郭曉強(qiáng)
組蛋白跟核酸一樣是染色體的組成成分,有關(guān)組蛋白修飾的研究加深了對(duì)遺傳物質(zhì)表達(dá)的認(rèn)識(shí)。一系列科學(xué)家的工作解明了組蛋白的多種翻譯后修飾,如乙酰化、甲基化、泛素化等,有助于生命科學(xué)從傳統(tǒng)的線性和靜態(tài)的研究轉(zhuǎn)型為非線性和動(dòng)態(tài)的研究,也給疾病治療提供了新思路。
1953年,沃森(J.D.Watson)和克里克(F.Crick)提出“DNA雙螺旋模型”,標(biāo)志著分子生物學(xué)的誕生;1958年,克里克進(jìn)一步提出“中心法則”,確立了DNA的“中心”地位。DNA攜帶遺傳信息,借助RNA分子作為中介,最終指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成。自此開始,DNA研究在生命科學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域占據(jù)了核心地位,并且引領(lǐng)著科學(xué)發(fā)展潮流。但是,原核生物DNA處于一種近乎“裸露”的狀態(tài),而真核生物DNA則與組蛋白等成分以染色體形式被壓縮在狹小的細(xì)胞核內(nèi),這樣就產(chǎn)生了一個(gè)科學(xué)上的問(wèn)題:對(duì)真核生物來(lái)說(shuō),比原核生物多出的組蛋白有何種價(jià)值?它是一個(gè)可有可無(wú)的“角色”,還是一個(gè)至關(guān)重要的“成員”?
組蛋白與染色體
組蛋白研究可追溯至19世紀(jì)末。1884年,德國(guó)有機(jī)化學(xué)家科賽爾(A.Kossel)首次從細(xì)胞核中鑒定出一種攜帶正電荷呈顯堿性的物質(zhì),將其命名為組蛋白(histone)。同時(shí)期的另外兩大發(fā)現(xiàn)對(duì)組蛋白而言也有重大意義。1869年,瑞士外科醫(yī)生米歇爾(F.Miescher)首次從白細(xì)胞細(xì)胞核中分離得到一種富含磷酸的物質(zhì),命名為核素(nuclein),后更名為核酸;1882年,德國(guó)解剖學(xué)家弗萊明(w.Flemming)首次在細(xì)胞核內(nèi)觀察到一種高度濃縮致密的結(jié)構(gòu),由于該結(jié)構(gòu)對(duì)染料具有高度親和力而將其命名為染色質(zhì)(chromatin)。至此,構(gòu)成染色質(zhì)的兩大基本物質(zhì)——核酸和組蛋白均被發(fā)現(xiàn)。然而,科賽爾隨后把研究焦點(diǎn)放在了核酸組成上,最終“由于闡明了構(gòu)成核酸的生物堿基結(jié)構(gòu)”而榮獲1910年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這是第一次頒發(fā)給與醫(yī)學(xué)無(wú)直接關(guān)聯(lián)的獎(jiǎng)項(xiàng),當(dāng)時(shí)委員會(huì)沒有想到,幾十年后正是核酸(確切地說(shuō)是DNA)開啟了生命科學(xué)的新時(shí)代。限于技術(shù)方面的原因,即氨基酸研究的難度較大,科賽爾對(duì)組蛋白并未深入探索,僅停留于性質(zhì)描述的層面。
20世紀(jì)前50年,生命科學(xué)領(lǐng)域主要以傳染性疾病、免疫學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)和代謝等研究為主,從諾貝爾獲獎(jiǎng)項(xiàng)目就能基本熟悉這一趨勢(shì)。遺傳學(xué)則以經(jīng)典遺傳學(xué)為主,主要用果蠅、玉米等為材料,闡述遺傳基本規(guī)律。兩次諾貝爾獎(jiǎng)均頒給以果蠅為材料取得成果的摩爾根學(xué)派科學(xué)家。此時(shí),已初步將遺傳物質(zhì)鎖定在染色體,而構(gòu)成染色體的兩種物質(zhì)——核酸與組蛋白均有可能是遺傳物質(zhì),但鑒于果蠅本身的復(fù)雜性,很難確定是其中的哪一種。
限于研究的手段,染色體一直是遺傳學(xué)研究的中心內(nèi)容;組蛋白卻被塵封了幾十年,鮮有研究。直到1947年,美國(guó)遺傳學(xué)家米爾斯基(A.Mirsky)才在冷泉港會(huì)議上首次提出,真核生物染色體由DNA、組蛋白、RNA和非組蛋白4部分構(gòu)成。1944年,美國(guó)微生物學(xué)家艾弗里(o.Avery)以肺炎雙球菌為材料,證明DNA是遺傳物質(zhì),隨后萊德伯格(J.Lederberg)開創(chuàng)了細(xì)菌遺傳學(xué)的時(shí)代,使DNA成為重點(diǎn)研究?jī)?nèi)容。
組蛋白修飾
組蛋白研究一直在緩慢進(jìn)行中。1950年代的生命科學(xué)界存在一個(gè)長(zhǎng)期困擾科學(xué)家的難題:一個(gè)受精卵可以最終發(fā)育出多種類型的細(xì)胞,而這些細(xì)胞的遺傳物質(zhì)(DNA)卻完全相同,造成此現(xiàn)象的原因何在?
科學(xué)家在借助紙層析技術(shù)分析組蛋白的氨基酸組成時(shí),發(fā)現(xiàn)存在著兩類組蛋白,分別稱為主要組蛋白(main histone)和附屬組蛋白(subsidiary histone),前者富含精氨酸,后者富含賴氨酸?;谶@一現(xiàn)象提出了“差異組蛋白表型決定”假說(shuō),認(rèn)為不同的細(xì)胞存在不同的組蛋白,它們?cè)斐苫虮磉_(dá)的差異,最終引起細(xì)胞功能的分化。盡管后來(lái)證實(shí)這一分類存在問(wèn)題,但基于此發(fā)現(xiàn)提出了“組蛋白生理功能之一是抑制基因表達(dá)”,這有一定的合理性。
1960年代,在組蛋白中鑒定出大量修飾氨基酸。1963年,菲利普(D.M.P.Phillips)首次發(fā)現(xiàn)組蛋白中存在乙?;被幔灰钅?,墨菲(K.Murray)在小牛胸腺組蛋白中鑒定出甲基化賴氨酸。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了組蛋白的結(jié)構(gòu)多樣性,也暗示了組蛋白可能具有重要的生物學(xué)作用。
1964年,洛克菲勒大學(xué)教授阿爾弗雷(v.Allfrey)決定研究組蛋白修飾的生物學(xué)意義。盡管當(dāng)時(shí)科學(xué)的主流是研究DNA,但阿爾弗雷堅(jiān)信組蛋白也具有重大研究?jī)r(jià)值。他首先應(yīng)用蛋白質(zhì)合成抑制劑嘌呤霉素(puromycin,PM)處理體外翻譯體系,而不影響組蛋白乙酰化和甲基化,說(shuō)明組蛋白修飾過(guò)程在翻譯后完成。隨后他又利用c標(biāo)記醋酸鈉(形成的乙?;揎椢锞哂蟹派湫裕┖托∨P叵偌?xì)胞核進(jìn)行共孵育,再利用層析技術(shù)分離各種組蛋白,并借助放射強(qiáng)度檢測(cè)確定組蛋白的乙酰化修飾程度,結(jié)果顯示組蛋白H3和H4存在廣泛的乙?;?。阿爾弗雷認(rèn)為,由于乙?;哂兄泻驼姾傻哪芰?,因此造成組蛋白攜帶正電荷的數(shù)量減少,從而與帶負(fù)電的DNA結(jié)合能力減弱,使染色體結(jié)構(gòu)松散,有利于基因激活與轉(zhuǎn)錄。在此基礎(chǔ)上他進(jìn)一步提出,不同細(xì)胞內(nèi)的組蛋白乙?;揎棽煌瑥亩餜NA轉(zhuǎn)錄程度的差異,這種差異造成細(xì)胞表型差異,即細(xì)胞分化。
阿爾弗雷憑借此項(xiàng)工作奠定了在組蛋白修飾領(lǐng)域的先驅(qū)地位。遺憾的是,這一工作主要為體外實(shí)驗(yàn),且主要借助邏輯推理確定組蛋白乙?;c轉(zhuǎn)錄的關(guān)聯(lián),沒有體內(nèi)證據(jù)的支持,故而未引起太大關(guān)注。
核小體結(jié)構(gòu)
隨著分子生物學(xué)的迅猛進(jìn)步和蛋白質(zhì)化學(xué)的快速發(fā)展,對(duì)組蛋白結(jié)構(gòu)與功能的研究重新回到科學(xué)家視野。1960年代末,完成了低等真核生物組蛋白H4的氨基酸測(cè)序。不久后發(fā)現(xiàn),主要存在5類組蛋白,即HI、H2A、H2B、H3和H4。
1973年,奧林斯(A.L.Olins)首先借助顯微鏡觀察到染色體中存在一系列“串珠結(jié)構(gòu)”(beads-on-a-string),預(yù)示其由一系列重復(fù)單元構(gòu)成。進(jìn)一步通過(guò)核酸酶消化染色體,獲得約200bp(堿基對(duì))的DNA重復(fù)單元。再利用生物化學(xué)方法,分離得到組蛋白八聚體。
上述發(fā)現(xiàn)促使科恩伯格(A.Kornberg)提出核小體(nucleosome)模型:大約146bp的DNA與1個(gè)組蛋白異八聚體(組蛋白H2A、H2B、H3和H4各2個(gè))形成基本的重復(fù)單位,稱為核小體,而組蛋白HI發(fā)揮連接作用。此模型說(shuō)明,染色體是一個(gè)有規(guī)則的重復(fù)結(jié)構(gòu),而基因表達(dá)處于高度可控狀態(tài),意味著組蛋白可能在此過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用,特別是組蛋白的N端位于核小體外側(cè),為化學(xué)修飾提供了空間優(yōu)勢(shì)。
組蛋白與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)
1980年代,主流分子生物學(xué)家仍主要以細(xì)菌為模式,研究DNA的功能,因此大多數(shù)科學(xué)家認(rèn)為組蛋白是一種惰性分子,主要負(fù)責(zé)將DNA進(jìn)一步濃縮為核小體,并不具有基因表達(dá)調(diào)節(jié)的功能。加州大學(xué)洛杉磯分校的格倫斯坦(M.Grunstein)對(duì)此觀點(diǎn)持謹(jǐn)慎態(tài)度,他決定以酵母為材料,驗(yàn)證組蛋白的作用。格倫斯坦發(fā)現(xiàn),酵母組蛋白完全缺失導(dǎo)致酵母死亡,但是從這一結(jié)果仍無(wú)法判斷組蛋白對(duì)基因表達(dá)的影響,因?yàn)榻M蛋白的完全破壞造成染色體無(wú)法有效組裝。格倫斯坦進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),去除組蛋白H4在N端(氨基一側(cè))的部分氨基酸,核小體結(jié)構(gòu)不受明顯影響。在這種情況下酵母雖可正常生存,卻喪失有性生殖能力。分析表明,原本影響生殖的沉默基因被重新激活,造成了生殖紊亂。這是首次在活細(xì)胞內(nèi)證明了組蛋白與基因表達(dá)之間存在因果關(guān)系。格倫斯坦的研究還表明,當(dāng)組蛋白H4的N端賴氨酸被乙酰化之后,原本的抑制作用也可消失,部分沉默基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄激活,這就確立了組蛋白乙酰化具有調(diào)節(jié)基因表達(dá)的功能。接下來(lái)的問(wèn)題是:組蛋白乙酰化過(guò)程在體內(nèi)是如何完成的?
1990年代初,多家實(shí)驗(yàn)室開始競(jìng)相尋找組蛋白修飾酶,洛克菲勒大學(xué)的艾利斯(c.D.Allis)最終贏得這場(chǎng)勝利。1996年,艾利斯小組首先從四膜蟲鑒定出第一個(gè)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase.HAT),并發(fā)現(xiàn)它與酵母激活因子Gcn5高度同源,意味著組蛋白乙?;哂修D(zhuǎn)錄激活效應(yīng)。與此同時(shí),哈佛大學(xué)施雷伯團(tuán)隊(duì)(s.L.Schreiber)發(fā)現(xiàn)一種哺乳動(dòng)物組蛋白去乙?;福╤istone deacetylase,HDAC)與酵母轉(zhuǎn)錄抑制因子Rpd3p高度同源,表明組蛋白去乙?;哂修D(zhuǎn)錄抑制的作用。這兩項(xiàng)研究確立了組蛋白修飾(乙?;⑿揎椕负突虮磉_(dá)調(diào)節(jié)(轉(zhuǎn)錄激活或抑制)作用的直接因果關(guān)系;其另一方面的意義則在于,繼發(fā)現(xiàn)可逆磷酸化影響蛋白質(zhì)活性,可逆泛素化影響蛋白質(zhì)穩(wěn)定性之后,又鑒定出可逆組蛋白乙?;绊懟蜣D(zhuǎn)錄活性,是基因表達(dá)調(diào)節(jié)的一種分子開關(guān)。
組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和去乙?;傅陌l(fā)現(xiàn),開創(chuàng)了組蛋白研究的新時(shí)代。許多科學(xué)家開始重新評(píng)估這種被忽視了很久的蛋白質(zhì)功能。自此,以組蛋白修飾為主的基因表達(dá)調(diào)節(jié)研究,迅速成為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的前沿與熱點(diǎn)之一。
組蛋白修飾的生物學(xué)作用
組蛋白起著廣泛的翻譯后修飾作用,主要類型包括乙?;?、甲基化、泛素化和磷酸化等,此外還有ADP核糖基化和SUMO化(SUMO:small ubiquitin-likemodifier,小泛素相關(guān)修飾物)等。
組蛋白可逆乙酰化
人類存在多種乙酰轉(zhuǎn)移酶和去乙?;?,分別在乙酰化修飾過(guò)程中發(fā)揮“寫(write)”和“擦(erase)”的作用。此外還有一類乙酰化組蛋白識(shí)別蛋白,發(fā)揮了“讀(read)”的作用。
乙?;亲钤绫话l(fā)現(xiàn)并得到深入研究的組蛋白修飾,對(duì)其作用與機(jī)制的理解也較為全面。一般而言,組蛋白乙?;且环N轉(zhuǎn)錄激活標(biāo)志,因此可逆乙?;梢宰鳛榛虮磉_(dá)開關(guān)發(fā)揮活性作用,而識(shí)別蛋白則通過(guò)招募相關(guān)因子,使開關(guān)調(diào)節(jié)更為精細(xì)。目前已開發(fā)成功大量組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和去乙?;敢种苿?,對(duì)當(dāng)前基礎(chǔ)生命科學(xué)研究和將來(lái)疾病治療具有重要應(yīng)用價(jià)值。
組蛋白可逆甲基化
2000年,艾利斯小組發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶;2004年,哈佛大學(xué)施洋小組發(fā)現(xiàn)第一個(gè)組蛋白去甲基化酶LSDl;2006年,多個(gè)小組幾乎同時(shí)發(fā)現(xiàn)組蛋白去甲基化酶JmjC(Jumonji c)家族,從而證實(shí)組蛋白甲基化也是一個(gè)可逆的過(guò)程。
組蛋白H3和H4是最常見的修飾底物,主要修飾位點(diǎn)為集中于N端的賴氨酸與精氨酸兩種殘基。賴氨酸可分別被一甲基化、二甲基化和三甲基化修飾,精氨酸則可發(fā)生一甲基化、對(duì)稱二甲基化和非對(duì)稱二甲基化修飾。組蛋白甲基化修飾是一種重要的基因調(diào)節(jié)方式,其不同狀態(tài)可影響轉(zhuǎn)錄激活或抑制。賴氨酸與精氨酸雙位點(diǎn)修飾以及不同甲基化個(gè)數(shù)修飾,增加了組蛋白甲基化的多樣性,從而賦予這種修飾以更為復(fù)雜和多樣的調(diào)節(jié)功能。
組蛋白可逆泛素化
1975年,首次發(fā)現(xiàn)組蛋白H2A存在泛素化修飾,比發(fā)現(xiàn)泛素化介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解還要早。H2A和H2B是兩個(gè)被泛素化修飾最多的組蛋白。這種修飾也是可逆的過(guò)程,存在泛素連接酶和去泛素化酶。
組蛋白一般被單泛素化修飾,這種作用并不參與蛋白質(zhì)降解,而主要提供識(shí)別標(biāo)志物,在特定基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和DNA損傷應(yīng)答反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,此外還參與遺傳重組、mRNA加工等過(guò)程。
組蛋白可逆磷酸化
組蛋白磷酸化修飾位點(diǎn)為絲氨酸、蘇氨酸和賴氨酸這三種含有羥基的氨基酸。此修飾一方面也參與了基因表達(dá)的調(diào)控,另一方面可以在細(xì)胞周期過(guò)程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。
組蛋白密碼假說(shuō)
目前科學(xué)界普遍接受的觀點(diǎn)是,DNA無(wú)法解釋有關(guān)人類發(fā)育和疾病的所有問(wèn)題,那么組蛋白修飾這種對(duì)基因的精細(xì)調(diào)控,是否在發(fā)育和疾病方面起重要作用呢?2000年,艾利斯等人首先提出了組蛋白密碼假說(shuō)。所謂組蛋白密碼(histone code)亦稱“第二密碼”,是相對(duì)于DNA為第一密碼而言的。按照這個(gè)假說(shuō),多種組蛋白的翻譯后修飾(包括乙?;?、甲基化等)可以針對(duì)DNA為模板的細(xì)胞內(nèi)多個(gè)過(guò)程如復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組和修復(fù)等,發(fā)揮單獨(dú)或聯(lián)合的調(diào)節(jié)作用。
組蛋白密碼假說(shuō)在DNA中心地位的基礎(chǔ)上,強(qiáng)調(diào)了組蛋白翻譯后修飾的重要性,將傳統(tǒng)上以DNA為主線拓展到以DNA和組蛋白共同構(gòu)成的染色體為重點(diǎn),尤其突出了組蛋白修飾的三維結(jié)構(gòu)在基因表達(dá)調(diào)節(jié)過(guò)程中的精細(xì)作用,從而突破了傳統(tǒng)的“DNA-RNA-蛋白質(zhì)一生物學(xué)功能”這一單純線性關(guān)系的限制。目前,大量數(shù)據(jù)均支持組蛋白密碼假說(shuō),該假說(shuō)為眾多生命現(xiàn)象提供了全新的解釋。例如,不同細(xì)胞的同一基因,或者同一細(xì)胞在不同的時(shí)期,都有不同的表達(dá)模式。有時(shí)甚至相反。其中的原因之一可能在于組蛋白修飾上的差異。
組蛋白密碼與癌癥發(fā)生
組蛋白密碼在解釋許多生命現(xiàn)象的同時(shí),也拓展了對(duì)多種疾病包括糖尿病、高血壓和癌癥等發(fā)生機(jī)理的理解和認(rèn)識(shí)。這里重點(diǎn)介紹與癌癥有關(guān)的例子。大家普遍接受的觀點(diǎn)是,癌癥發(fā)生是先天遺傳因素與后天環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。說(shuō)到遺傳與環(huán)境的關(guān)聯(lián),一般認(rèn)為環(huán)境因素通過(guò)影響DNA(造成DNA結(jié)構(gòu)變異或點(diǎn)突---變等)而發(fā)揮生物學(xué)作用,但這一機(jī)制無(wú)法解釋目前發(fā)現(xiàn)的所有相關(guān)現(xiàn)象。那么,是否還有其他的機(jī)制呢?
首先看一下大腦學(xué)習(xí)記憶的磷酸化修飾模式。短時(shí)記憶的原理在于離子通道得到磷酸化修飾,引起離子通透性改變;而長(zhǎng)時(shí)記憶則涉及轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化,這改變了神經(jīng)元的基因表達(dá)模式。上述過(guò)程并不直接影響DNA序列。學(xué)習(xí)記憶是一個(gè)后天習(xí)得過(guò)程(當(dāng)然也受一定遺傳因素影響),而大部分腫瘤也是后天形成的(遺傳性的腫瘤發(fā)生頻率極低,其機(jī)制也與后天腫瘤存在眾多差異)。由此可知,兩者之間可能存在一定的可比性。已經(jīng)在多種腫瘤組織中檢測(cè)出組蛋白修飾酶的基因突變和表達(dá)異常。從而破壞了組蛋白修飾的穩(wěn)定性和基因表達(dá)模式。
根據(jù)已發(fā)現(xiàn)的癌癥組蛋白修飾異常以及學(xué)習(xí)記憶磷酸化修飾機(jī)制這兩方面的事例,英國(guó)伯明翰大學(xué)的特納(B.M.Turner)提出癌癥發(fā)生的組蛋白修飾記憶假說(shuō)。多種組蛋白的可逆修飾均為酶促過(guò)程,而內(nèi)外環(huán)境均可影響酶活性并進(jìn)而改變基因表達(dá)模式。受環(huán)境因素影響的組蛋白修飾改變的短期效應(yīng),會(huì)造成細(xì)胞增殖異常,這是可以消除的;然而長(zhǎng)期的環(huán)境脅迫會(huì)引起細(xì)胞持續(xù)增殖,也就是使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化,最終造成不可逆的癌變。遺傳因素的作用在于增加癌癥發(fā)生的易感性。組蛋白修飾記憶假說(shuō)沒有完全否定DNA突變?cè)谀[瘤發(fā)生中的作用,而是提升了組蛋白在其中的重要性,改變了傳統(tǒng)上從突變到癌變的單一思維模式。
當(dāng)然,要證實(shí)這一模型尚須面對(duì)三大挑戰(zhàn)。首先是在研究方法上取得突破。組蛋白修飾是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程,不像DNA序列那么穩(wěn)定,而研究真核細(xì)胞內(nèi)實(shí)時(shí)的組蛋白修飾,仍是目前科學(xué)界的最大難題之一。其次是在分析方法上取得突破。組蛋白修飾是一種精細(xì)調(diào)節(jié),因此具有微效性,有時(shí)差異并不顯著,無(wú)法區(qū)分結(jié)果到底是組蛋白修飾造成的效應(yīng)(真實(shí)信號(hào)),還是細(xì)胞本身的差異(噪聲信號(hào))。最后是在理念上要有改觀。習(xí)慣了DNA分析的簡(jiǎn)單模式,就可能不習(xí)慣組蛋白修飾這種復(fù)雜的調(diào)控現(xiàn)象。
組蛋白修飾記憶假說(shuō)旨在為癌癥治療提供新的模式。傳統(tǒng)的癌癥治療思路是采用物理或化學(xué)方法將癌細(xì)胞殺死,往往帶來(lái)較大副作用,主要因?yàn)檫@些方法對(duì)正常細(xì)胞也具有一定殺傷力。然而從這個(gè)組蛋白修飾記憶假說(shuō)看來(lái),癌細(xì)胞和正常細(xì)胞鮮有真正意義上的差別,只在組蛋白修飾(記憶程度)上不同,所以即使殺死了所謂的“癌”細(xì)胞,其他“正常”細(xì)胞還是可以潛在地持續(xù)過(guò)渡到“癌”細(xì)胞。從這個(gè)角度出發(fā),癌癥的“雜合性”或者“異質(zhì)性”的原因,并不僅僅在于基因突變的不同,還可能與組蛋白修飾記憶模式的差異相關(guān)。由此看來(lái),癌癥治療策略應(yīng)以消除組蛋白記憶為主,這需要做三方面的工作:一是去除誘發(fā)因素,從而消除錯(cuò)誤記憶;二是補(bǔ)充健康環(huán)境,重新建立正常記憶;三是形成局域化效應(yīng),將無(wú)法逆轉(zhuǎn)記憶的細(xì)胞限制于特定的空間。
前景與展望
傳統(tǒng)的DNA研究主要涉及基因與性狀對(duì)應(yīng)的線性關(guān)系。相對(duì)于此,組蛋白修飾復(fù)雜得多,研究難度也較大。組蛋自修飾紊亂所致的表型,并無(wú)DNA異常所引起的顯著而穩(wěn)定的差異,有時(shí)很難與隨機(jī)誤差相區(qū)分,從而難以判斷其真正的生物學(xué)意義。不過(guò),隨著組蛋白研究的深入,人們的認(rèn)識(shí)也從傳統(tǒng)的DNA拓展到染色體層面,開始考慮組蛋白的生物學(xué)價(jià)值。相信隨著研究手段的發(fā)展與完善,通過(guò)組蛋白生物學(xué)研究將會(huì)對(duì)一些尤其涉及高等哺乳動(dòng)物生理和病理的問(wèn)題產(chǎn)生新理解與新認(rèn)識(shí),也將為預(yù)防和治療提供新的策略。其實(shí)許多藥物就是酶的抑制劑,而組蛋白修飾就是通過(guò)酶來(lái)調(diào)控的,組蛋白修飾研究可以幫助改進(jìn)相關(guān)藥物的研發(fā)和使用理念。同時(shí),該領(lǐng)域的深入探索還有助于生命科學(xué)從傳統(tǒng)的線性、靜態(tài)的研究過(guò)渡到非線性、動(dòng)態(tài)的研究。
從生命科學(xué)史的發(fā)展軌跡來(lái)看,染色體研究統(tǒng)治了經(jīng)典遺傳學(xué)近50年,DNA研究統(tǒng)治了分子生物學(xué)50年,2l世紀(jì)的前50年是否已經(jīng)開始由組蛋白修飾為主的生物化學(xué)唱主角了呢?研究發(fā)展之新趨勢(shì)值得關(guān)注。