吳卿 李莉珠 宋炎玲 易欣 田理

·綜述·

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1在變應(yīng)性鼻炎中的臨床意義

吳卿 李莉珠 宋炎玲 易欣 田理

目的 中醫(yī)藥治療變應(yīng)性鼻炎已突顯出顯著的臨床療效，但其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。方法 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)是一種多功能細(xì)胞因子，在組織修復(fù)和纖維化，以及調(diào)節(jié)炎性免疫應(yīng)答等方面均發(fā)揮關(guān)鍵作用。在哮喘氣道結(jié)構(gòu)變化中TGF-β1作為重要的致纖維化和免疫調(diào)節(jié)因子而起作用。結(jié)論 因此設(shè)想以TGF-β1為靶點(diǎn)，從信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路-細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)方面相互關(guān)系角度，進(jìn)一步研究中醫(yī)藥對(duì)變應(yīng)性鼻炎的調(diào)控機(jī)制，對(duì)其治療提供科學(xué)依據(jù)。

變應(yīng)性鼻炎； TGF-β1； TGF-β1/Smad通路； 免疫調(diào)節(jié)

變應(yīng)性鼻炎是由多種炎癥細(xì)胞因子參與的鼻黏膜炎性反應(yīng)性疾病，與哮喘是同一種疾病(呼吸道變態(tài)反應(yīng))的不同表現(xiàn)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β是一種具有廣泛生物學(xué)作用的細(xì)胞因子，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和免疫功能，特別是在炎癥和組織修復(fù)等方面都具有重要的調(diào)節(jié)作用[1]，在哮喘的發(fā)生發(fā)展中尤為關(guān)鍵。近年來(lái)，TGF-β1與哮喘關(guān)系的研究越來(lái)越受到學(xué)者們的重視。但變應(yīng)性鼻炎與TGF-β的關(guān)系卻較少受到關(guān)注。本文對(duì)TGF-β1與變應(yīng)性鼻炎及中醫(yī)藥干預(yù)作用做了如下綜述。

1 TGF-β1的生物學(xué)特性

TGF-β是一種多功能細(xì)胞調(diào)節(jié)因子。在哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)3種TGF-β異構(gòu)體: TGF-β1、TGF-β2和TGFβ3，它們的生物學(xué)作用相似。TGF-β1是目前研究最為廣泛的與多種疾病相關(guān)的細(xì)胞因子。介導(dǎo)TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的是活化因子Smad家族。TGF-β/Smads信號(hào)通路發(fā)揮效應(yīng)受到多種細(xì)胞因子及相關(guān)基因產(chǎn)物的調(diào)控。如SARA(smad anchor for receptor activation)、Dab 2 及Smad 6、7等，其中Smad 6、7是主要的負(fù)調(diào)節(jié)分子[2]。分子流行病學(xué)研究表明，TGF-β1基因-509 C/T多態(tài)性已被證明與中國(guó)漢族兒童哮喘發(fā)病[3]以及兒童變應(yīng)性鼻炎嚴(yán)重度[4]有關(guān)聯(lián)，但確切機(jī)制尚不明了。

2 TGF-β1的免疫調(diào)節(jié)作用

TGF-β1是一種有效的肥大細(xì)胞趨化劑，已有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)TGF-β1對(duì)于炎癥反應(yīng)中肥大細(xì)胞的募集可能起著重要的作用[5]。有研究表明[6]，常年性和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者鼻黏膜上皮細(xì)胞的TGF-β免疫活性均明顯升高，包括與之相互關(guān)聯(lián)的肥大細(xì)胞數(shù)量和定位于肥大細(xì)胞的TGF-β受體，提示上皮細(xì)胞表達(dá)TGF-β可能代表包括上皮細(xì)胞招募或貯留肥大細(xì)胞，從而使變應(yīng)性鼻炎自然發(fā)生這個(gè)重要的生物學(xué)過(guò)程。

3 TGF-β1/Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路

變應(yīng)性鼻炎與哮喘的慢性炎癥過(guò)程相似，與哮喘有著非常類(lèi)似的臨床表型[10]。TGF-β/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與其他信號(hào)通路之間存在著廣泛的交叉對(duì)話效應(yīng)[11]。MAPK通過(guò)磷酸化Smad2的MH1結(jié)構(gòu)域及Smad1、Smad2和Smad3的銜接區(qū)域，抑制TGF-β激活的R-Smads的核運(yùn)轉(zhuǎn)，起到調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用。JAK-STAT[12]、PI3K[13]與TGF-β-Smad途徑亦有類(lèi)似的“對(duì)話”。TGF -β1可通過(guò)SAPK/JNK信號(hào)途徑使纖維細(xì)胞大量表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白而向肌纖維母細(xì)胞分化，進(jìn)而促進(jìn)氣道重塑[14]。近年來(lái)，TGF-β1與哮喘的關(guān)系越來(lái)越受到學(xué)者重視，但對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)認(rèn)識(shí)不夠深入[15]，其與變應(yīng)性鼻炎之間是否存在其他信號(hào)通路交叉更是鮮有研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，對(duì)照組豚鼠的鼻黏膜幾乎沒(méi)有TGF-β1表達(dá)，而變應(yīng)性鼻炎組豚鼠鼻黏膜TGF-β1明顯表達(dá)，主要分布在黏膜上皮細(xì)胞以及固有層內(nèi)浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞胞漿和細(xì)胞外基質(zhì)，提示TGF-β1可能在變應(yīng)性鼻炎鼻黏膜重塑過(guò)程中起重要作用[16]。新近研究發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)性鼻炎組小鼠模型及患者鼻黏膜內(nèi)有活化的TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可能與杯狀細(xì)胞的增生有關(guān)[17]。

4 中藥干預(yù)對(duì)TGF-β1的影響

變應(yīng)性鼻炎和哮喘是密切相關(guān)的，即所謂“一個(gè)氣道，一種疾病”[18]。中醫(yī)認(rèn)為，過(guò)敏性鼻炎屬“鼻鼽”范疇，多因稟賦素虛，肺氣虛弱，衛(wèi)外不固，易遭外邪乘襲，導(dǎo)致肺氣失宣，《諸病源候論》所謂：“肺氣通于里，其藏有冷，冷隨氣入乘于鼻，故使津液不能自收?！毕瓌t屬“哮證”，痰飲伏藏于肺，成為哮病的夙根。若遇氣候冷熱變化，飲食不當(dāng)，疲勞，以及異味的刺激等因素誘發(fā)則可發(fā)為哮喘。肺開(kāi)竅于鼻，鼻為肺之外侯，二者病位一致，病機(jī)相同，雖為異病，但可同治。

林之涵等[19]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)地龍對(duì)哮喘氣道重塑有抑制作用，其機(jī)制可能為通過(guò)抑制 IL-13/TGF-β1，TGF-β1/Smad2信號(hào)通路，進(jìn)而使成纖維細(xì)胞a-SMA，F(xiàn)N表達(dá)減少。張旻等[20]研究表明冬蟲(chóng)夏草可能通過(guò)增加慢性哮喘模型大鼠肺組織 A2aAR mRNA轉(zhuǎn)錄，抑制氣道TGF-β1的生成，從而減輕氣道重塑。由此推測(cè)，地龍、冬蟲(chóng)夏草對(duì)變應(yīng)性鼻炎緩解期具有良好的治療作用。

姜黃素、椒目油、紅芪總多糖[19]、銀杏葉提取物[21]能使 TGF-β1 mRNA 的 表達(dá)水平顯著下降，從而抑制氣道重塑。杜強(qiáng)[22]實(shí)驗(yàn)研究表明黃芪甲苷能夠抑制慢性實(shí)驗(yàn)性哮喘小鼠肺組織 TGF-β1、TSLP和VEGF的表達(dá)。雷公藤多苷[19]、川芎嗪[23]可通過(guò)降低TGF-β1 mRNA的過(guò)度表達(dá)，抑制Ⅲ型膠原的沉積，減輕氣道重塑的發(fā)生，或可以同樣的途徑減輕鼻粘膜重塑。林潔琪[24]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中藥醒鼻溫敏凝膠劑(徐長(zhǎng)卿、蟬蛻、牛黃、冰片)能顯著升高TGF-β1水平，抑制Th2優(yōu)勢(shì)表達(dá)以減少I(mǎi)gE合成，同時(shí)可抑制Fc-εRI的表達(dá)，使IgE與受體結(jié)合障礙，抑制肥大細(xì)胞的激活，從而控制變應(yīng)性鼻炎發(fā)作期癥狀。

近年來(lái)中藥干預(yù)TGF-β1的研究越來(lái)越多，尤其是在治療哮喘方面，但在變應(yīng)性鼻炎的治療上卻缺少相關(guān)研究。因此設(shè)想以TGF-β1為靶點(diǎn)，從信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路-細(xì)胞因子相互關(guān)系角度，進(jìn)一步研究中醫(yī)藥在變應(yīng)性鼻炎動(dòng)物模型中的調(diào)控機(jī)制，對(duì)臨床治療變應(yīng)性鼻炎取得顯著療效提供科學(xué)依據(jù)具有重要意義，并將為治療變應(yīng)性鼻炎提供新的思路。

[1] Salib RJ,Howarth PH.Transforming growth factor-βin allergic inflammatory disease of the upper airways: friend or foe? [J].Clin Exp Allergy,2009,39:1128-1135.

[2] Afrakhte M,Moren A,Jossan S,et al.Induction of inhibitory Smad6 and Smad7 mRNA by TGF-beta family members [J].Biochem Biophys Res Commun,1998,249(2):505-511.

[3] Lv J,Liu Q,Hua L,et al.Association of five single nucleotide polymorphism loci with asthma in children of Chinese Han nationality [J].J Asthma,2009,46:582-585.

[4] 朱歆潔,朱魯平,陸美萍,等.兒童變應(yīng)性鼻炎嚴(yán)重度與TGF-β1基因 -509C/T多態(tài)性的關(guān)系 [J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2010,45:459-464.

[5] Olsson N,Piek E,ten Dijke P,et al.Human mast cell migration in response to members of the transforming growth factor-beta family [J].J Leukoc Biol,2000,67: 350-356.

[6] 袁勁,吳軻,徐逸,等.TGF-β1誘導(dǎo)CD4+CD25-T細(xì)胞分化為CD4+CD25+調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞[J].免疫學(xué)雜志,2007,23: 589-592,597.

[7] 郭振興,鄭翠玲,陳振萍,等.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β對(duì)人Th17細(xì)胞增殖的影響[J].山東醫(yī)藥,2011,51(23):16-17.

[8] Scherf W,Burdach S,Hansen G.Reduced expression of transforming growth factor beta 1 exacerbates pathology in an experimental asthma model[J].Eur J Immunol,2005,35: 198-206.

[9] 李付廣,王芳,楊桂枝,等.兒童過(guò)敏性哮喘特異性免疫治療過(guò)程中IL10、TGF-β1 和CD4+CD25+ T細(xì)胞的變化[J].現(xiàn)代免疫學(xué),2009,29: 5962.

[10] 朱歆潔,朱魯平,程雷.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β在過(guò)敏性鼻炎發(fā)病機(jī)制中的作用[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2010,4:294.

[11] Moustakas A,Heldin CH.Non - Smad TGF-β signals[J].J Cell Sci,2005,118( Pt 16) :3573-3584.

[12] Ulloa L,Doody J,Massague J.Inhibition of transforming growth factor- beta/SMAD signalling by the interferon-gamma/STAT pathway [J].Nature,1999,397(6721):710-713.

[13] Runyan CE,Schnaper HW,Poncelet AC.The phosphatidyl-inositol 3-kinase/Akt pathway enhances Smad3-stimulated mesangial cell collagen I expression in response to transforming growth factor-β1 [J].J Biol Chem,2004,279(4):2632-2639.

[14] Singh SR,Hall IP.Airway myofibroasts and their relationship with airway myocytes and fibroblasts [J].Proc Am Thorac,2008,5 (1):127-132.

[15] 高麗娟,趙霞.TGF-β1與支氣管哮喘[J].河南中醫(yī),2014,34(3):563-564.

[16] 雷霏,許晶,徐洪君,等.實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性鼻炎豚鼠鼻黏膜中TGF-β1表達(dá)及意義 [J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2008,28:553-554.

[17] Ouyang Y,Miyata M,Hatsushika K,et al.TGF-beta signaling may play a role in the development of goblet cell hyperplasia in a mouse model of allergic rhinitis [J].Allergol Int,2010,59:[Epub ahead of print].

[18] Bousquet J,van Cauwenberge P,Khalaev N,et al.Allergic rhinitis and itsimpact on asthma[J].J Allergy Clin lmmunol,2001,108(5 Supp1):S147.

[19] 林之涵,楊季國(guó).中醫(yī)藥治療哮喘對(duì) TGF-β1 水平的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2011,32(9):36-38.

[20] 張旻,周新,唐亮,等.蟲(chóng)草活力素對(duì)大鼠慢性支氣管哮喘模型氣道重塑作用初探[J].中華哮喘雜志,2011,5(2):78-83.

[21] 付愛(ài)雙,趙雅寧,李琳,等.銀杏葉提取物對(duì)哮喘大鼠氣道重塑及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1表達(dá)的影響[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2010,13(7):1047-1048.

[22] 杜強(qiáng).黃芪甲苷對(duì)慢性哮喘模型小鼠氣道炎癥和氣道重塑的影響以及機(jī)制探討[D].廣州:南方醫(yī)科大學(xué),2009:22.

[23] 王文建,楊莉,王西華,等.川芎嗪對(duì)哮喘大鼠氣道壁嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1表達(dá)的影響[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2005,25(10):716-718.

[24] 林潔琪.中藥醒鼻溫敏凝膠治療過(guò)敏性鼻炎對(duì)TGF-β1、MMP-9、MMP-10的影響[D].福州:福建中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文,2015.

Clinical significance of transforming growth factor beta 1 in patients with allergic rhinitis

WU Qing,LI Li-zhu,SONG Yan-ling,YI Xin,TIAN Li

(Chengdu University of TCM,Chengdu,Sichuan,610075)

To investigate the clinical efficacy of Chinese medicine in treating allergic rhinitis,but its mechanism needs further study.Transforming growth factor beta 1 (TGF-β1) is a multifunctional cytokine that plays a key role in tissue repair and fibrosis,as well as in regulating inflammatory immune responses.TGF- beta 1 plays an important role in the changes of airway structure in asthma.So the idea to TGF-β1 as a target,from the signal transduction pathway of cell factor,immune regulation angle relationship,further study on the regulation of Chinese medicine mechanism of allergic rhinitis,and provide scientific basis for its treatment.

Allergic rhinitis; TGF- 1; TGF- beta 1/Smad pathway; Immune regulation

610075，四川成都，成都中醫(yī)藥大學(xué)

田理,E-mail：18980880129@qq.com

10.3969/j.issn.1674-9006.2017.01.008

R765.21