胡 會楊永臣張 泓張 婷肖詠梅

上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學附屬兒童醫(yī)院1.消化科， 2.檢驗科（上海 200062）

Alagille 綜合征合并肝細胞癌1例報告并文獻復習

胡 會1楊永臣2張 泓2張 婷1肖詠梅1

上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學附屬兒童醫(yī)院1.消化科， 2.檢驗科（上海 200062）

目的探討兒童Alagille綜合征合并肝細胞癌的臨床表現(xiàn)、影像學檢查、治療及預后。方法分析1例Alagille 綜合征合并肝細胞癌患兒的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷，并復習相關文獻。結果患兒，女，6歲，因反復皮膚黃染入院，曾有心臟手術史。入院后查體有特殊面容（前額突出、眼眶深陷、尖下頜、鼻前端肥大）。血生化提示存在肝內膽汁淤積，甲胎蛋白升高；影像學腹部B超示肝內彌漫性多發(fā)實性占位，肝臟磁共振提示肝大，肝臟多發(fā)占位。Jagged 1基因檢測為c.1205delC，雜合型。結論兒童期Alagllie綜合征合并肝細胞癌極為罕見，早期診斷和長期隨訪對治療及預后具有積極意義。

Alagille綜合征； 肝細胞癌； 兒童

Alagille綜合征又稱肝動脈發(fā)育不良或綜合征性小葉間膽管缺乏，以組織學小葉間膽管減少或缺乏為最重要病理特征的一種少見、累及多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳性疾病，是嬰兒期膽汁淤積的重要病因之一。Alagille綜合征在1969年由Alagille等首次報道，國外報道發(fā)病率約為1/70 000[1]。Alagille綜合征涉及到肝臟、心臟、骨骼、眼睛及腎臟的病變，伴有特殊面容。97%的患者因位于染色體20p12的jagged 1基因突變或缺失引起，與Notch 2基因有關的病例不足1%[2]。肝組織活檢和分子基因檢測為確診Alagille綜合征提供了直接證據。長期肝內膽汁淤積會導致膽汁性肝纖維化。少數關于Alagille綜合征合并肝細胞結節(jié)性病變的病例已被報道，關于Alagille綜合征合并肝細胞癌國內尚未見報道?，F(xiàn)將上海市兒童醫(yī)院2014年診斷的1例Alagille綜合征合并肝細胞癌的病例報告如下，并結合相關文獻進行復習。

1 臨床資料

患兒，女，6歲，因反復皮膚黃染6年余入院?；純合礕1P1，足月剖宮產（羊水少），出生體質量2 350 g，Apgar評分10分。生后3～5天發(fā)現(xiàn)患兒皮膚鞏膜黃染，并呈進行性加重，期間伴有大便顏色變淺及尿色加深，一直于當地診所予以中藥治療（具體不詳），患兒黃疸反復并逐漸出現(xiàn)瘙癢，伴有身高、體質量增加緩慢。當地醫(yī)院心臟超聲提示：房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導管未閉、主動脈弓及降主動脈稍細、右肺動脈狹窄。3歲時于當地醫(yī)院行房間隔缺損、室間隔缺損修補術，動脈導管未閉糾治術。住院期間查肝功能提示總膽紅素 232 μmol/L，直接膽紅素 199.2 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶 85 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶76 U/L，予以熊去氧膽酸口服，黃疸稍有消退，后家屬堅持予以中藥治療（具體不詳），效果不佳，期間間歇血膽紅素升高，以直接膽紅素為主，遂來我院。患兒父母體健，否認近親結婚及家族性遺傳病史。入院查體：體溫37.4℃，身高 93 cm，體質量 13.8 kg，身高、體質量均低于同年齡、同性別兒童2個標準差；面容特殊，前額突出、眼眶深陷、尖下頜、鼻前端肥大；顏面部可見散在紅色斑丘疹，伴有明顯瘙癢，皮膚鞏膜黃染++++，未及明顯淺表淋巴結，胸前正中一陳舊性手術疤痕；雙肺無殊，心前區(qū)可聞及Ⅱ、Ⅲ級收縮期雜音，肺動脈瓣區(qū)可聞及Ⅲ、Ⅳ級收縮期雜音；腹膨隆，肝肋下6 cm，質硬，劍突下6 cm，脾肋下3 cm，質軟，余無殊。實驗室檢查：白細胞12.92×109/L，血紅蛋白136 g/L，血小板655×109/L；總膽紅素 135 μmol/L，直接膽紅素 75.4 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶37 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶156 U/L，γ-谷氨?；D肽酶 196 U/L，總膽汁酸 360 μmol/L；凝血常規(guī)未見明顯異常；甲胎蛋白 1 500.34 ng/mL（正常值＜9 ng/mL）。腹部B超示肝內多發(fā)實性占位（圖1），胰、脾、腎未見明顯異常。腹部MRI示肝臟多發(fā)占位（圖2）。心超提示修補術后未見殘余分流，左心室收縮功能正常。眼底檢查未見角膜后胚胎環(huán)。

圖1 肝臟B超

圖2 腹部MRI

經家屬知情同意后，抽取患兒外周血4mL，EDTA抗凝，Sanger法測序Jagged 1基因。用PCR方法擴增出Jagged 1基因氨基酸編碼區(qū)的26個外顯子并測序，發(fā)現(xiàn)Jagged 1基因 c.1205delC，雜合型（圖3）。結合Jagged 1基因檢測結果和3個主要臨床表現(xiàn)，即肝內膽汁淤積、心臟異常、特殊面容，患兒的Alagille綜合征診斷成立。由于患兒影像學檢查提示存在多發(fā)性肝細胞結節(jié)性病變，AFP明顯升高，高度懷疑合并肝細胞癌。但因擬行肝移植術，未行肝穿刺術。最后，患兒因肝臟廣泛占位，已無肝移植手術指征，于確診半年后死亡。

圖3 患兒Jagged 1基因測序圖

2 討論

Alagille綜合征為累及多系統(tǒng)的常染色顯性遺傳病，由人類Jagged 1或Notch2基因突變所致。75%的患兒可以存活至成年[3]。該基因編碼Notch信號通路的一個配體，該信號通路對心臟、肝臟、骨骼、眼睛和面部等組織器官的生長發(fā)育起重要的調節(jié)作用。Jagged 1 是Notch受體的功能性配體，受體與配體相互作用啟動下游信號轉錄，從而影響細胞的增殖、分化與凋亡。在體外，Notch信號控制細胞增殖和血管內皮細胞的遷移和分化；在體內，Notch 信號通路促進心臟中上皮-間質細胞轉型，誘導血管的生成，并且Notch 信號可通過促進心肌再生、保護缺血心肌和抑制心臟成纖維細胞-肌成纖維細胞轉化來修復心肌損傷[4]。目前研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號在肝內膽管的生成及維持中起重要作用。Notch信號缺乏導致肝內膽管生成異常，膽管內皮細胞減少，并導致肝內膽管的主分支及中間支生成異常[5]。

肝細胞癌在兒童Alagille綜合征中是罕見并發(fā)癥，只有少數文獻報道在Alagille綜合征患兒中出現(xiàn)肝臟腫瘤（肝細胞癌和肝結節(jié)增生）。目前文獻資料顯示，17歲以下患兒僅有13例，13例患兒均有膽汁淤積和特殊面容，所有確診肝細胞癌病例均得到組織學病理證實，僅1例有基因報告證實為Jagged 1基因突變；13例中最小為17個月的男性患兒，肝移植術后存活，肝臟病理提示為單個結節(jié)的肝細胞癌；11例患兒隨訪均死亡，1例未完全記錄隨訪結果[6-13]。Alagille綜合征并發(fā)肝細胞癌可能與大多數Alagille綜合征有潛在肝硬化風險，肝硬化可能誘發(fā)惡性腫瘤有關。最近有證據顯示Notch信號通路在腫瘤轉化中的作用，能激活下游的Ras致癌基因。且在宮頸腫瘤、腎細胞癌、急性髓性白血病中已有報道[12]。

最新研究發(fā)現(xiàn)，確診Jagged 1基因突變的患兒中，僅30%～50%的患者為遺傳性突變，而50%～70%的患者為新生突變。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)超過240種導致Alagille綜合征的Jagged 1基因突變，以錯義/無義突變占多數，其次為缺失/插入和剪接位點突變。Jagged 1基因中的某些突變，如3052 delGT、2504 del 5、1618insC、R184H、2871+1G＞T等發(fā)生頻率較高[14]。本例為c.1205delC缺失突變，此基因突變已有文獻報道[15]。本例患兒依據臨床表型，臨床診斷考慮Alagille綜合征后為進一步明確基因型，進行靶向基因測序，發(fā)現(xiàn)致病基因。高美玲等[16]對于行目標基因捕獲測序發(fā)現(xiàn)突變的4例Alagille綜合征患兒DNA采用Sanger法進行驗證，結果發(fā)現(xiàn)與第二代測序也一致。由此進一步可以說明Alagille綜合征患兒并非一定均使用二代測序，應該以臨床表型為切入點，首先考慮靶向測序，只有臨床表型復雜重疊，才考慮二代/靶向結合測序。

Alagille綜合征目前以支持治療為主，補充脂溶性維生素A、D、E、K和熊去氧膽酸利膽，當出現(xiàn)肝功能失代償或瘙癢嚴重影響生長發(fā)育時可進行肝移植。合并肝細胞癌后，手術切除是首選，但是肝臟若出現(xiàn)多發(fā)性病灶或轉移時則失去手術和肝移植機會。本例患兒出生后即出現(xiàn)黃疸，伴持續(xù)膽汁淤積伴瘙癢、生長發(fā)育落后并先天心臟異常，因確診年齡較晚，未予以規(guī)范治療和隨訪。

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Alagille syndrome in a child combined with hepatocellular carcinoma: a case report and literature review

HU Hui1, YANG Yongchen2, ZHANG Hong2, ZHANG Ting1, XIAO Yongmei1
(1. Department of Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; 2. Department of Clinical Labortatory, Shanghai Children's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200062, China)

ObjectiveTo explore the clinical manifestation, imaging examination, treatment and prognosis of Alagille syndrome in a child combined with hepatocellular carcinoma.MethodThe clinical manifestation, assistant examination and diagnosis of Alagille syndrome combined with hepatocellular carcinoma were analyzed in the child, and the pertinent literature were reviewed.ResultsThe 6-year-old girl was admitted to hospital for repeated jaundice, and had a history of cardiac surgery. After admission, the patient was found to have a typical face look such as frontal bossing, sunken eyes, pointed chin and hypertrophy of nasal tip. Blood biochemistry showed intrahepatic cholestasis and increased alpha-fetoprotein. Abdominal ultrasonography revealed diffuse multiple solid lesions in the liver. And magnetic resonance imaging of the liver indicated that the liver was enlarged and multiple solid space occupying masses. Jagged 1 gene detection showed heterozygosis mutation of c.1205delC.ConclusionAlagllie syndrome complicated with hepatocellular carcinoma in childhood is extremely rare, and early diagnosis and long-term follow-up are of positive signi fi cance for its treatment and prognosis.

Alagllie syndrome; hepatocellular carcinoma; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.04.003

2016-09-08）

（本文編輯： 梁 華）

肖詠梅 電子信箱： xiaoym@shchildren.com.cn