韓燕妮　鐘潔愉　董理聰　孫德勝　易黎

【摘要】 目的 使用超聲造影評估不同劑量阿托伐他汀對頸動脈軟斑塊新生血管的治療效果。方法 88例伴有頸動脈粥樣軟斑塊并經(jīng)過頸動脈斑塊超聲造影檢查評估為Ⅲ級或Ⅳ級患者， 斑塊增強(qiáng)為Ⅲ級患者的斑塊數(shù)為45例， 阿托伐他汀治療量20 mg/d組為22例， 治療量40 mg/d組為23例。斑塊增強(qiáng)為Ⅳ級的患者斑塊數(shù)為43例， 阿托伐他汀治療量20 mg/d組為24例， 治療量40 mg/d組為19例。利用常規(guī)超聲及超聲造影評估治療前后相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果 頸動脈斑塊Ⅲ級患者服用20 mg/d組及40 mg/d組治療后的增強(qiáng)強(qiáng)度（EI）及曲線下面積（AUC）與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）， 但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。頸動脈Ⅳ級斑塊治療量40 mg/d組患者治療前斑塊積分為（2.251±0.480）分， 高于治療后的（1.807±0.420）分， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；頸動脈斑塊Ⅳ級患者服用20 mg/d組及40 mg/d組治療后EI及AUC與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）， 且治療后兩組EI及AUC比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。各組均未出現(xiàn)終點事件及嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 超聲造影可以用于評價頸動脈粥樣斑塊的臨床風(fēng)險及他汀類藥物的治療效果， 并可以指導(dǎo)臨床對于不同造影分級的患者選用合適的用藥劑量。

【關(guān)鍵詞】 頸動脈斑塊；超聲造影；阿托伐他汀

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.31.003

【Abstract】 Objective To evaluate curative effects by different atorvastatin doses on carotid plaque new vessels through contrast-enhanced ultrasonography. Methods There were 88 patients with soft carotid artery plaque were evaluated by carotid plaque contrast-enhanced ultrasonography as grade Ⅲ and Ⅳ. Among 45 grade Ⅲ cases， there were 22 cases in 20 mg/d atorvastatin group and 23 cases in 40 mg/d group. Among 43 grade Ⅳ cases， there were 24 cases in 20 mg/d atorvastatin group and 19 cases in 40 mg/d group. Corresponding indexes were evaluated by conventional ultrasound and contrast-enhanced ultrasonography before and after treatment. Results Patients with grade Ⅲ carotid plaque in 20 mg/d and 40 mg/d groups had statistically significant difference of enhanced intensity （EI） and area under curve （AUC） before and after treatment （P<0.01）， while the difference between the two groups had no statistical significance （P>0.05）. Patients with grade Ⅳ carotid plaque in 40 mg/d

group had higher plaque score before treatment as （2.251±0.480）points than （1.807±0.420） points after treatment，

and the difference had statistical significance （P<0.01）. The difference of EI and AUC had statistical significance before and after treatment in patients with grade Ⅳ carotid plaque in 20 mg/d and 40 mg/d groups （P<0.01）， and the difference between the two groups after treatment had statistical significance （P<0.01）. All groups had no outcome event or severe adverse reactions. Conclusion Contrast-enhanced ultrasonography can be applied to evaluate clinical risk of carotid artery plaque and curative effect by statins， along with clinical guidance for appropriate medication dose in different grade patients.

【Key words】 Carotid plaque； Contrast-enhanced ultrasonography； Atorvastatin

頸動脈粥樣硬化是導(dǎo)致腦梗死的主要原因， 腦梗死的發(fā)生與斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)新生血管可誘發(fā)斑塊內(nèi)出血和斑塊破裂， 是斑塊不穩(wěn)定的一個重要因素[1， 2]。超聲造影對于活體頸動脈斑塊內(nèi)新生血管的檢測具有很高的敏感性[3]。新生血管在斑塊內(nèi)的密度及分布存在差異[4]， 超聲造影可檢測及量化斑塊內(nèi)的新生血管[5]。他汀類降脂藥可以降低血脂、改善血管內(nèi)皮功能、抗血栓、抑制血管的炎癥過程， 因此能夠穩(wěn)定斑塊， 預(yù)防斑塊破裂、出血及血栓形成。阿托伐他汀是臨床上最常用的他汀類藥物之一[6]。但在藥物劑量的選擇上， 尚缺乏明確的指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。臨床上他汀類藥物的服用劑量不統(tǒng)一， 常用40、20 mg/d[7， 8]。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2014年6月～2015年12月在本院就診的88例伴有頸動脈粥樣軟斑塊經(jīng)過頸動脈斑塊超聲造影檢查評估為Ⅲ級或Ⅳ級患者， 男77例， 女11例， 年齡49～71歲，

平均年齡（59.1±13.4）歲。斑塊增強(qiáng)為Ⅲ級的患者斑塊數(shù)為45例， 阿托伐他汀治療量20 mg/d組為22例， 治療量40 mg/d

組為23例。斑塊增強(qiáng)為Ⅳ級的患者斑塊數(shù)為43例， 阿托伐他汀治療量20 mg/d組為24例， 治療量40 mg/d組為19例。納入標(biāo)準(zhǔn)：頸動脈超聲檢查發(fā)現(xiàn)有頸動脈軟斑塊（斑塊內(nèi)部回聲低于管壁回聲）， 且未服用他汀類藥物或停服該藥達(dá)2個月以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：斑塊所在管腔狹窄率>65%且有外科治療指征者， 急性心、肝、腎功能損害者， 急性腦出血、不穩(wěn)定型心絞痛病史者， 酮癥酸中毒者及患有自身免疫性疾病者， 妊娠期及哺乳期患者以及有超聲造影禁忌證者。

1. 2 儀器與方法

1. 2. 1 常規(guī)超聲及超聲造影檢查 常規(guī)超聲檢查：采用 Philips EPIQ5 型彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)， L9-3 高頻線陣控頭。常規(guī)超聲檢查雙側(cè)頸動脈， 選擇厚度2.0 mm以上斑塊進(jìn)行超聲造影檢查， 如存在多個斑塊時則擇取斑塊最大厚度者， 記錄常規(guī)超聲聲像圖上斑塊的位置、回聲、形狀、斑塊表面特征等。在管腔短軸切面上測量斑塊的厚度， 在管腔長軸切面測量斑塊面積。計算斑塊積分（采用Crouse的方法， 不考慮斑塊長度， 累加雙側(cè)頸動脈各孤立斑塊的最大厚度）參照中國醫(yī)師協(xié)會超聲醫(yī)師分會最新版的《血管超聲檢查指南》細(xì)則， 軟斑定義為斑塊內(nèi)回聲低于管壁回聲者。超聲造影檢查：造影機(jī)械指數(shù)（MI）調(diào)節(jié)為0.08～0.15， 焦點設(shè)置在頸動脈后方。采用SonoVue（含六氟化硫 59 mg， 意大利Bracco公司）與5.0 ml

生理鹽水混合振蕩至混懸液， 造影劑用量為2.0 ml， 采用團(tuán)注法經(jīng)肘部淺靜脈注射， 注入造影劑后立即推注 5.0 ml生理鹽水溶液。注射造影劑的同時， 儀器同步計時， 并存儲動態(tài)圖像， 觀察2～3 min， 直至造影劑排空為止。主要觀察以下內(nèi)容：①定性指標(biāo)：目測斑塊內(nèi)新生血管的灌注形式、生長部位及數(shù)量。按照黃品同的Ⅰ～Ⅳ級斑塊分級標(biāo)準(zhǔn)對斑塊進(jìn)行分級：Ⅰ級：斑塊無增強(qiáng)；Ⅱ級：斑塊基底部或肩部增強(qiáng)；Ⅲ級：斑塊基底部和肩部增強(qiáng)；Ⅳ級：斑塊基底部、肩部及內(nèi)部增強(qiáng)。②定量指標(biāo)：通過造影軟件對斑塊進(jìn)行時間-強(qiáng)度曲線（time-intensity curve， TIC）分析， 定量分析斑塊內(nèi)的血流灌注情況， 參數(shù)包括有造影劑到達(dá)時間、達(dá)峰時間（peak of time）、峰值強(qiáng)度（peak intensity）、增強(qiáng)強(qiáng)度（enhanced intensity， EI）、曲線下面積（AUC）等。

1. 2. 2 降脂治療 經(jīng)超聲造影評估為Ⅲ或Ⅳ級的頸動脈斑塊患者， 將兩個級別的患者分別給予20、40 mg/d劑量的阿托伐他?。⑵胀祝?輝瑞制藥有限公司， 20 mg/片）口服， 治療3個月；治療期間給予飲食控制、降血壓、控制血糖、常規(guī)服用抗血小板藥物等治療。治療 3 個月后重復(fù)常規(guī)超聲檢查， 并對同一個部位的同一個斑塊進(jìn)行超聲造影檢查。

1. 3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 頸動脈斑塊Ⅲ級患者， 常規(guī)超聲下， 20 mg/d組及40 mg/d

組治療前后斑塊積分均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；造聲造影下， 20 mg/d組及40 mg/d組治療后的EI及AUC均較治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）， 但兩組治療后的EI及AUC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 頸動脈斑塊Ⅳ級患者， 常規(guī)超聲下， 20 mg/d組治療前后斑塊積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 但40 mg/d組治療前后斑塊積分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。超聲造影下， 20 mg/d組及40 mg/d組治療后的EI及AUC均與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）， 且兩組治療后EI及AUC比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見表2。

2. 3 整個研究過程中各組均未出現(xiàn)終點事件及嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

急性缺血性腦卒中是中老年人群致殘和致死的主要原因之一， 而動脈粥樣硬化是引發(fā)該類疾病的重要危險因素[3]。動脈粥樣硬化斑塊中軟斑是不穩(wěn)定斑， 易脫落、出血形成血栓， 與腦卒中發(fā)生密切相關(guān)， 危害性大， 所以臨床十分重視對軟斑的干預(yù)治療。近年來的研究發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)新生血管可誘發(fā)斑塊內(nèi)出血和斑塊破裂及其并發(fā)癥的發(fā)生， 是斑塊不穩(wěn)定的一個重要因素。動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管的生成， 促使斑塊體積不斷增大， 逐漸降低了血管壁的氧彌散能力， 加速了新生血管的進(jìn)一步生成， 最終斑塊出現(xiàn)脫落， 導(dǎo)致癥狀性腦血管疾病的發(fā)生。超聲造影對活體頸動脈斑塊內(nèi)新生血管的檢測具有很高的敏感性， 而且具有定量評價的功能[1， 9， 10]。國內(nèi)外學(xué)者通過將頸動脈斑塊超聲增強(qiáng)密度分級， 并有手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)分析驗證， 發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)分級與斑塊內(nèi)新生血管密度相關(guān)。

他汀類藥物主要用于治療原發(fā)性和繼發(fā)性高膽固醇血癥的患者， 但對各種類型的高脂血癥均有一定療效， 且對冠心病患者能夠減少急性冠狀動脈事件的發(fā)生， 降低缺血性腦卒中的危險[11]。而血清TC、TG、LDL-C 水平增高與動脈粥樣硬化的發(fā)病呈正相關(guān)[12]， 所以降脂的同時也能延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展[6]。另外， 他汀類降脂藥還可以改善血管內(nèi)皮功能、抗血栓、抑制血管的炎癥過程， 因此能夠穩(wěn)定斑塊， 預(yù)防斑塊破裂、出血及血栓形成[13-16]。但他汀類藥物具有一定的不良反應(yīng)， 主要表現(xiàn)為肝損害、肌病和周圍神經(jīng)病變等[17]。

本研究結(jié)果表明， 頸動脈斑塊為Ⅳ級的患者使用高劑量的阿托伐他汀能夠更好改善患者的血脂及斑塊情況， 但是頸動脈斑塊為Ⅲ級患者使用更高劑量的阿托伐他汀并不能使患者更加獲益。

綜上所述， 在頸動脈斑塊患者使用他汀類藥物治療前， 使用超聲造影對斑塊進(jìn)行評估， 有利于指導(dǎo)選擇合適的用藥劑量， 同時使用藥物治療后進(jìn)行超聲造影檢查也可以評估藥物治療的療效。

參考文獻(xiàn)

[1] Aronow WS， Nair CK， Cosgrove D. Assessment of neovascularization within carotid plaques in patients with ischemic stroke. World Journal of Cardiology， 2010， 2（4）：89-97.

[2] Virmani R， Kolodgie FD， Burke AP， et al. Atherosclerotic Plaque Progression and Vulnerability to Rupture Angiogenesis as a Source of Intraplaque Hemorrhage. Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology， 2005， 25（10）：2054-2061.

[3] 黃品同， 黃福光， 孫海燕， 等. 超聲造影對頸動脈粥樣斑塊內(nèi)新生血管的血流動力學(xué)研究//浙江省超聲醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會， 2006：40-42.

[4] Lukanova DV， Nikolov NK， Genova KZ， et al. The Accuracy of Noninvasive Imaging Techniques in Diagnosis of Carotid Plaque Morphology. Open Access Maced J Med Sci， 2015， 3（2）：224-230.

[5] 易黎， 馮淼玲， 鐘潔愉. 超聲造影評價阿托伐他汀對頸動脈斑塊內(nèi)新生血管的影響. 神經(jīng)損傷與功能重建， 2012， 7（2）：119-123.

[6] 王德河， 王斯. 他汀類藥物治療高脂血癥的研究進(jìn)展. 臨床薈萃， 2012， 27（17）：1562-1564.

[7] 楊玲， 薛世榮. 不同劑量阿托伐他汀對無癥狀頸動脈斑塊消退作用比較. 廣東醫(yī)學(xué)， 2008， 29（6）：1041-1043.

[8] Kadoglou NP， Sailer N， Moumtzouoglou A， et al. Aggressive lipid-lowering is more effective than moderate lipid-lowering treatment in carotid plaque stabilization. J Vasc Surg， 2010， 51（1）：114-121.

[9] Li C， He W， Guo D， et al. Quantification of carotid plaque neovascula?rization using contrast-enhanced ultrasound with histopathologic validation. Ultrasound in Medicine & Biology， 2014， 40（8）：1827-1833.

[10] Dunmore BJ， Mccarthy MJ， Naylor AR， et al. Carotid plaque instability and ischemic symptoms are linked to immaturity of microvessels within plaques. Journal of Vascular Surgery， 2007， 45（1）：155-159.

[11] Madycki G， Staszkiewicz W， Gabrusiewicz A. Carotid plaque texture analysis can predict the incidence of silent brain infarcts among patients undergoing carotid endarterectomy. European Journal of Vascular & Endovascular Surgery， 2006， 31（4）：373-380.

[12] Moreno PR， Purushothaman KR， Fuster V， et al. Plaque neovascula?rization is increased in ruptured atherosclerotic lesions of human aorta： implications for plaque vulnerability. Circulation， 2004， 110（14）：2032-2038.

[13] 馮淼玲. 超聲造影評價阿托伐他汀對頸動脈斑塊內(nèi)新生血管的影響. 汕頭大學(xué)， 2012.

[14] 張瑩， 黃品同， 劉春媚，等. 超聲造影檢查對大劑量阿托伐他汀治療頸動脈斑塊的評價// 浙江省超聲醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會. 2012：215.

[15] 田媛媛， 趙萍， 卓文杏，等. 超聲造影評價強(qiáng)化降脂治療對頸動脈斑塊內(nèi)血管新生的干預(yù)研究. 臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志， 2011， 13（2）：101-105.

[16] 李斯穎， 林永強(qiáng)， 劉子凡，等. 不同劑量阿托伐他汀對初發(fā)腦梗死患者頸動脈彩色超聲造影變化的影響及預(yù)后分析. 中華腦科疾病與康復(fù)雜志（電子版）， 2013， 3（2）：18-22.

[17] 邱曉迪. 多普勒超聲對頸動脈狹窄的診斷價值及阿托伐他汀對動脈粥樣硬化影響的臨床觀察. 第四軍醫(yī)大學(xué)， 2010.

[18] 高長征， 郭素峽. 不同劑量阿托伐他汀對穩(wěn)定性斑塊的影響.中國綜合臨床， 2013， 29（2）：142-145.

[19] 任芳. 阿托伐他汀聯(lián)用煙酸對冠狀動脈粥樣硬化斑塊的影響. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2012， 21（10）：1038-1039.

[收稿日期：2016-11-16]