李 向 趙曉明 盛光耀

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科（河南鄭州 450052）

兒童肝炎相關(guān)再生障礙性貧血5例分析

李 向 趙曉明 盛光耀

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科（河南鄭州 450052）

目的探討兒童肝炎相關(guān)再生障礙性貧血（HAAA）的臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后。方法回顧分析5例HAAA患兒的臨床資料。結(jié)果5例患兒，男4例、女1例，中位年齡為10歲（7～13歲）；5例患兒急性肝炎期間甲、乙、丙、戊肝炎病毒檢測(cè)均為陰性，其中2例行微小病毒B19抗體、EB病毒檢測(cè)均為陰性；T淋巴細(xì)胞亞群示CD4+T細(xì)胞比例、CD4+/CD8+比值降低，CD8+T細(xì)胞比例升高。3例以抗胸腺細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素免疫抑制治療2例完全緩解，1例死于肺部真菌感染；1例單用環(huán)孢素免疫抑制治療，部分緩解；1例放棄治療后失訪。結(jié)論兒童HAAA可由病毒血清學(xué)陰性的肝炎引起，存在T淋巴細(xì)胞免疫紊亂，免疫抑制治療有效。

肝炎； 再生障礙性貧血； 兒童

肝炎相關(guān)再生障礙性貧血（hepatitis associated aplastic anemia，HAAA）是在急性肝炎后2～3個(gè)月內(nèi)發(fā)生的骨髓衰竭和全血細(xì)胞減少[1]。兒童相關(guān)報(bào)道較少，本文就鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2011年3月至2016年4月收治的5例兒童HAAA的起病過程、臨床特征及診治情況作一報(bào)告。

1 臨床資料

5例HAAA，男4例，女1例。中位年齡為10歲（7～13歲）。均無輸血、血液制品及特殊用藥史，無肝炎、血液系統(tǒng)相關(guān)家族病史。

5例HAAA在血細(xì)胞減少前2個(gè)月內(nèi)均有明確的急性肝炎病史。肝炎至發(fā)生血細(xì)胞減少中位時(shí)間間隔為37天（27～50天）。5例均有不同程度貧血、皮膚黏膜出血及發(fā)熱癥狀。1例肝炎恢復(fù)期發(fā)病的肝、脾肋下1 cm，肝功能正常時(shí)肝、脾縮至正常。

血常規(guī)示中性粒細(xì)胞中位數(shù)為0.3×109/L [（0～0.4）×109/L]、血小板中位數(shù)為3×109/L [（1～20）×109/L]，網(wǎng)織紅細(xì)胞為10×109/L [（1～19）×109/L]。髂后骨髓細(xì)胞學(xué)及活檢示增生減低至極度減低，造血面積15%～30%，粒系比值均減低，紅系比值正常3例，減低2例，未見巨核細(xì)胞或罕見巨核細(xì)胞，均可見組織嗜堿細(xì)胞，1例可見網(wǎng)狀細(xì)胞團(tuán)。5例患兒中，3例為極重型再生障礙性貧血，2例為重型再生障礙性貧血。

患兒急性肝炎期間，谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）1 141 U/L（394～2 024 U/L），天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）726 U/L（588～1 389 U/L），總膽紅素（TBIL）194.4 mmol/L（125.5～299.6 mmol/L），直接膽紅素（DBIL）153.6 mmol/L（82.8～271.2 mmol/L）均異常偏高，經(jīng)保肝治療后肝酶明顯下降，AST中位數(shù)為43 U/L（7～578 U/L），AST為32 U/L（9～367 U/L）。其中2例肝酶未降至正常時(shí)出現(xiàn)血小板減少，后逐漸出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。行免疫抑制治療未見肝功能損傷加重（表1）。5例患兒肝炎時(shí)，甲、乙、丙、戊肝炎病毒均為陰性。2例行微小病毒B19抗體、EB病毒檢測(cè)亦均為陰性。1例血細(xì)胞減少時(shí)查巨細(xì)胞病毒IgM陽性，DNA定量正常。

5例HAAA患兒CD4+T細(xì)胞比例、CD4+/CD8+比值降低，CD8+T細(xì)胞比例升高，B淋巴細(xì)胞及自然殺傷（NK）細(xì)胞比例基本正常（表1）。例2在肝炎至診斷再生障礙性貧血的過程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群，均存在CD4+T細(xì)胞比例、CD4+/CD8+比值降低，CD8+T細(xì)胞比例升高。

表1 5例HAAA患兒的臨床資料

5例患兒于確診再生障礙性貧血后，3例以抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG）聯(lián)合環(huán)孢素A（CsA）治療，隨訪至2016年11月，完全緩解2例，其中1例已停用藥物半年，復(fù)查血常規(guī)基本正常，1例CsA減量中；1例死于肺部真菌感染。1例CsA治療，部分緩解，血常規(guī)示白細(xì)胞2.3×109/L，血紅蛋白103 g/L，血小板59×109/L，中性粒細(xì)胞1.0×109/L。1例放棄治療后失訪。療效標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒童再生障礙性貧血兒童獲得性再生障礙性貧血診療建議[2]。

2 討論

兒童HAAA是肝炎后以貧血、出血、感染為表現(xiàn)的繼發(fā)性骨髓衰竭綜合征，多數(shù)病情重，較為少見。近30余年國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道50例兒童HAAA[3]，以青少年和青年男性多見。目前資料顯示，兒童HAAA因甲、乙型肝炎病毒感染所致較少，微小病毒B19、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、戊型肝炎病毒、輸血傳播病毒均有報(bào)道，但HAAA病因多數(shù)最終不能明確[3-5]。發(fā)生在肝炎恢復(fù)期的再生障礙性貧血一般起病隱匿，逐漸出現(xiàn)全血細(xì)胞的降低，容易延診，因此建議在肝炎恢復(fù)期或肝炎恢復(fù)后至少2個(gè)月內(nèi)監(jiān)測(cè)血常規(guī)的變化，必要時(shí)行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，以期早發(fā)現(xiàn)、早治療。

HAAA的診斷標(biāo)準(zhǔn)為急性肝炎后2～3個(gè)月內(nèi)發(fā)生再生障礙性貧血，需同時(shí)符合再生障礙性貧血標(biāo)準(zhǔn)[2]及急性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性肝炎為血清轉(zhuǎn)氨酶水平增加至正常范圍上限的至少3倍[1]。本研究5例患兒臨床表現(xiàn)、肝炎與再生障礙性貧血的時(shí)間間隔及檢查結(jié)果符合HAAA的診斷；再生障礙性貧血發(fā)生在肝炎恢復(fù)期2例，肝炎與再生障礙性貧血發(fā)生時(shí)間間隔為27～50天，5例均為重型或極重型再生障礙性貧血，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[3,5]。本組患兒中1例在出現(xiàn)血細(xì)胞減少后，檢測(cè)巨細(xì)胞病毒IgM陽性，DNA定量正常，提示存在近期感染，但患兒未再復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，尚不能確定是引起HAAA的病原體。

HAAA的發(fā)病機(jī)制可能為某種病毒作用于機(jī)體導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷肝臟及骨髓造血干細(xì)胞。HAAA的免疫異常體現(xiàn)在T淋巴細(xì)胞亞群的紊亂、細(xì)胞毒性T細(xì)胞激活及功能亢進(jìn)、T淋巴細(xì)胞受體亞家族的偏態(tài)現(xiàn)象、肝臟活檢細(xì)胞中大量T淋巴細(xì)胞的浸潤及外周血中細(xì)胞因子TNF-α、INF-γ、IL-2升高等[1,6]。研究報(bào)道，HAAA患者的CD8+T細(xì)胞比例增高，CD4+/ CD8+比例降低，且免疫抑制治療后CD8+T細(xì)胞比例逐漸下降，停止免疫抑制劑后CD8+T細(xì)胞比例逐漸上升[5]。本組5例患兒均存在CD8+T細(xì)胞比例增高，CD4+/CD8+比值降低，且免疫抑制治療有效，提示HAAA的發(fā)病與免疫異常有關(guān)。有研究比較10例HAAA（端?？s短程度尚未達(dá)典型先天性角化不良）與19例非HAAA患兒的淋巴細(xì)胞亞群及外周血中淋巴細(xì)胞端粒長(zhǎng)度，發(fā)現(xiàn)HAAA患兒淋巴細(xì)胞端粒長(zhǎng)度較非HAAA患兒明顯縮短，且端粒長(zhǎng)度與淋巴細(xì)胞的數(shù)目呈正相關(guān)，提示HAAA患兒淋巴細(xì)胞亞群的紊亂可能與淋巴細(xì)胞端粒縮短有關(guān)[7]。HAAA發(fā)病率低，HAAA的發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

同胞全相合造血干細(xì)胞移植是治療HAAA的有效方法，但兒童HAAA進(jìn)展快，短期內(nèi)難以找到合適的供體，因此該方法受到一定限制。由于兒童HAAA屬于獲得性再生障礙性貧血，也存在細(xì)胞免疫紊亂，既往文獻(xiàn)報(bào)道免疫抑制治療有效[1,3]。因此對(duì)于無條件行造血干細(xì)胞移植的患兒可采用抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ATG/ALG）、CsA等聯(lián)合強(qiáng)化的免疫抑制治療，也有大劑量環(huán)磷酰胺治療HAAA的報(bào)道。研究報(bào)道44例HAAA患兒行ATG聯(lián)合CsA治療，6個(gè)月時(shí)31例有效（14例完全緩解，17例部分緩解），有效率為70.4%，10年總生存率為（88.3±4.9）%[8]。研究顯示，診斷至免疫抑制治療間隔時(shí)間長(zhǎng)明顯影響患者生存，因此現(xiàn)多認(rèn)為一旦診斷明確應(yīng)及早行免疫抑制治療。本組3例患兒診斷明確后即行ATG聯(lián)合CsA治療，2例基本緩解；另1例以CsA治療也部分緩解，提示免疫抑制治療有效。但研究顯示，行免疫抑制治療的HAAA感染相對(duì)非HAAA難控制，花費(fèi)高[9]。本組患兒中1例ATG聯(lián)合CsA治療患兒死于嚴(yán)重肺部真菌感染，提示在治療過程中需注意感染的防治。

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Analysis of hepatitis associated aplastic anemia in 5 children

LI Xiang, ZHAO Xiaoming, SHENG Guangyao
(Department of Pediatrics, The First Af fi liated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052 , Henan ,China)

ObjectiveTo explore the clinical feature, treatment and prognosis of hepatitis associated aplastic anemia (HAAA) in children.MethodThe clinical data of 5 children with HAAA were retrospectively analyzed.ResultsThere were 5 patients (4 males and 1 female) with median age of 10 years (7～13 years ). The detection of hepatitis A, B, C, and E were all negative in these 5 children during their acute hepatitis period. In 2 children, parvovirus B19 antibody and EB virus were negative and the proportion of CD4+T cells and the ratio of CD4+/CD8+ were decreased, and the proportion of CD8+T cells was increased by T-lymphocyte subsets analysis. Three children were treated with anti-thymocyte globulin combined with cyclosporine, 2 of whom achieved complete remission and 1 died of pulmonary fungal infection. One child was treated with cyclosporine only and achieved partial remission. One child lost follow-up after giving up treatment.ConclusionHAAA in children can be caused by viral seronegative hepatitis, and usually has T lymphocyte immune disorders. Immunosuppressive therapy is effective. .

hepatitis; aplastic anemia; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.04.004

2016-12-08)

(本文編輯：鄒 強(qiáng))

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