:impact on radiotherapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，47（1）:13-47.

[13]Wu DH，Liu L，Chen LH.Therapeutic effects and prognostic factors inthree-dimensional conformal radiotherapy combined with transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma.World J Gastroenterol，2004，10（15）:2184-2189.

[14]梁世雄，蔣國梁，朱小東，等.原發(fā)性肝癌三維適形放療后放射性肝病的影響因素.中華放射腫瘤學雜志，2005，14（4）: 284-288.

（收稿:2016-11-25）

（本文編輯：陳宗炳）

Effect of radiation field layout on incidence of radiation-induced liver injury inpatients with primary liver cancer during three-dimensional conformal radiotherapy

Wang Qin，Zhang Dongcheng，Dong Chao，et al.Department of Oncology，105th Hospital of PLA，Hefei 230031，Anhui Province，China

Hepatoma；Three-dimensional conformal radiotherapy；Radiation-induced liver injury；Radiation field

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.032

230031合肥市解放軍第105醫(yī)院腫瘤二科

王琴，女，25歲，皖南醫(yī)學院碩士研究生。主要從事腫瘤綜合治療研究。E-mail:1196131703@qq.com

郝文勝，E-mail:hws69@sohu.com