秦 源，賈戰(zhàn)生，張 穎 （第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院感染科，陜西西安710038）

·專家述評·

鐵穩(wěn)態(tài)與宿主防御

秦 源，賈戰(zhàn)生，張 穎 （第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院感染科，陜西西安710038）

鐵是多細胞生物和幾乎所有微生物所需的重要微量元素.雖然環(huán)境中鐵儲量豐富，但鐵常見化合物是微溶的，生物難以獲取.感染和炎癥會破壞鐵代謝反饋回路.哺乳動物體內多種宿主防御機制限制了病原微生物獲取鐵源，降低了其致病性.機體內鐵水平也調控了宿主防御作用，如巨噬細胞中鐵含量調節(jié)細胞因子的產(chǎn)生.本文綜述了機體和細胞調控鐵代謝保護宿主免受病原微生物感染的作用機制.

鐵穩(wěn)態(tài)；感染；宿主；預防

0 引言

在脊椎動物中，鐵作為多種蛋白分子的重要功能組件廣泛參與生化代謝，如氧運輸.鐵也是幾乎所有微生物、植物和動物的必需元素.鐵作為酶的催化成分介導多種氧化還原反應，在能量生成和代謝中發(fā)揮至關重要的作用.蛋白分子可直接綁定鐵離子、血紅素及鐵硫簇.雖然對于鐵穩(wěn)態(tài)研究始于80多年前，但對其分子機制的詳細研究僅出現(xiàn)在近二十年，且仍未完全闡明.早期的研究者認識到鐵穩(wěn)態(tài)調節(jié)在宿主防御中的作用，形成了有關鐵代謝營養(yǎng)免疫機制的概念［1］.

健康人體內血漿鐵離子維持在一個特定濃度.盡管飲食中的鐵供給量常常波動，但肝細胞、脾細胞和巨噬細胞中的鐵存儲一直處于恒定水平.這種調節(jié)機制與調控葡萄糖和鈣離子濃度的機制類似.鐵調素作為負性調控分子對維持鐵代謝穩(wěn)態(tài)起著關鍵性作用.鐵調素通過作用于B2微球蛋白／組織相融性復合物／轉鐵蛋白受體1復合物（B2?Microglobulin／HemochromatosisGene／TransferrinReceptor，B2M／HFE／TfR1）降低鐵調蛋白（Iron Regulatory Proteins，IRP）活性抑制鐵運輸?shù)鞍妆磉_，減少小腸上皮細胞對鐵離子的吸收.同時鐵調素也可使小腸上皮細胞膜鐵轉運蛋白1（Ferroportin1，F(xiàn)PN1）內化降解，從而減少小腸上皮細胞鐵離子輸出.對于巨噬細胞，鐵調素可直接抑制巨噬細胞鐵輸出導致胞內鐵離子蓄積.當體內鐵含量減少，鐵調素的生成相應下調，血漿中的鐵濃度增加.鐵調素偶聯(lián)膜鐵轉運蛋白構成了一個調控血漿及組織中鐵離子水平的反饋回路［2－3］.

感染和炎癥會破壞鐵代謝反饋回路.由于大多數(shù)微生物生存對外源鐵有絕對依賴性，因此感染和炎癥抑制鐵調素表達引起的血鐵過少可能具有宿主防御作用.鐵調素和血鐵過少對宿主防御作用的直接證據(jù)已經(jīng)被最近的研究所證實［4］.

1 鐵吸收與調控

鐵是地殼中最豐富的元素之一，但鐵的氧化形式（氧化鐵）多數(shù)是不溶性的，很難被植物和動物所吸收.機體通過調節(jié)和吸收補償體內鐵流失，吸收和運輸膳食中的鐵是由十二指腸上皮細胞膜鐵轉運蛋白1介導.約有超過一半的鐵以血紅蛋白形式存在于體內，約四分之一的鐵儲存在肝細胞和巨噬細胞內.大部分鐵從衰老的紅細胞回收，少量鐵從其他衰老細胞回收，而飲食中吸收的鐵通常只占血漿鐵總量的5%.

轉鐵蛋白結合鐵（Transferrin?Fe，TF?Fe）濃度和肝鐵含量對鐵調素調控構成了鐵穩(wěn)態(tài)反饋機制.骨形態(tài)發(fā)生蛋白／SMAD（bone morphogenetic protein／small mother against decapentaplegichomolog，BMP／SMAD）和信號轉化器及轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路參與了鐵調素表達調控.BMP／SMAD通路與轉鐵蛋白結合鐵以及細胞內鐵濃度相關.BMP／SMAD通路中的BMP2、BMP4、BMP9和BMP6分子都參與了鐵調素基因表達的調控.雖然鐵離子主要在肝細胞蓄積，但BMP6主要由其他類型細胞分泌，如巨噬細胞.細胞炎癥因子白介素?6（Interleukin?6，IL?6）在固有免疫中發(fā)揮作用.研究表明IL?6可通過激活STAT3通路完成對鐵調素表達調控.磷酸化的STAT3與HAMP基因啟動子區(qū)域STAT應答元件結合，從而增強HAMP基因轉錄活性，促進鐵調素表達［5］.

2 鐵調素與宿主防御

感染與炎癥引起的血鐵過少對宿主防御微生物有重要作用.感染期間血漿中的鐵濃度從正常范圍（10～30 μmol／L）減少至1～3 μmol／L.血鐵過少應答機制提高了轉鐵蛋白結合鐵的親和力，限制了微生物利用鐵離子.鐵與轉鐵蛋白保持緊密結合，使微生物無法獲得鐵離子.此外，鐵離子可催化活性氧簇（reac?tive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，造成組織損傷.但機體鐵濃度的改變如何影響微生物鐵代謝仍未闡明［6］.

2000～2001年，Krause等［7］和Park等［8］分別從人血清和尿中分離得到鐵調素，該分子由25個氨基酸組成，在體外具有直接抗菌活性.鐵調素生成受3個主要的病理生理機制影響：鐵離子、炎癥刺激和促紅細胞生成素（圖1）.所有的途徑都是在HAMP基因轉錄水平調節(jié)鐵調素表達.感染或炎癥刺激促進鐵調素分泌會導致血鐵過少.這種情況常發(fā)生在全身感染、注射病原微生物或某些細胞因子后幾小時內.高濃度鐵調素可引起巨噬細胞中鐵蓄積，從而有效地改變血漿及肝細胞中鐵離子濃度.由于在感染過程中骨髓紅細胞生成缺少鐵離子供給，長期啟動這種機制會導致炎癥性貧血.

圖1 鐵穩(wěn)態(tài)與鐵調素調控

在小鼠實驗中，炎癥刺激會導致健康小鼠出現(xiàn)血鐵過少癥，但對鐵調素敲除的小鼠沒有作用，其血清鐵濃度甚至在感染或炎癥中會增加.最近研究［9］已經(jīng)證實鐵調素可保護小鼠免受嗜鐵細菌感染，鐵調素基因敲除小鼠會在16 h內死于特定劑量創(chuàng)傷弧菌（vibrio vulnificus）感染，而野生型小鼠則可耐受該劑量.鐵調素基因敲除小鼠也比野生型小鼠更容易死于感染小腸結腸炎耶爾森菌（yersinia enterocolitica）和減毒鼠疫耶爾森菌（yersinia pestis）菌株，而小鼠感染嗜鐵細菌后可以被鐵調素促進劑誘發(fā)的血鐵過少治愈.在感染過程中鐵調素誘發(fā)血鐵過少，從而限制非轉鐵蛋白結合鐵的機制，對抑制缺乏鐵載體介導鐵攝取的細菌特別有效［10］.由于血鐵過少癥會導致炎癥性貧血，機體誘發(fā)血鐵過少抵御病原微生物的保護機制仍存在爭議.

值得注意的是，盡管在人類和小鼠中多數(shù)細菌和病毒感染（如流感病毒和HIV病毒）會顯著促進鐵調素合成，但乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染未能促進鐵調素合成，這些嗜肝病毒感染引起的炎癥和鐵應答機制仍不清楚.

3 鐵過載癥與感染

遺傳性血色?。╤ereditary haemochromatosis）可導致組織中大量的鐵沉積.大量的鐵離子進入血漿會引起早發(fā)型器官失調，包括心力衰竭和內分泌物不足.研究證實，鐵調素基因突變會導致體內鐵調素表達下降造成嚴重的鐵過載，進而發(fā)展為血色病.在遺傳性血色病和β?地中海貧血癥（β?thalassaemia）患者中，鐵過載是肝臟纖維化、肥胖和心力衰竭的主要原因.遺傳性血色病患者常同時感染兩種革蘭氏陰性細菌：創(chuàng)傷弧菌［11］和人畜共患結腸炎耶爾森桿菌［12］.有病例報道血色病患者感染嗜鐵菌（siderophilic bacteria）后致死［13］.在一個特殊病例中，一位患遺傳性血色病的研究員在實驗室接觸減毒鼠疫桿菌后死亡，而這種減毒株需要充足的鐵供給［14］.類似的菌株致病力在血色病小鼠體內顯著增強，這類小鼠編碼鐵調素的基因及其調節(jié)子鐵調素調節(jié)蛋白（hemojuvel?in，HJV）缺失.β?地中海貧血患者是否會增加感染嗜鐵細菌風險以及其他病原微生物有待進一步確認.

4 缺鐵與宿主防御

越來越多有關小鼠模型的研究顯示巨噬細胞鐵耗竭可能有促炎癥作用.鐵是低氧誘導因子1α（Hypoxia?inducible factor 1?α，HIF1α）羥基化必需的輔助因子，從而導致該轉錄因子降解.巨噬細胞鐵耗竭可以模擬缺氧的影響，穩(wěn)定促進HIF1α、IL?1β和其他細胞因子轉錄及合成，IL?1β介導全身炎癥反應和激活宿主防御機制［15］.也有學者認為鐵調素直接通過膜鐵轉運蛋白和JAK?信號轉導與轉錄激活因子（janus kinase?signal transducer and activator of tran?scription，JAK?STAT）通路介導抗炎作用［16］.雖然IL?1β不受鐵調素調控，但鐵調素導致巨噬細胞鐵蓄積具有抗炎作用.

寄生蟲生長依賴于宿主肝細胞和紅細胞中的鐵源.瘧原蟲感染肝細胞后在胞內大量復制，其裂殖子再感染紅細胞繼續(xù)增殖.紅細胞是機體儲存鐵最多的細胞.在缺鐵狀態(tài)下，肝臟的鐵存儲枯竭，紅細胞變小，血紅蛋白減少.流行病學證據(jù)表明，鐵缺乏可保護免受寄生蟲和瘧疾感染［17］，這也解釋了為什么血色病在熱帶地區(qū)比在歐洲北部更常見.瘧疾感染引起的炎癥促進了鐵調素表達，抑制了巨噬細胞釋放鐵離子.這種機制可以起到防止瘧疾和寄生蟲感染，為適應性免疫系統(tǒng)尚未完全發(fā)育的嬰兒和兒童提供了一個先天免疫保護屏障.

鐵缺乏普遍存在于發(fā)展中國家，是導致慢性疾病的一個主要原因.為了解決這個問題，各種通過膳食補充鐵的方法被實施.但越來越多的數(shù)據(jù)表明過分補鐵可能會增加瘧疾、腹瀉和肺結核的發(fā)病率及死亡率.這些影響被歸因于多種機制，如腸道殘留鐵導致腸道菌群結構改變；血漿或特定器官的鐵濃度升高刺激了病原菌生長或影響了宿主防御功能［18－19］.因此推測，熱帶地區(qū)普遍流行的鐵缺乏癥能夠預防某些感染性疾病.

對于胞內寄生微生物，鐵調素誘導的巨噬細胞鐵蓄積反而會提高鐵的可用性，包括利什曼原蟲（leish?mania spp.）、衣原體屬（chlamydia spp.）、軍團菌（legi?onella spp.）以及鼠傷寒沙門氏菌（salmonella typhi?murium）［20－22］.鼠傷寒沙門氏菌引起這種反應的機制依賴于IL?6和雌激素相關受體?γ（Estrogen?related receptor，ESRR?γ）.在微生物感染早期，機體IL?6水平上調促進了ESRR?γ生成，并通過JAK2?STAT3信號通路促進STAT3與HAMP的啟動子綁定增強鐵調素轉錄.在小鼠模型中，化學抑制ESRR?γ通路能顯著抑制細菌感染，并改善感染小鼠生存狀況［22］.

5 治療和挑戰(zhàn)

雖然針對病原微生物鐵需求設計藥物靶點非常具有吸引力，但鐵螯合劑藥物研制較為困難.有效的鐵螯合劑必須是無毒的，且比微生物鐵載體有更高親和力.盡管近幾十年在這一領域的研究已經(jīng)成功獲得了三種用于治療鐵過載的藥物［23］，但尚無作為抗菌治療的鐵螯合劑.另一方面，在基于感染創(chuàng)傷弧菌或小腸結腸炎耶爾森菌的動物模型中開發(fā)了鐵調素類似物，這是一種模擬鐵調素功能的小肽.這種藥物可以有效地治療創(chuàng)傷弧菌感染的鐵調素基因敲除小鼠，鐵調素類似物顯著降低了血漿和細胞外液鐵含量，從而降低了非轉鐵蛋白結合鐵濃度，抑制了嗜鐵菌的鐵源［9］.

6 結語

感染與炎癥引起的鐵調素上調和血鐵過少癥限制了病原微生物鐵攝取，對宿主防御病原微生物有重要作用.而某些致病微生物也進化出對抗這種鐵限制機制策略，從而在宿主內增殖.對微生物和宿主之間的鐵源競爭機制在許多方面仍未闡明，是進一步研究的重要內容，包括炎癥導致的血鐵過少對常見致病菌的影響，鐵元素在微生物細胞內的亞細胞環(huán)境調控，缺鐵對宿主防御和炎癥的影響.最后，基于微生物對鐵元素的依賴，可設計針對病原微生物的新藥物.

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Iron homeostasis and host defense

QIN Yuan，JIA Zhan?Sheng，ZHANG Ying
Department of Infectious Disease，Tangdu Hospital，The Fourth Military Medical University，Xi'an 710038，China

Iron is an important trace element for multicellular organisms and almost all microorganisms.Although iron is rich in the environment，common forms of iron are largely insoluble and therefore poorly absorbed by biological organisms.Accordingly，iron metabolism in vertebrates is characterized by the conservation and recycling.Infection and inflammation disrupt the iron metabo?lism feedback loop.The pathogenic microbes that enter the mam?malian host face a variety of defense mechanisms that limit their ability to obtain iron and thereby restrict their pathogenicity.Iron levels also regulate host defense，such as the cytokines production in the regulation of iron content in macrophages.This review sum?marizes the mechanisms of body and cellular iron regulation in the protection of the host from pathogenic microbial infection.

iron homeostasis；infection；host defense

Q93

A

2095?6894（2017）04?01?04

2016－12－07；接受日期：2016－12－23

國家自然科學基金面上項目（81270499）

秦 源.E?mail：qinyuan＿k＠126.com

張 穎.副教授.E?mail：zyfmmu＠hotmail.com