谷 芬

湖南省兒童醫(yī)院感染科（湖南長沙 410007）

重癥手足口病并發(fā)心肺衰竭321例臨床分析

谷 芬

湖南省兒童醫(yī)院感染科（湖南長沙 410007）

目的分析重癥手足口病（HFMD）并發(fā)心肺衰竭患兒的臨床及流行病學(xué)特點，并尋找重癥相關(guān)危險因素。方法回顧分析2014年1月至2014年12月因手足口病住院，且臨床分期為2期及以上患兒的臨床資料。結(jié)果共入選321例重癥手足口病住院患兒，普通組（臨床分期2期）306例，無死亡病例；心肺衰竭組（臨床分期3、4期）15例，7例死亡，兩組病死率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。心肺衰竭組中位年齡9個月（6～20月齡），低于普通組的24月齡（3月齡～12歲），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。心肺衰竭組患兒熱峰（39.44±0.23）℃、熱程（5.01 ±0.94）d，高于普通組的（39.12 ±0.20）℃、（3.93 ±0.47）d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。心肺衰竭組嘔吐、意識障礙、外周循環(huán)障礙、呼吸節(jié)律不齊以及肺水腫的發(fā)生率均高于普通組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.001）。心肺衰竭組腸道病毒71型（EV71）陽性率85.7%，高于普通組的61.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；心肺衰竭組N末端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）水平均增高（100.0%），普通組35.3%增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。結(jié)論兒童HFMD出現(xiàn)嘔吐、意識障礙、循環(huán)障礙、呼吸節(jié)律紊亂，以及EV71陽性和NT-pro BNP水平升高，存在發(fā)生心肺衰竭的風(fēng)險，需重點監(jiān)測病情變化。

手足口病; 心肺衰竭; 危險因素; 兒童

手足口?。╤and foot and mouth disease，HFMD）是由腸道病毒感染引起的急性傳染病，多見于兒童，發(fā)病率高，傳染性強。某些重癥患兒尤其是腸道病毒71型（EV71）感染所致手足口病重癥病例病情進(jìn)展快，在發(fā)病1～4 d出現(xiàn)腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)障礙等，可致患兒死亡，存活病例可留有后遺癥，嚴(yán)重威脅兒童生命健康。EV71感染死亡病例的解剖發(fā)現(xiàn)，延髓炎癥和心肺病理改變與神經(jīng)源性肺水腫相一致，是死亡原因之一。隨著目前對于手足口病重癥病例的早期識別及呼吸機輔助通氣支持治療的普及使用，由急性肺水腫導(dǎo)致死亡的病例已經(jīng)明顯減少，繼發(fā)于腦干腦炎的心肺衰竭成為死亡的主要原因。2011年我國首次正式提出了對重癥EV71感染的臨床分期，第3期心肺衰竭前期的概念首次提出，此期是EV71感染從重型向危重型發(fā)展的關(guān)鍵過渡期，其識別對重癥EV71感染的成功救治至關(guān)重要[1]。本研究對重癥手足口病并發(fā)心肺衰竭病例進(jìn)行回顧性分析，以探討重癥患兒的臨床、流行病學(xué)及實驗室檢查特點，尋找與重癥相關(guān)的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧分析2014年1月至2014年12月湖南省兒童醫(yī)院住院并診斷為HFMD，且臨床分期2期及以上患兒的臨床資料。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤18 歲；②HFMD臨床分期2期及以上；③入院時病程在10天以內(nèi)。排除因其他疾病入院的HFMD恢復(fù)期患兒。根據(jù)患兒入院時的臨床分期分為心肺衰竭組（3、4期）及普通組（2期）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集重癥患兒的年齡、性別、發(fā)熱熱程及熱峰、肢體抖動、嘔吐、意識障礙（Glasgow昏迷量表評估法3～14分）、外周循環(huán)障礙（四肢末梢涼、毛細(xì)血管充盈試驗＞3s、皮膚花紋等）等資料以及相關(guān)實驗室檢查，包括腸道病毒EV71陽性率、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、空腹血糖（GLU）、肌酸激酶（CK）及其同工酶（CK-MB）、超敏肌鈣蛋白I（troponin I-U，ltraTNIU）以及N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-pro BNP）進(jìn)行分析。

1.2.2 HFMD臨床分期 根據(jù)手足口病診療指南（2010版），患兒全病程臨床表現(xiàn)分為5期。1期：手足口出疹期，主要表現(xiàn)為發(fā)熱，手、足、口、臀等部位出疹，可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等癥狀；2期：神經(jīng)系統(tǒng)受累期，少數(shù)EV71感染病例可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，多發(fā)生在病程1～5 d內(nèi)，表現(xiàn)為精神差、嗜睡、易驚、頭痛、嘔吐、煩躁、肢體抖動、急性肢體無力、頸項強直等腦膜炎、腦炎、脊髓灰質(zhì)炎樣綜合征、腦脊髓炎癥狀體征；3期：心肺功能衰竭前期，多發(fā)生在病程5 d內(nèi)，表現(xiàn)為心率、呼吸增快，出冷汗、皮膚花紋、四肢發(fā)涼、血壓升高、血糖升高、外周血白細(xì)胞升高，心臟射血分?jǐn)?shù)可異常；4期：心肺功能衰竭期，表現(xiàn)為心動過速（個別患兒心動過緩），呼吸急促，口唇發(fā)紺，咳粉紅色泡沫痰或血性液體，持續(xù)血壓降低或休克；5期：恢復(fù)期，體溫逐漸恢復(fù)正常，對血管活性藥物的依賴逐漸減少，神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀和心肺功能逐漸恢復(fù)，少數(shù)可遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥狀。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS18進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2、校正χ2或Fisher精確概率法檢驗。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2014年1月至12月因HFMD在我院感染科住院的患兒共2 159例，其中臨床分型2期及以上321例（14.9%）納入本研究。普通組306例中，男189例（62.8%）、女117例（38.2%），男女比為1.62∶1；中位年齡24個月（3月齡～12歲），以1～3歲幼兒為主，共256例（83.7%）。心肺衰竭組15例患兒中，男12例（80.0%）、女3例（20.0%），中位年齡9個月（6～20月齡）。普通組年齡大于心肺衰竭組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；兩組性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

普通組合并無菌性腦膜炎254例（83.0%），腦干腦炎52例（17.0%）。7例死亡病例均為心肺衰竭組（46.7%），總病死率2.18%，兩組比較，病死率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Fisher精確概率法，P＜0.001）。

2.2 臨床表現(xiàn)

兩組患兒均出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱，體溫在38～41℃之間。心肺衰竭組患兒熱峰較普通組高，熱程較普通組長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。心肺衰竭組嘔吐、意識障礙、外周循環(huán)障礙、呼吸節(jié)律不齊以及肺水腫的發(fā)生率均高于普通組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.001），見表1。

2.3 實驗室檢查

心肺衰竭組EV71陽性13例（85.7%），高于普通組（61.4%）；心肺衰竭組NT-ProBNP水平增高15例（100.0%），高于普通組（35.3%），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.001）。見表2。

表1 重癥手足口病心肺衰竭組與普通組患兒的臨床特點比較

表2 重癥手足口病心肺衰竭組與普通組患兒的實驗室指標(biāo)比較[n(%)]

3 討論

手足口病在中國及世界均有大規(guī)模流行，重癥可引起嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至在短時間內(nèi)死亡，少數(shù)患兒遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。危重癥手足口病患兒以EV71引起者居多[2]，尤其進(jìn)入第3期心肺功能衰竭前期時，尚無呼吸衰竭表現(xiàn)，但距離呼吸衰竭可能僅有數(shù)小時時間，需要及時采取措施，防止呼吸衰竭以及低血壓休克等，一旦病情控制不及時，病情發(fā)展至第4期心肺功能衰竭期，救治難度大大增加。即使救治成功，也常留有嚴(yán)重后遺癥，病死率甚高。因此，第3期的識別與救治尤為重要。

本研究中心肺衰竭組15例患兒中EV71陽性者占85.7%，7例死亡病例中5例為EV71感染，2例為其他腸道病毒感染，提示EV71為危重型病例的主要病原。本研究中兩組病例均以男性居多，心肺衰竭組的中位年齡低于普通組的中位年齡，提示性別和年齡可能是影響感染的易感性宿主因素。男性患兒可能活動范圍更廣、活動力更強、接觸感染源機會更大，因此更易成為易感人群[3,4]。另一方面，0～3歲的兒童先天和獲得性免疫系統(tǒng)尚未成熟，相對低下的細(xì)胞免疫功能不利于病毒的清除，疾病進(jìn)展相對較快，因而該年齡組神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率較高。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)肺水腫患兒的平均為（11.9±14.7）月齡[5]，與本研究結(jié)果相一致。

目前認(rèn)為，繼發(fā)于腦干腦炎的急性肺水腫是手足口病危重患兒的重要致死原因[1]，通常認(rèn)為是神經(jīng)源性肺水腫（neurogenic pulmonary edema，NPE）。研究顯示，EV71腦炎累及延髓的血管舒縮中樞和呼吸中樞可能是肺臟和心血管系統(tǒng)失代償?shù)脑騕6-8]。本研究中普通組伴隨嘔吐癥狀者占28.1%，心肺衰竭組均伴隨嘔吐癥狀。嘔吐中樞的位置在延髓外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的背外側(cè)緣。顱內(nèi)壓增高可直接刺激該中樞而引起嘔吐。嘔吐中樞在結(jié)構(gòu)和功能上與呼吸中樞、心血管中樞均有密切聯(lián)系，協(xié)調(diào)這些鄰近中樞的活動，因而在嘔吐時產(chǎn)生復(fù)雜的反應(yīng)。既往研究顯示，頻繁的嘔吐提示腦干功能失常，而腦干損傷可能進(jìn)一步導(dǎo)致NPE的發(fā)展[9-11]。本研究提示嘔吐頻繁狀態(tài)可能作為區(qū)分2期與3、4期的分水嶺，成為識別第3期的一個重要依據(jù)。臨床上也發(fā)現(xiàn)對于嘔吐頻繁患兒48小時內(nèi)嚴(yán)密觀察病情至關(guān)重要，部分患兒數(shù)小時內(nèi)如出現(xiàn)心率、呼吸增快和血壓高，則可能很快出現(xiàn)NPE和休克，在此階段注意病情變化并及時處理對預(yù)后有明顯影響，可在一定程度上減輕患兒病情惡化，降低病死率。

本研究中，心肺衰竭組存在呼吸節(jié)律不齊者占100.0%，意識障礙85.7%，循環(huán)障礙100.0%。這可能由于下丘腦、腦干、頸段脊髓的相關(guān)部位是NPE的“觸發(fā)區(qū)”，這些部位的損傷導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，進(jìn)而產(chǎn)生“兒茶酚胺風(fēng)暴”，是NPE始動和中心機制[12]。而心功能不全和繼之的心源性休克對疾病的進(jìn)展和預(yù)后有決定性的影響，可能是危重患兒快速死亡的直接原因[13]。既往研究發(fā)現(xiàn)，手足口病危重癥患兒首先表現(xiàn)為明顯的交感神經(jīng)興奮的癥狀和體征，本研究心肺衰竭組患兒均出現(xiàn)四肢末梢涼、毛細(xì)血管充盈試驗＞3s，9例出現(xiàn)皮膚花紋，15例均有出冷汗、心率呼吸快、高血壓等早期交感神經(jīng)興奮表現(xiàn)，提示交感神經(jīng)的過度亢奮可能最終導(dǎo)致NPE和循環(huán)衰竭。因此，交感神經(jīng)的過度亢奮可能為早期識別手足口病3、4期患兒提供重要的臨床線索，一旦出現(xiàn)應(yīng)及早氣管插管機械通氣，阻止肺水腫及肺出血發(fā)展。

近年研究發(fā)現(xiàn)， NT-pro BNP在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，為心力衰竭的診斷及預(yù)后提供重要價值。當(dāng)危重癥手足口病患兒出現(xiàn)心率、呼吸增快及循環(huán)衰竭時，往往病情已較嚴(yán)重或出現(xiàn)NPE，難以逆轉(zhuǎn)，病死率高。NT-pro BNP半衰期長，血漿濃度穩(wěn)定，測定簡便、快速，可作為評價危重癥手足口病心肺衰竭的較好實驗室指標(biāo)。本研究中心肺衰竭組NT-pro BNP均增高，顯著高于普通組。有研究已報道NT-pro BNP的增高與兒童心力衰竭之間有顯著相關(guān)性[14]。因此，高水平的NT-pro BNP可能對危重癥手足口病并發(fā)心肺衰竭高?；純壕哂兄匾咀饔?。本次研究資料數(shù)據(jù)有限，尚待大樣本研究證實。

總之，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，嘔吐、意識障礙，循環(huán)障礙、呼吸節(jié)律紊亂、EV71感染和高水平的NT-pro BNP與嚴(yán)重HFMD并發(fā)心肺衰竭之間有顯著相關(guān)性。對臨床存在以上高危因素患兒需重點監(jiān)測病情變化，及時發(fā)現(xiàn)和早期治療NPE，可能對改善危重癥手足口病并發(fā)心肺衰竭患兒預(yù)后有重要意義。

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Clinical analysis of severe hand-foot-mouth disease complicated with cardiopulmonary failure in 321 children

GU Fen
(Department of Infectious Diseases, Hunan Children's Hospital, Changsha 410007, Hunan, China)

ObjectiveTo analyze the clinical and epidemiological characteristics of severe hand-foot-mouth disease (HFMD) complicated with heart failure in children, and to explore the risk factors of severe complications.MethodThe clinical data of children with HFMD admitted from January 2014 to December 2014 were retrospectively analyzed and their HFMD was at clinical stage 2 or over.ResultsThere were totally 321 cases of severe HFMD, in which common group (clinical stage 2) had 306 cases and cardiopulmonary failure group (clinical stage 3 or 4) had 15 cases. There was no death in common group, while 7 cases died in cardiopulmonary failure group, and there was statistical difference (P＜0.001). The median age in cardiopulmonary failure group was 9 months (6－20 months), which was lower than that in common group (median age of 24-month-old, 3 months to 12 years) and there was statistical difference (P＜0.01). The peak temperature and fever duration were (39.44±0.23)℃, (5.01±0.94) d respectively in cardiopulmonary failure group, both of which were higher than peak temperature of (39.12 ±0.20)℃ and fever duration of (3.93 ± 0.47) d in common group, and the differences were signi fi cant (P all＜0.05). The incidences of vomit, disturbance of consciousness, peripheral circulation, respiratory rhythm irregular and pneumonedema in cardiopulmonary failure group were higher than those in common group, and there were statistically signi fi cant differences (P all＜0.001). The positive rate of human enterovirus 71 (EV71) in cardiopulmonary failure group was 85.7%, which was higher than that in common group, and there was signi fi cant difference (P＜0.01). The levels of N terminal brain natriuretic peptide (NT-pro BNP) in cardiopulmonary failure group were all increased (100%), the rate of which was higher than that in common group (35.3%), and there was signi fi cant difference (P＜0.001).ConclusionFor children with HFMD, vomiting, consciousness disorders, circulatory disorders, respiratory rhythm disorders, EV71 positive and elevated levels of NT-pro BNP were risk factors of cardiopulmonary failure, and disease changes should be closely monitored.

hand foot mouth disease; cardiopulmonary failure; risk factor; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.04.006

2016-09-30）

（本文編輯：梁 華）

谷芬 電子信箱：394068788@qq.com