陶冶，薛維爽，滕偉禹

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年神經(jīng)內(nèi)科，遼寧沈陽110001）

腦出血患者外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞和血小板/淋巴細(xì)胞比值的臨床意義

陶冶，薛維爽，滕偉禹

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年神經(jīng)內(nèi)科，遼寧沈陽110001）

目的研究自發(fā)性腦出血（ICH）患者外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）和血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）的臨床意義。方法隨機(jī)選取自發(fā)性腦出血患者363例及健康體檢者95例歸為腦出血組及對照組。比較兩組及不同神經(jīng)功能缺損程度患者的NLR、PLR，計(jì)算受試者工作曲線（ROC），用曲線下面積評價(jià)各指標(biāo)的診斷價(jià)值。發(fā)病90d時(shí)進(jìn)行隨訪，比較生存組及死亡組的NLR、PLR。結(jié)果ICH組的NLR、PLR高于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；高血壓腦出血組與非高血壓腦出血組的NLR、PLR比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；NLR、PLR的ROC曲線下面積分別為0.887和0.635；NLR、PLR在輕度神經(jīng)功能缺損組與中度神經(jīng)功能缺損組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而NLR、PLR在重度神經(jīng)功能缺損組與中度組及輕度組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；生存患者與死亡患者的NLR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；生存患者與死亡患者的PLR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；以ROC曲線的臨界值分組，與PLR＜157組的患者相比，PLR＞157組患者的神經(jīng)功能預(yù)后更差（P＜0.05）。結(jié)論腦出血患者的NLR、PLR均升高，NLR的診斷價(jià)值高于PLR，NLR可能與患者急性期神經(jīng)功能缺損程度相關(guān)，PLR可能與患者的90d神經(jīng)功能預(yù)后相關(guān)。

腦出血；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；血小板/淋巴細(xì)胞；神經(jīng)功能缺損程度；預(yù)后

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是指原發(fā)性腦實(shí)質(zhì)出血，是神經(jīng)科的常見疾病，約占全部腦卒中的10%～20%，其致死率、致殘率分別達(dá)到約30%和70%，嚴(yán)重危害人類的健康和生存。腦出血發(fā)生后，并不僅僅是血腫對神經(jīng)組織的壓迫，血腫周圍腦組織發(fā)生的炎癥反應(yīng)可加重神經(jīng)功能的損害，使患者病情繼續(xù)惡化，甚至死亡。目前，對腦出血后繼發(fā)的炎癥反應(yīng)的機(jī)制尚不十分清楚，對于繼發(fā)的神經(jīng)損傷及患者的預(yù)后判斷缺少經(jīng)濟(jì)、方便及可重復(fù)性好的血液標(biāo)志物。近年來，有研究證實(shí)外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）與惡性腫瘤或急性胰腺炎等炎癥相關(guān)疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[1-2]，提示NLR、PLR可能與體內(nèi)炎癥反應(yīng)狀態(tài)相關(guān)。本文旨在探討NLR和PLR在腦出血的診斷及預(yù)后中的臨床意義，為臨床提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月-2016年6月本院收治的363例自發(fā)性腦出血患者為研究對象。腦出血符合全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病24 h后入院；②并發(fā)血液系統(tǒng)疾病或近3個(gè)月內(nèi)有輸血史；③并發(fā)腫瘤，嚴(yán)重肝功能或腎功能不全、內(nèi)分泌或消化系統(tǒng)疾??；④并發(fā)各種自身免疫性疾病或服用免疫抑制劑；⑤近3周內(nèi)有急性感染史或抗生素應(yīng)用史；⑥既往卒中病史。隨機(jī)選取同期來本院體檢的95例健康成人為對照組。

1.2 研究方法

統(tǒng)計(jì)所有研究對象的性別、年齡等基本資料，腦出血組：男215例，女148例；平均（60.78±13.32）歲。對照組：男54例，女41例；平均（58.73±10.36）歲。從患者發(fā)病后24 h內(nèi)的血常規(guī)檢驗(yàn)中記錄中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)，計(jì)算每個(gè)研究對象的NLR和PLR。入院后3 h內(nèi)使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）對患者神經(jīng)功能缺損進(jìn)行評分：①輕度神經(jīng)功能缺損129例（＜4分）；②中度神經(jīng)功能缺損136例（4～15分）；③重度神經(jīng)功能缺損98例（＞15分）。再將患者分為高血壓性腦出血組269例、非高血壓性腦出血組94例。比較不同分組的NLR、PLR。發(fā)病90 d時(shí)，對患者進(jìn)行隨訪，應(yīng)用改良RANKIN量表（modified rankin scale，MRS）對患者神經(jīng)功能預(yù)后進(jìn)行評價(jià)，MRS＞3分為預(yù)后不良，MRS≤3分為預(yù)后良好[3]，計(jì)算死亡率，并分別比較生存組與死亡組患者的平均NLR、PLR。根據(jù)受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）得出PLR的診斷臨界值，將腦出血患者分為兩組，比較兩組不良功能預(yù)后的比例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間均數(shù)比較用單因素方差分析，兩兩比較用LSD-t法；根據(jù)檢測結(jié)果繪制受試者工作曲線，根據(jù)曲線下面積評價(jià)各指標(biāo)的診斷價(jià)值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同組間N LR和PLR水平情況

ICH組的NLR、PLR明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=15.400和9.510，P=0.000和0.002）。高血壓腦出血組與非高血壓腦出血組的NLR、PLR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.790和1.530，P=0.054和0.067）（見表1、2）。

表1 兩組N LR和PLR水平的比較

表2 兩組N LR和PLR水平的比較

2.2 N LR、PLR對I C H的診斷效果

NLR的ROC曲線下面積最大，達(dá)到0.887，診斷價(jià)值更高（見表3）。

表3 N LR、PLR的R O C曲線下面積

2.3 不同程度神經(jīng)功能缺損組的N LR和PLR值

輕度組NLR與中度組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.29，P=0.056），輕度組NLR與重度組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=7.26，P=0.018），中度組NLR與重度組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=17.340，P=0.008）；輕度組PLR與中度組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F= 1.83，P＞0.05），輕度組PLR與重度組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=9.17，P=0.023），中度組PLR與重度組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=21.890，P=0.000）（見表4）。

表4 3組N LR和PLR水平的比較

2.4 發(fā)病后90 d時(shí)生存組與死亡組患者的平均N LR、PLR值

發(fā)病90 d時(shí)的死亡率為9.33%，比較生存患者與死亡患者的NLR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），比較生存患者與死亡患者的PLR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表5）。

表5 生存患者與死亡患者N LR、PLR比較

2.5 以PLR值為157作為臨界點(diǎn)，對預(yù)后的判斷

根據(jù)ROC曲線得出PLR的診斷臨界值為157，將腦出血組分為PLR＞157組及PLR＜157組，比較發(fā)病90 d時(shí)兩組患者的功能預(yù)后情況。結(jié)果表明，與PLR＜157組的患者比較，PLR＞157組患者的神經(jīng)功能預(yù)后更差（P=0.002）（見表6）。

表6 不同PLR值預(yù)后情況

3 討論

既往對于腦出血的嚴(yán)重程度判斷主要基于出血量多少、出血部位及腦水腫程度，隨著對腦出血后炎癥反應(yīng)的研究不斷深入，炎癥對腦出血后神經(jīng)功能缺損及疾病嚴(yán)重程度的影響越來越引起重視。近年來的研究證實(shí)，腦出血后繼發(fā)的一系列病理生理學(xué)過程中，血腫周圍發(fā)生的炎癥反應(yīng)對神經(jīng)功能缺損程度有重要影響[4]，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞聚集，小膠質(zhì)細(xì)胞活化等。參與到其中的炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)與腦出血后的神經(jīng)元的損傷和繼發(fā)性神經(jīng)功能缺損相關(guān)，并加重腦水腫。在腦出血后的炎癥反應(yīng)中，中性粒細(xì)胞浸潤到出血部位后能夠通過直接的細(xì)胞損傷或者引發(fā)單核細(xì)胞浸潤造成腦損傷，選擇性耗盡小鼠的中性粒細(xì)胞能夠減少單核細(xì)胞的浸潤及基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，進(jìn)一步減少血腫周圍區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，而改善神經(jīng)功能的預(yù)后結(jié)果[5]。既往對于急性自發(fā)性腦出血預(yù)后的研究主要圍繞白細(xì)胞計(jì)數(shù)與炎癥反應(yīng)的關(guān)系[6]，認(rèn)為急性期白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與患者神經(jīng)功能缺損程度及發(fā)病后3個(gè)月的死亡率均呈正相關(guān)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)雖然獲得簡單但易受干擾，穩(wěn)定性差。IMTIAZ等研究表明[7]，淋巴細(xì)胞具有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的功能，能夠減輕炎癥反應(yīng)，而中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的平衡被破壞能夠加重炎癥反應(yīng)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值NLR是一個(gè)新型機(jī)體炎癥狀態(tài)指標(biāo)，NLR值越高表明炎癥反應(yīng)越劇烈，且該比值容易獲得，具有簡單、方便及經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢。SUPPIAH等[2]發(fā)現(xiàn)，NLR水平與急性胰腺炎患者病情的嚴(yán)重程度相關(guān)。TOKGOZ等研究發(fā)現(xiàn)[8]，NLR水平在不同面積的急性腦梗死患者中有差異，且與神經(jīng)功能預(yù)后相關(guān)，大面積腦梗死組NLR水平明顯高于中、小面積組。無論出血性卒中還是缺血性卒中，其壞死的病灶區(qū)域及周圍均存在一系列炎癥反應(yīng)，對患者的預(yù)后產(chǎn)生一定影響。GOKHAN等[9]研究發(fā)現(xiàn)，急性腦出血患者血中中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及NLR均明顯高于對照組，NLR對于判斷疾病的嚴(yán)重程度有重要意義，這與SIMONA LATTANZI等[10]研究結(jié)論相同，對比白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及NLR，NLR對于腦出血患者功能預(yù)后的敏感性及可信度最高。在不同類型的腦出血患者中，NLR值與幕上腦出血后意識障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)，作為獨(dú)立的預(yù)測因子，NLR包含2種白細(xì)胞亞型，較任意單一指標(biāo)具有更高的預(yù)測價(jià)值[11]。腦出血患者血中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，這與腦出血后壞死周圍區(qū)域淋巴細(xì)胞的失活相關(guān)，降低神經(jīng)細(xì)胞對炎癥反應(yīng)的防御能力[10]，同時(shí)在體內(nèi)多種炎癥因子的作用下，血小板在骨髓中的成熟和釋放增加，造成血小板與淋巴細(xì)胞的比值PLR改變，而血小板可以合成并釋放多種炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步加重腦出血后炎癥反應(yīng)的程度。既往研究結(jié)果顯示，PLR與腫瘤患者的不良預(yù)后相關(guān)[12]，SHI等[1]研究證實(shí)，PLR是人體內(nèi)炎癥狀態(tài)的相關(guān)指標(biāo)，PLR值的升高與骨髓瘤患者化療后的不良預(yù)后相關(guān)。對于重癥肌無力患者來說，NLR與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，PLR對預(yù)后有良好的預(yù)測效果[13]。隨著研究的深入，PLR與腦血管病預(yù)后意義的聯(lián)系更加緊密，ALTINTAS等[14]研究57例急性缺血性卒中后接受血管內(nèi)治療的患者，發(fā)現(xiàn)PLR代表血栓前的體內(nèi)炎癥狀態(tài)，PLR升高與患者接受血管內(nèi)治療后血管的不良再通率及3個(gè)月時(shí)的不良預(yù)后相關(guān)。IDIL SOYLU A等[15]發(fā)現(xiàn)，PLR與存在頸動脈斑塊的患者最終發(fā)展為缺血性卒中的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，是一個(gè)卒中相關(guān)的預(yù)后指標(biāo)。TAO C等[16]分析247例蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的術(shù)前血常規(guī)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)PLR升高與蛛網(wǎng)膜下腔出血患者發(fā)病后90 d的神經(jīng)功能不良預(yù)后相關(guān)。

本研究對NLR、PLR與腦出血后神經(jīng)功能缺損程度的相關(guān)性進(jìn)行初步探討。結(jié)果顯示，自發(fā)性腦出血患者的NLR、PLR值高于健康對照組，兩組結(jié)果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；輕、中及重度神經(jīng)功能缺損患者NLR、PLR水平依次增加，重度組與中度組及輕度組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明NLR、PLR與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)，表明腦出血后神經(jīng)功能缺損程度隨著周圍腦組織的炎癥反應(yīng)的劇烈程度而加重；NLR、PLR的ROC曲線下面積分別為0.887（95% CI：0.842，0.931，P=0.023）、0.635（95%CI：0.562，0.708，P=0.037），可推測NLR的急性期診斷價(jià)值優(yōu)于PLR。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)重度腦出血組PLR水平達(dá)（190.50±79.87），較輕度及中度組升高（P=0.00），且發(fā)病90 d隨訪時(shí)，腦出血組患者死亡率為9.33%，比較生存與死亡患者的PLR，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；用PLR的ROC曲線的臨界值157（敏感性74%，特異性69%）將腦出血患者分為兩組，PLR＞157組患者的神經(jīng)功能不良預(yù)后比例（49.36%）明顯高于PLR＜157組（8.86%），說明PLR＞157組患者的神經(jīng)功能預(yù)后更差（P=0.002），提示PLR也許與腦出血患者的90 d神經(jīng)功能預(yù)后相關(guān)。

本研究樣本量較少且隨訪時(shí)間較短，希望未來能進(jìn)行大樣本、多中心的研究，同時(shí)增加對患者長期神經(jīng)功能預(yù)后的隨訪，有關(guān)NLR及PLR的確切臨床意義需要更深入的研究。

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Clinical significance of neutrophils/lymphocyte and platelet/ lymphocyte ratio of peripheral blood in patients with intracerebral hemorrhage

Ye Tao,Wei-shuang Xue,Wei-yu Teng
(Department of Geriatric Neurology,the First Hospital of China Medical University,Shenyang,Liaoning 110001,China)

ObjectiveTo study the clinical significance of neutrophils/lymphocyte and platelet/lymphocyte ratio of peripheral blood in patients with intracerebral hemorrhage.Methods363 patients with spontaneous cerebral hemorrhage and 95 cases of physical examination were randomly selected as cerebral hemorrhage group and the control group.The NLR,PLR in two groups and in patients with different degree of nerve function defect were compared.Subjects working curves(ROC)was calculated,and the area under curve was used to evaluate the diagnostic value of every index.NLR,PLR in survival group and death group were compared after the follow-up of 90 days＇onset.ResultsBoth the NLR,PLR were significantly higher in patients with cerebral hemorrhage than in control group,the difference was statistically significant(P＜0.05). The NLR and PLR level had nostatistically difference in hypertension cerebral hemorrhage group and non-hypertension cerebral hemorrhage group(P＞0.05).The area under the ROC curve of NLR and PLR were 0.887 and 0.635.There was no statistical difference of NLR and PLR in mild neurologic function defectgroup and moderate group(P＞0.05).The levels of NLR and PLR were significantly higher with statistically significant in severe neurologic function defect group and moderate or mild group(P＜0.05).NLR had no statistically significant difference between survival patients and death patients(P＞0.05),while a statistically significant difference was found in PLR between two groups(P＜0.05).When patients divided into two groups on the basis of a PLR level cut-off value of 157 based on receiver operating characteristic(ROC)curve,the patients with high-PLR values had worse functional outcomes(mRS＞3)compared with the patients with low-PLR values(P=0.002,at third month).ConclusionsBoth the NLR,PLR are significantly higher in patients with cerebral hemorrhage than in control group.The diagnostic value of NLR is higher than the PLR. NLR may be associated with patients in the degree of acute nerve function defect,while PLR may be associated with the prognosis of nerve function.

cerebralhemorrhage;neutrophils/lymphocyteratio;platelet/lymphocytes;degreeofnerve function defect;prognosis

R743.34

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.08.017

1005-8982（2017）08-0080-05

2016-12-09

滕偉禹，E-mail：tengweiyucmu@126.com