雷賢明 楊 潔 曹云濤

遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院新生兒科（貴州遵義 563000）

孕酮對(duì)新生鼠腦室周?chē)踪|(zhì)軟化模型腦白質(zhì)少突細(xì)胞標(biāo)記物O1和O4表達(dá)的影響

雷賢明 楊 潔 曹云濤

遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院新生兒科（貴州遵義 563000）

目的探討孕酮對(duì)新生鼠腦室周?chē)踪|(zhì)軟化（PVL）動(dòng)物模型腦室周?chē)踪|(zhì)O1和O4表達(dá)的影響。方法2日齡新生SD大鼠隨機(jī)分為模型組、實(shí)驗(yàn)組、假手術(shù)組。模型組和實(shí)驗(yàn)組結(jié)扎左側(cè)頸總動(dòng)脈并吸入低氧氣源（8%O2+92%N2）0.5 h制備PVL動(dòng)物模型，實(shí)驗(yàn)組腦缺氧缺血后立即腹腔注射孕酮 10 mg/(kg·d)；假手術(shù)組只分離左側(cè)頸總動(dòng)脈不結(jié)扎、不缺氧。術(shù)后1、4、7、14天比較三組腦組織病理改變，免疫組織化學(xué)染色方法檢測(cè)三組大鼠各個(gè)時(shí)點(diǎn)腦室旁白質(zhì)區(qū)O1、O4表達(dá)。結(jié)果

孕酮； 腦室周?chē)踪|(zhì)軟化； 少突細(xì)胞標(biāo)記物O4； 少突細(xì)胞標(biāo)記物O1； 新生大鼠

隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）救治水平的提升，極低出生體質(zhì)量?jī)?、超低出生體質(zhì)量?jī)旱拇婊盥侍岣撸绠a(chǎn)兒腦損傷發(fā)病率也逐漸增加。腦室周?chē)踪|(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）是早產(chǎn)兒腦損傷的主要形式，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育、行為障礙及腦癱的主要原因[1]。PVL發(fā)病與腦缺氧缺血關(guān)系密切。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)腦缺氧缺血制備新生大鼠腦室周?chē)踪|(zhì)軟化模型，早期給予孕酮干預(yù)，觀察新生大鼠腦室周?chē)踪|(zhì)病理改變及晚期少突膠質(zhì)細(xì)胞前體標(biāo)記物O1（oligodendrocyte marker O1）和O4的表達(dá)變化，探討孕酮對(duì)新生大鼠腦室周?chē)踪|(zhì)軟化動(dòng)物模型的神經(jīng)保護(hù)作用。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組

2日齡清潔級(jí)SD大鼠，體質(zhì)量（7.65±0.12）g，雌雄不拘。親代雌鼠及雄鼠購(gòu)買(mǎi)于第三軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，編號(hào)：scxk（渝）2012-0005。納入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物120只，每組40只，保證各時(shí)點(diǎn)有8只大鼠成功造模。實(shí)驗(yàn)中共死亡大鼠25只，死亡大鼠另行補(bǔ)充。

將新生SD大鼠隨機(jī)分為模型組、實(shí)驗(yàn)組及假手術(shù)組。模型制備參照Taniguchi等[2,3]大鼠經(jīng)10%水合氯醛腹腔注射麻醉后，分離并結(jié)扎左側(cè)頸總動(dòng)脈，術(shù)后室溫中恢復(fù)1 小時(shí)，隨后吸入8%O2+92%N2低氧混合氣體0.5小時(shí)。假手術(shù)組只分離左側(cè)頸總動(dòng)脈，不結(jié)扎、不缺氧；給藥參照Li等[4]模型組及假手術(shù)組腹腔注射芝麻油0.1 mL，實(shí)驗(yàn)組腹腔注射0.5 g/L的孕酮溶液10 mg/kg，間隔24小時(shí)1次，連續(xù)3次，用藥完畢后送回母鼠身邊喂養(yǎng)。

1.2 方法

1.2.1 腦組織病理切片制備 三組大鼠于術(shù)后1、4、7、14天各取8只，4%多聚甲醛穿心注射處死，制作腦組織標(biāo)本，進(jìn)行石蠟包埋切片和蘇木精-伊紅（HE） 染色。腦組織自丘腦中1/3平面開(kāi)始連續(xù)冠狀切片，片厚4μm，切面包括腦室、胼胝體、腦室周?chē)踪|(zhì)等部位，常規(guī)HE染色觀察三組腦室周?chē)踪|(zhì)病理改變。

1.2.2 腦室周?chē)踪|(zhì)O4和O1表達(dá)檢測(cè) 經(jīng)丘腦中1/3平面開(kāi)始連續(xù)冠狀切片，通過(guò)免疫組織化學(xué)法(SP染色)檢測(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)O1和O4的表達(dá)，操作按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。一抗（兔來(lái)源，O1稀釋度1:100，O4稀釋度1:100，均購(gòu)買(mǎi)于R＆D USA），二抗（羊抗兔抗體，均購(gòu)買(mǎi)于上?；蚩萍加邢薰荆?。O1、O4染色均以細(xì)胞膜著色呈黃色或棕色為陽(yáng)性細(xì)胞。每只大鼠隨機(jī)選取3張切片，在400倍光鏡下隨機(jī)選取腦室周?chē)踪|(zhì)3個(gè)檢測(cè)面積相同的陽(yáng)性細(xì)胞區(qū)域由Image-Pro Plus 6.0細(xì)胞圖像分析軟件完成圖像采集并處理數(shù)據(jù)。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t法；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組新生鼠的一般情況

模型組、實(shí)驗(yàn)組新生大鼠結(jié)扎左側(cè)頸總動(dòng)脈后出現(xiàn)不同程度的發(fā)紺、皮膚蒼白、呼吸減慢；在缺氧艙中缺氧期間，新生大鼠表現(xiàn)為煩躁不安，時(shí)有陣發(fā)性點(diǎn)頭狀、上肢屈曲及下肢伸直狀抖動(dòng)，全身皮膚蒼白、青紫，缺氧結(jié)束后10～30 min，皮膚青紫逐漸好轉(zhuǎn)，其他癥狀均于術(shù)后1天內(nèi)消失，實(shí)驗(yàn)中模型組和實(shí)驗(yàn)組大鼠共死亡25只。假手術(shù)組無(wú)青紫、皮膚蒼白、煩躁及四肢抖動(dòng)等癥狀。

2.2 三組新生鼠腦組織病理改變

假手術(shù)組在術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)腦室周?chē)踪|(zhì)區(qū)細(xì)胞排列整齊，結(jié)構(gòu)完整，雙側(cè)腦室對(duì)稱(chēng)。術(shù)后1天模型組及實(shí)驗(yàn)組大鼠均出現(xiàn)腦室周?chē)踪|(zhì)神經(jīng)細(xì)胞稀疏、水腫、排列紊亂；術(shù)后4天模型組腦室周?chē)踪|(zhì)區(qū)組織結(jié)構(gòu)疏松明顯，出現(xiàn)細(xì)胞水腫、壞死、核固縮，小膠質(zhì)細(xì)胞較多；術(shù)后7天模型組腦室周?chē)踪|(zhì)區(qū)有液化性壞死，有篩孔狀壞死灶及囊腔形成，左側(cè)側(cè)腦室稍擴(kuò)大；術(shù)后14天模型組左側(cè)側(cè)腦室進(jìn)一步擴(kuò)大，腦室周?chē)霈F(xiàn)軟化灶，白質(zhì)區(qū)出現(xiàn)新生血管、膠質(zhì)細(xì)胞增生；術(shù)后4、7、14天實(shí)驗(yàn)組腦室周?chē)踪|(zhì)病變與模型組病理改變相似，但較輕，新生血管、膠質(zhì)細(xì)胞增生明顯。見(jiàn)圖1。

2.3 三組新生大鼠腦室旁白質(zhì)區(qū)O4表達(dá)變化

三組大鼠在術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)（1、4、7和14天）腦室旁白質(zhì)區(qū)O4陽(yáng)性細(xì)胞的IOD值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F= 220.37～500.29，P均＜0.001）；術(shù)后1、4、7天腦室旁白質(zhì)區(qū)O4陽(yáng)性細(xì)胞IOD值逐漸增加，術(shù)后7天達(dá)高峰，術(shù)后14天較7天明顯下降。在不同時(shí)間點(diǎn)，三組大鼠之間O4陽(yáng)性細(xì)胞的IOD值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=341.53～624.33，P均＜0.001）；在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，模型組與實(shí)驗(yàn)組O4陽(yáng)性細(xì)胞的積分光密度（IOD）值均較假手術(shù)組低，模型組更低于實(shí)驗(yàn)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表1、圖2。

2.4 三組新生大鼠腦室旁白質(zhì)區(qū)O1表達(dá)變化

三組大鼠在術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)（1、4、7和14天）腦室旁白質(zhì)區(qū)O1陽(yáng)性細(xì)胞的IOD值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=351.48～790.49，P均＜0.001）；腦室旁白質(zhì)區(qū)O1陽(yáng)性細(xì)胞IOD值于術(shù)后1、4、7天逐漸上升，術(shù)后7天達(dá)最高值，術(shù)后14天陽(yáng)性表達(dá)減少。在不同時(shí)間點(diǎn)，三組大鼠之間O1陽(yáng)性細(xì)胞的IOD值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=155.46～447.11，P均＜0.001）；在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，模型組與實(shí)驗(yàn)組O1陽(yáng)性細(xì)胞的IOD值均較假手術(shù)組低，模型組更低于實(shí)驗(yàn)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2、圖3。

圖1 三組術(shù)后7天腦組織病理改變和14天腦室大小變化

圖2 三組大鼠術(shù)后7天腦室周?chē)踪|(zhì)區(qū)O4表達(dá)（SP×400）

圖3 三組大鼠術(shù)后7天腦室周?chē)踪|(zhì)區(qū)O1表達(dá)（SP×400）

表1 不同時(shí)間三組大鼠腦室旁白質(zhì)區(qū)O4陽(yáng)性細(xì)胞IOD值比較 （n=8，±s）

表1 不同時(shí)間三組大鼠腦室旁白質(zhì)區(qū)O4陽(yáng)性細(xì)胞IOD值比較 （n=8，±s）

注：1)與假手術(shù)組比較，P＜0.01；2)與模型組比較，P＜0.01

組 別 術(shù)后1 天 術(shù)后4 天 術(shù)后7天 術(shù)后14 天 F值 P假手術(shù)組 30 718.23±1 369.60 34 572.70±1 338.35 41 599.70±1 805.57 35 618.67±1 383.31 220.37 ＜0.001模型組 18 689.76±959.211) 25 495.60±1 132.271)29 894.43±1 107.931)24 722.16±949.431) 500.29 ＜0.001實(shí)驗(yàn)組 24 939.86±1 173.741)2)29 730.60±1 129.481)2)38 855.97±1 048.041)2)33 581.87±1 708.761)2) 470.93 ＜0.001 F值 624.33 341.53 483.03 421.38 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表2 不同時(shí)間三組大鼠腦室旁白質(zhì)區(qū)O1陽(yáng)性細(xì)胞IOD值比較 （n=8，x±s）

3 討論

早產(chǎn)兒腦損傷主要是腦白質(zhì)損傷和腦室周?chē)?腦室內(nèi)出血，腦白質(zhì)損傷包括PVL和彌漫性腦白質(zhì)損傷，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙的主要原因[5]，其發(fā)生與早產(chǎn)兒腦血管解剖的特殊性、壓力被動(dòng)性腦血流、晚期少突膠質(zhì)細(xì)胞前體對(duì)缺氧缺血高度敏感及宮內(nèi)感染有關(guān)。生后1～5天新生SD大鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞以晚期少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞為主，主要分布于腦室周?chē)踪|(zhì)、胼胝體和皮質(zhì)下白質(zhì)，2日齡SD大鼠的晚期少突膠質(zhì)細(xì)胞前體數(shù)量最多，易受缺氧缺血或感染損傷。本研究實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選用2日齡SD大鼠，與人類(lèi)24～32周早產(chǎn)兒發(fā)生PVL的時(shí)間窗一致[6]。經(jīng)腦組織HE染色病理檢查證實(shí)，本研究中新生2日齡鼠腦缺氧缺血后腦室周?chē)踪|(zhì)區(qū)、皮質(zhì)下白質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)水腫，細(xì)胞間隙增寬；隨著日齡增加，可見(jiàn)液化性壞死灶，有篩孔狀壞死灶及囊腔形成，左側(cè)側(cè)腦室稍擴(kuò)大，到術(shù)后14天時(shí)PVL模型組左側(cè)腦室進(jìn)一步擴(kuò)大，腦室周?chē)霈F(xiàn)軟化灶，與早產(chǎn)兒PVL的病理改變相符，說(shuō)明選擇2日齡新生SD大鼠經(jīng)腦缺血缺氧后成功制作PVL模型。

研究表明，晚期少突膠質(zhì)細(xì)胞前體的特異性標(biāo)記抗原O4(+)，未成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞O4(+)、O1(+)，晚期少突膠質(zhì)細(xì)胞前體受損后發(fā)育成為未成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量減少，從而使O4、O1陽(yáng)性細(xì)胞的表達(dá)減少[7]。因此檢測(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)中O4、O1陽(yáng)性細(xì)胞的表達(dá)情況可反映少突膠質(zhì)細(xì)胞的受損以及發(fā)育成熟程度。本研究三組新生大鼠術(shù)后4天開(kāi)始O1陽(yáng)性細(xì)胞逐漸增多、7天達(dá)高峰、14天開(kāi)始下降，符合新生鼠出生少突膠質(zhì)細(xì)胞分化成熟過(guò)程和特點(diǎn)。各個(gè)時(shí)點(diǎn)O1和O4的表達(dá)均以假手術(shù)組最多、實(shí)驗(yàn)組次之、模型組最少，提示2日齡新生鼠腦缺氧缺血導(dǎo)致晚期少突膠質(zhì)細(xì)胞前體受損，使未成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞減少，導(dǎo)致O1陽(yáng)性和O4陽(yáng)性細(xì)胞減少；外源性應(yīng)用孕酮后可減輕新生鼠腦缺氧缺血所致腦室周?chē)踪|(zhì)病理?yè)p害，提示外源性孕酮可促進(jìn)腦室周?chē)踪|(zhì)O1和O4的表達(dá)，使晚期少突膠質(zhì)細(xì)胞前體向未成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育和分化，促進(jìn)髓鞘形成，對(duì)腦白質(zhì)損傷起到保護(hù)作用[8]。

孕酮除在卵巢和胎盤(pán)可合成外，在神經(jīng)系統(tǒng)的星型膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞中也能合成，其受體主要位于海馬、大腦皮質(zhì)、小腦、下丘腦、嗅球等部位[9]，孕酮與少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化成熟、髓鞘形成，以及神經(jīng)發(fā)育有關(guān)[10]。生理水平的孕激素在體內(nèi)和體外均有神經(jīng)保護(hù)作用，腦損傷后其血中水平迅速增加，與受損神經(jīng)修復(fù)有關(guān)，對(duì)神經(jīng)損傷有明顯的保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，孕酮可通過(guò)減輕腦細(xì)胞水腫、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抑制凋亡、改善神經(jīng)元存活等途徑，發(fā)揮對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷、缺血性腦損傷、脊髓病變、周?chē)窠?jīng)病變、脫髓鞘病變等的神經(jīng)保護(hù)作用[11]。臨床上已開(kāi)始應(yīng)用孕酮治療腦損傷并取得了一定療效[12]。本研究觀察腦組織病理改變和腦白質(zhì)O1、O4表達(dá)，結(jié)果提示孕酮對(duì)新生鼠腦室周?chē)踪|(zhì)軟化有神經(jīng)保護(hù)作用，為臨床上應(yīng)用孕酮防治早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷提供了新的思路。

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Effect of progesterone on the expression of O4 and O1 in the white matter of neonatal rat model with periventricular leukomalacia

LEI Xianming, YANG Jie, CAO Yuntao
(Department of Neonatology, Af fi lated Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi 563000, Guizhou, China)

ObjectiveTo explore the effect of progesterone on the expression of O4 and O1 in the white matter of neonatal rat model with periventricular leukomalacia (PVL).Methods2-day-old neonatal SD rats were randomly divided into model group, experimental group, and sham operation group. Rats' left common carotid artery was ligated and exposed to hypoxia (8%O2+92%N2) for 0.5 h in both the model group and experimental group to build the PVL animal model. The rats in experimental group was injected intraperitoneally with progesterone 10 mg/(kg·d) immediately after cerebral hypoxia ischemia. In sham operation group, rats' left common carotid artery was only isolated without ligation and hypoxia. 1, 4, 7, and 14 days after operation, the pathological changes of brain tissue were compared among three groups. Immunohistochemical staining was used to detect the expression of O1 and O4 in the cerebral cortex of rats in three groups at different time points.ResultsThere were no abnormal pathological changes in the white matter in the sham operation group at each time point. The left ventricular enlargement and periventricular leukomalacia were found in both model and experimental groups, while the pathological damages of white matter in experimental group were signi fi cantly lighter than those in model group at each time point. The integral optical density (IOD) of O1 and O4 positive cells in the cerebral cortex of the three groups was gradually increased at day 1, day 4, and day 7 after operation and reached the peak level at day 7 , then was decreased at day 14 after operation. There was statistically signi fi cant difference (P＜0.01). At day 1, day 4, day 7, and day 14, the integral optical density (IOD) of O1 and O4 positive cells in the cerebral cortex of sham operation group was highest, followed by experimental group and model group, and there was signi fi cant difference (P＜0.01).ConclusionProgesterone can reduce the pathological damage in the cerebral cortex in neonatal rats with PVL, and promote the expression of O1 and O4 in the periventricular white matter, which can promote the differentiation and maturation of oligodendrocytes.

progesterone; periventricular leukomalacia; oligodendrocyte marker O4; oligodendrocyte marker O1; neonatal rat

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.04.018

2016-09-23)

(本文編輯：蔡虹蔚)

貴州省衛(wèi)計(jì)委資助課題（No.gzwjkj2014-1-072)；遵義醫(yī)學(xué)院碩士點(diǎn)基金資助課題(No.2C2201603186)

曹云濤 電子信箱：cyto827@aliyun.com

假手術(shù)組各時(shí)點(diǎn)腦白質(zhì)區(qū)未見(jiàn)異常病理改變；模型組和實(shí)驗(yàn)組均出現(xiàn)左側(cè)腦室擴(kuò)大和腦室周?chē)踪|(zhì)軟化灶等病理改變，但實(shí)驗(yàn)組各時(shí)點(diǎn)腦白質(zhì)病理改變均明顯輕于模型組。三組大鼠腦室旁白質(zhì)區(qū)O1、O4陽(yáng)性細(xì)胞的積分光密度（IOD）在術(shù)后1、4、7天的表達(dá)逐漸增加，第7天達(dá)高峰，第14天下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。在術(shù)后1、4、7、14天，三組腦室旁白質(zhì)區(qū)O1、O4陽(yáng)性細(xì)胞IOD在同一時(shí)間點(diǎn)均以假手術(shù)組最多，實(shí)驗(yàn)組其次，模型組最少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論孕酮可減輕新生大鼠PVL模型動(dòng)物腦室旁白質(zhì)區(qū)病理?yè)p傷，促進(jìn)腦室周?chē)踪|(zhì)O1、O4表達(dá)，促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞分化成熟。