郭 靜,尹志強
白細胞介素-29與銀屑病
郭 靜,尹志強
郭 靜
白細胞介素-29(interleukin-29,IL-29)是一種新發(fā)現(xiàn)的白細胞介素,是IL-10細胞因子超家族的一員,通過與其獨特的異二聚體受體復(fù)合物結(jié)合而發(fā)揮生物學效應(yīng)。IL-29利用與Ⅰ型干擾素相似的Janus蛋白酪氨酸激酶(Janus protein tyrosine kinase,JAK)/信號傳導子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)信號途徑發(fā)揮抗病毒作用,同時IL-29通過誘導產(chǎn)生特定的趨化因子,促進皮膚T淋巴細胞浸潤,引起并維持炎癥,從而與銀屑病的發(fā)病關(guān)系密切。該文對IL-29與銀屑病發(fā)病相關(guān)研究進展進行綜述。
白細胞介素-29;銀屑??;發(fā)病機制;治療
白細胞介素-29(interleukin-29,IL-29)是2003年由Sheppard等[1]和Kotenko等[2]首次發(fā)現(xiàn)的一組新型白細胞介素。IL-29基因定位于19號染色體長臂(19q13. 13),包括5個外顯子[1]。其基因結(jié)構(gòu)與IL-10 家族成員相似,是IL-10細胞因子超家族的一員。IL-10細胞因子超家族是一組結(jié)構(gòu)上相似的細胞因子,包括IL-10,IL-20亞科(IL-19,IL-20,IL-22,IL-24,IL-26),Ⅰ型干擾素(interferon,IFN),其中Ⅰ型IFN包括13種IFN-α,1 種 IFN-β,IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω,Ⅱ型干擾素 IFN-γ以及3種Ⅲ型干擾素 IFNs-λ[3]。在氨基酸序列上,雖然一級結(jié)構(gòu)與Ⅰ型IFN聯(lián)系并不緊密,但是在抗病毒等作用上和Ⅰ型IFN相似,所以Kotenko也分別將它們稱為IFN-λ1(IL-29)、IFN-λ2(IL-28A) 和 IFN-λ3(IL-28B)[2]。IL-29 的一級結(jié)構(gòu)中包含預(yù)測的 19個氨基酸的信號肽和 181 個氨基酸的成熟肽,肽鏈中含有 5個半胱氨酸殘基(Cys15、Cys49、Cys112、Cys145、Cys171),在Cys49-Cys145和 Cys112-Cys171之間形成2個二硫鍵,對 IL-29 的正確折疊和生物學活性非常重要[4,5]。本文將對IL-29與銀屑病相關(guān)研究進展進行綜述。
IL-29在人類多種臟器中均有低水平表達,包括血液、大腦、肺臟、卵巢、胰腺、垂體、胎盤、前列腺和睪丸[1]。在受到某些病毒感染或者細菌成分刺激時,幾乎所有的有核細胞均可產(chǎn)生IL-29。銀屑病皮損處IL-29的表達增加,主要來源于皮膚浸潤的Th17細胞、Th1細胞、角質(zhì)形成細胞,可能還包括Th17/Th1過渡細胞或表達RORγt的天然淋巴細胞,其中Th17細胞是最主要的來源[6-8]。IL-29和 IL-28共用一個由Ⅱ類細胞因子受體家族(classⅡ cytokinereceptor family,CRF2) 成 員IL-28 R1(CRF2-12 / IFNλR1)和 IL-10 R2(CRF2-4)組成的異二聚體受體復(fù)合物,主要通過激活Jak-STAT信號通路進行信號轉(zhuǎn)導,發(fā)揮其生物學功能[1,9]。其中 IL-28 R1為結(jié)合亞基,IL-10 R2 為輔助亞基。IL-28R1主要存在于上皮組織的細胞,如角質(zhì)形成細胞、支氣管上皮細胞和肝細胞,決定細胞與IL-28/29結(jié)合的特異性[10]。而 IL-10 R2除了參與組成IL-29受體復(fù)合體外,也是IL-10、 IL-22和IL-26受體復(fù)合物的重要組成部分,在多種細胞中普遍表達,因此對 IL-29的細胞應(yīng)答無特異性[11]。
IL-29是惟一在銀屑病皮損出現(xiàn)的IFN-λ,它在皮膚的靶細胞是角質(zhì)形成細胞和黑素細胞。IL-29能夠誘導角質(zhì)形成細胞表達趨化因子9(C-X-C chemokine ligand 9,CXCL9)、CXCL10、CXCL11等3種趨化因子,與轉(zhuǎn)運活化的Th1細胞進入炎癥部位有關(guān)。IFN-γ、TNF-α和IL-1β也有類似功能,但后兩者的作用較弱,這些細胞因子可與IL-29協(xié)同產(chǎn)生更強的作用[11]。IL-29對3種趨化因子的作用明顯不同,在IL-29處理的角質(zhì)形成細胞中,3種趨化因子的表達均有上調(diào),但上調(diào)水平CXCL11 >CXCL10 > CXCL9[11]。IL-29作用于黑素細胞也能誘導3種趨化因子類似的表達,但數(shù)量比角質(zhì)形成細胞少。Flier等[12]運用免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn),巨噬細胞可能也是這些趨化因子的來源之一。用RNA原位雜交方法檢測到銀屑病皮損中CXCL10、CXCL11在基底角質(zhì)形成細胞中高表達,而CXCL9主要表達于真皮浸潤細胞[12]。
趨化因子受體3(CXC chemokine receptor 3,CXCR3)是一種G蛋白偶聯(lián)的7次跨膜受體,能夠結(jié)合CXCL9、CXCL10 和 CXCL11。其基因定位于染色體Xpl3,cDNA全長1104 bp,編碼368個氨基酸,分子量為40 659 u。CXCR3 可表達于Th1細胞和 Th1/Th17 過渡細胞,CD4+和CD8+T淋巴細胞及自然殺傷(NK)細胞[3]。而銀屑病皮損處的CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞中,有約1/3能夠表達CXCR3,也是表達CXCR3的主要細胞[13]。Witte 等[11]發(fā)現(xiàn)CXCR3A和CXCR3A配體之間的相互作用可以被包括CD26在內(nèi)的分子阻止,這些分子的二肽基肽酶活性將CXCL10 和CXCL11 轉(zhuǎn)變?yōu)镃XCR3A 拮抗劑,并且可能通過非典型的趨化因子受體3(atypical chemokine receptor3,ACKR3)清除CXCL11。角質(zhì)形成細胞可表達CD26和ACKR3,但對IL-29的轉(zhuǎn)錄無任何影響,IL-29也不調(diào)節(jié)CD26的催化活性[11]。IL-29誘導趨化因子有很強的選擇性,不誘導其他的趨化因子也不影響角質(zhì)形成細胞中與CXCR3A/ CXCR3A配體相互作用有關(guān)的分子[11]。
相關(guān)性分析顯示,病灶處增高的CXCL10和CXCL11水平與上皮T淋巴細胞浸潤有明確的關(guān)系[11]。局部浸潤的細胞包括Th1細胞、CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、NK細胞和Th1/Th17 過渡細胞。增高的趨化因子水平促進了Th1細胞的進一步積累,并解釋了銀屑病皮損處出現(xiàn)的Th1/Th17混合表現(xiàn)型。而Th1細胞和Th1/Th17過渡細胞是IL-29的來源,這就形成了銀屑病皮膚的一個重要的正反饋調(diào)節(jié),這可能與損傷的持續(xù)有關(guān),也和慢性損傷處IL-29的高表達相一致。此外,局部聚集的淋巴細胞會產(chǎn)生TNF-α和IFN-γ,而受到TNF-α、IFN-γ刺激的角質(zhì)形成細胞上調(diào)3種趨化因子的表達,從而導致了炎癥的持續(xù)和進展。向小鼠皮膚注射鼠類IL-29的對應(yīng)物(鼠類IL-28A)能夠?qū)е戮植縏淋巴細胞浸潤和皮膚腫脹[11]。當鼠類IL-28A與IFN-γ共同作用時,這一現(xiàn)象更加明顯[11]。
3.1 抗病毒作用
IL-29利用與Ⅰ型 IFN相似的 Jak-STAT信號途徑發(fā)揮抗病毒作用。銀屑病和特異性皮炎(atopic dermatitis,AD)是最常見的慢性炎癥性皮膚病。盡管兩類患者均出現(xiàn)明顯的皮膚屏障功能損傷,但細菌和病毒感染的幾率有很大差別(銀屑病為7%,AD為30%)[6]。Witte等[6]檢測到IL-29在銀屑病皮損中表達而在AD患者皮損中未見表達,且表達水平與抗病毒蛋白(antiviral proteins,AVPs)的水平相關(guān)。當銀屑病損傷處皮膚外植體中的IL-29被中和時,AVPs的表達下降,這表明IL-29可能通過誘導皮損處AVPs的表達而發(fā)揮抗病毒作用,但IL-29對免疫細胞不產(chǎn)生直接影響[11]。此外,IL-29能夠增加靶細胞膜上主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ(major histocompatibility complexⅠ,MHCⅠ)類分子的表達,促進抗原的加工和提呈,增強抗病毒特異性免疫應(yīng)答。Dai等[14]研究發(fā)現(xiàn),IL-29 可直接作用于CD4+T 淋巴細胞,抑制其向 Th2 分化,減少GATA結(jié)合蛋白3(GA-TA-binding protein-3)的表達,從而抑制初始 CD4+T淋巴細胞和記憶T淋巴細胞的Th2應(yīng)答反應(yīng)。Jordan等[15]發(fā)現(xiàn)IL-29可以改變細胞因子的生成趨向:促進T淋巴細胞產(chǎn)生IFN-γ但抑制其產(chǎn)生IL-13,促進樹突狀細胞產(chǎn)生IL-12但抑制其產(chǎn)生 IL-10。當病毒感染時,這些作用可能可以調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答以對抗感染。較高濃度的IL-29能上調(diào)外周血單個核細胞IL-10、IL-6、IL-8、CXCL9、CXCL10 和 CXCL11的分泌,可以增強單核細胞對脂多糖的應(yīng)答[16]。
3.2 抗細胞增生作用
銀屑病患者表皮有絲分裂細胞數(shù)量增多,表皮通過時間縮短,表現(xiàn)為細胞過度增生和真皮組織血管增生。多個研究已經(jīng)證實IL-29的抗細胞增生活性,目前對這一作用的研究主要集中在腫瘤治療上,而針對銀屑病過度增生的角質(zhì)形成細胞的抑制作用具有潛在的研究價值。Li等[17]對食管癌的9個細胞系進行分析發(fā)現(xiàn):IL-29/IFN-λ1通過誘導G1期阻滯和細胞凋亡發(fā)揮抗增生活性,和化療藥合用發(fā)揮聯(lián)合抗癌作用。與IFN-α相比,IFN-λ的抗細胞增生活性具有組織特異性,可以在抑制腫瘤生長的同時不損傷周圍正常組織。Ⅰ類干擾素能夠抑制多種腫瘤血管源性生長因子的產(chǎn)生,發(fā)揮抗腫瘤活性。由于IL-29使用與Ⅰ類干擾素相似的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑,所以可能在體內(nèi)發(fā)揮相似作用。Lu等[18]采用定點突變方法對野生型 h IL-29 進行分子改造,獲得的變異體 rh IL-29mut33,35具有高于野生型的體外抗腫瘤細胞增生活性,具有一定的藥物開發(fā)前景。
3.3 應(yīng)用前景
由于真皮及表皮等部位高濃度的CXCL9、CXCL10、CXCL11可誘導高表達CXCR3的CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞向皮損部位遷移,引起并維持炎癥,因而一些CXCR3及其配體的拮抗劑受到研究者的關(guān)注。他們在其他炎癥性疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎,多發(fā)性硬化中起到緩解癥狀的作用,如CXCR3的小分子拮抗劑SCH 546738[19]、CXCL10的單克隆抗體MDX-1100[20]。然而,Zohar等[21]在研究調(diào)節(jié)性T淋巴細胞抑制自身免疫性腦脊髓炎時,發(fā)現(xiàn)趨化因子不僅能夠吸引白細胞,也可能影響并重新規(guī)劃T淋巴細胞的炎癥應(yīng)答。CXCL9、CXCL10和CXCL11均可結(jié)合Th細胞表面的CXCR3。其中CXCL9 和CXCL10 通過STAT1、STAT4和 STAT5的磷酸化驅(qū)動效應(yīng)Th1細胞極化,IL-17和IFN-γ表達增加。而CXCL11與CXCR3的結(jié)合誘導了一種以IL-10hi(Tr1) 和 IL-4hi(Th2)為特征的免疫抑制狀態(tài)。向首次復(fù)發(fā)實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalo-myelitis,EAE)的SJL/J小鼠給予CXCL11-Ig,不僅導致了迅速緩解,且可阻止復(fù)發(fā)。CXCL11與 CXCR3結(jié)合的親和力遠高于CXCL9和CXCL10,提示IL-29有抑制炎癥反應(yīng)的可能。Wolk等[7]觀察發(fā)現(xiàn)適應(yīng)性調(diào)節(jié)T淋巴細胞1(type 1 regulatory T cell,TR1)也可分泌IL-29,這一發(fā)現(xiàn)支持了IL-29抑制炎癥的可能。針對這一機制,可以開發(fā)一些藥物用以促進CXCL11的作用,如CXCL11免疫球蛋白融合蛋白[21]、聚乙二醇-IL-29、小分子CD26的抑制劑[22]。關(guān)于IL-29和CXCL11對銀屑病炎癥的作用,是導致炎癥加重還是抑制炎癥進展,還有待進一步研究證實。
綜上所述,IL-29主要來源于皮膚浸潤的Th17細胞,與表達IL-28R1/ IL-10R2異二聚體受體復(fù)合物的角質(zhì)形成細胞、黑素細胞結(jié)合,誘導這2種細胞分泌3種趨化因子:CXCL9,CXCL10和CXCL11。這3種趨化因子促進表達CXCR3的T淋巴細胞向銀屑病炎癥部位遷移,導致炎癥部位浸潤Th1細胞、CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、NK細胞和Th1/Th17 過渡細胞等,形成了銀屑病皮膚的一個重要的正反饋調(diào)節(jié),導致炎癥損傷的形成和持續(xù)。但也有研究表明IL-29可能有抑制炎癥反應(yīng)的作用。對于IL-29在銀屑病發(fā)病機制中的作用仍需進一步深入探索。
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The relationship between interleukin-29 and psoriasis
GUO Jing,YIN Zhi-qiang
Department of Dermatology, the First Aff liated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China
Interleukin-29(IL-29) is a newly discovered interleukin which is one member of the interleukin-10 cytokine superfamily. IL-29 exerts biological effect through binding a unique heterodimer receptor. IL-29 plays antiviral effect in psoriatic lesions by JAKSTAT signaling pathway, which is similar to type I IFN. Additionally, IL-29 may induce the production of specif c chemokines and cause the inf ltration of skin T cells, and then induce and retain inf ammation. IL-29 is closely associated with the pathogenesis of psoriasis, and so in this review, we discussed the research progress of the relationship between IL-29 and psoriasis.
Interleukin-29;Psoriasis;Pathogenesis;Treatment [J Pract Dermatol, 2017, 10(2):98-100]
R758.63;R392.12
A
1674-1293(2017)02-0098-03
2016-10-07
2017-01-23)
(本文編輯 敖俊紅)
10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170211
國家自然科學基金面上項目(81673062)
210029南京,南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚科(郭靜,尹志強)
郭靜,在讀研究生,研究方向:銀屑病
E-mail: 914875903@qq.com
尹志強,E-mail: yzq2802@sina.com