趙曉慧

間歇運(yùn)動(dòng)對(duì)卵巢切除大鼠脊髓背角內(nèi)嗎啡肽2表達(dá)的影響

趙曉慧

目的：探討間歇運(yùn)動(dòng)對(duì)卵巢切除（ovariectomized，OVX）大鼠脊髓背角內(nèi)嗎啡肽2（endomorphin-2，EM-2）表達(dá)的影響。方法：體重180～200 g雌性SD大鼠，隨機(jī)分為假手術(shù)組（Sham）、卵巢切除安靜組（OVX）、卵巢切除+間歇運(yùn)動(dòng)組（OVXex），每組8只。建立模擬女性絕經(jīng)后狀況的卵巢切除模型，OVXex采用小動(dòng)物跑臺(tái)進(jìn)行7周間歇訓(xùn)練。每周訓(xùn)練結(jié)束后次日，對(duì)各組大鼠進(jìn)行熱異常痛行為學(xué)檢測(cè)，評(píng)定大鼠卵巢切除后的痛敏狀況；7周訓(xùn)練結(jié)束后次日取腰膨大處脊髓背角，切片并進(jìn)行EM-2免疫組織化學(xué)染色，檢測(cè)其表達(dá)。結(jié)果：卵巢切除引起了明顯的熱異常痛敏，同時(shí)EM-2表達(dá)明顯降低。間歇運(yùn)動(dòng)可有效改善熱異常痛敏，同時(shí)上調(diào)脊髓EM-2的表達(dá)。結(jié)論：間歇運(yùn)動(dòng)可顯著增加脊髓背角EM-2的表達(dá)，減弱卵巢切除引起的熱異常痛敏。運(yùn)動(dòng)干預(yù)卵巢切除所引起的脊髓背角EM-2表達(dá)和熱痛行為學(xué)反應(yīng)的改變，將為絕經(jīng)后女性的異常性痛敏提供治療的新思路。

間歇運(yùn)動(dòng)；卵巢切除；脊髓背角；內(nèi)嗎啡肽2；熱異常痛敏；絕經(jīng)期

對(duì)于疼痛敏感性和疼痛應(yīng)答來(lái)說(shuō)，性激素（尤其是雌激素）是一種決定性的因素［11，12，20］。女性絕經(jīng)期雌激素減少的極端狀態(tài)與疼痛有著密切的關(guān)聯(lián)［15，19］。與正常女性相比，絕經(jīng)期女性中報(bào)道的疼痛幾乎是她們的2倍［2］。在絕經(jīng)期相關(guān)疼痛治療中，激素替代療法是一種臨床常用的鎮(zhèn)痛療法。然而，這種療法有著不可忽視的副作用，例如，使接受治療的患者遭受各種疼痛的困擾［13，17，21］。運(yùn)動(dòng)療法在預(yù)防及緩解骨質(zhì)疏松癥狀療法中占據(jù)一個(gè)很重要的位置［1］，而運(yùn)動(dòng)療法能否緩解絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的熱異常疼痛鮮見(jiàn)研究。在本研究中，我們采用雌鼠雙側(cè)卵巢切除（ovariectomized，OVX）模型，模擬女性絕經(jīng)期后狀態(tài)，觀察大鼠的熱異常痛行為學(xué)變化，并通過(guò)對(duì)脊髓內(nèi)嗎啡肽2（endomorphin-2，EM-2）表達(dá)水平的檢測(cè)，來(lái)探討其與OVX熱異常痛行為學(xué)反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，通過(guò)對(duì)OVX大鼠進(jìn)行間歇性運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，探討運(yùn)動(dòng)療法對(duì)OVX致熱異常痛敏以及腰膨大處脊髓背角（Spinal dorsal horn，SDH）EM-2表達(dá)的影響。

1 材料與方法

1.1 主要儀器和試劑

主要試劑：EM-2多克隆抗體（美國(guó)Chemicon），DAB顯色試劑盒（武漢博士德）。

主要儀器：冷凍切片機(jī)（德國(guó)Kryostat 1720），BX-51奧林巴斯光學(xué)顯微鏡，TC-1型疼痛反應(yīng)測(cè)試儀（西安博邦化工）。

1.2 大鼠分組與OVX模型建立

采用清潔級(jí)雌性SD（Sprague Dawley，SD）大鼠（購(gòu)于西安交通大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理中心，動(dòng)物質(zhì)量合格證號(hào)：陜醫(yī)動(dòng)證字08-004），體重180～200 g。大鼠在標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境下飼養(yǎng)，自由飲食飲水，環(huán)境溫度22 ℃±1 ℃，濕度在55% ± 10%之間，12 h的晝夜節(jié)律（7：00～19：00開(kāi)燈)。大鼠適應(yīng)環(huán)境3天后，隨機(jī)分為假手術(shù)組（Sham）、卵巢切除安靜組（OVX）、卵巢切除+間歇運(yùn)動(dòng)組（OVXex），每組8只。各組大鼠行雙側(cè)卵巢切除手術(shù)。

OVX模型建立：手術(shù)依照文獻(xiàn)中的操作方法進(jìn)行［22］，1%戊巴比妥鈉（40 mg/kg，i.p.）腹腔注射麻醉，剪去大鼠中下背部被毛，取俯臥位于手術(shù)臺(tái)。切口處常規(guī)碘伏消毒，大鼠肋弓與脊椎邊緣夾角位置稍向下1 cm做與脊柱平行切口，向兩側(cè)分離皮膚、筋膜及肌肉，并于腹后壁肌肉層較薄弱處打開(kāi)腹腔，切口長(zhǎng)約1 cm，切口處暴露卵巢。用鑷子牽起脂肪組織尋找卵巢，成熟卵巢為淡紅色桑葚狀，略大于綠豆，與子宮相連。以無(wú)齒鑷探入腹腔將卵巢輕輕提出體外，小號(hào)止血鉗夾閉卵巢與子宮相連部位，0號(hào)手術(shù)線結(jié)扎并以眼科剪移除卵巢，去掉止血鉗并依次縫合肌肉層、皮膚層。同法去掉另一側(cè)卵巢。假手術(shù)組暴露卵巢但不去除。

1.3 運(yùn)動(dòng)方案

方案依照文獻(xiàn)中操作方法進(jìn)行［2］，OVXex組大鼠在OVX手術(shù)1周后開(kāi)始動(dòng)物跑臺(tái)訓(xùn)練。訓(xùn)練起始負(fù)荷為10～15 m/min，30 min/天 × 5天/周，之后遞進(jìn)式訓(xùn)練。準(zhǔn)備活動(dòng)為10 m/min × 10 min；正式運(yùn)動(dòng)：25 m/min × 7 min和15 m/min × 3 min依次交替，訓(xùn)練持續(xù)60 min/天 × 5 天/周× 7 周。

1.4 大鼠的熱異常痛行為學(xué)檢測(cè)

每周訓(xùn)練結(jié)束1天后上午進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)采用雙盲法進(jìn)行，測(cè)試部位為大鼠的后足。應(yīng)用改進(jìn)的Hargreaves法，以TC-1型疼痛反應(yīng)測(cè)試儀進(jìn)行熱刺激測(cè)試［22］，出現(xiàn)縮足逃避反射所用時(shí)間即為熱刺激反應(yīng)潛伏期（Paw withdrawal thermal latency，PWL）。單次時(shí)間大于40 s而動(dòng)物無(wú)反應(yīng)則停止照射，以免造成組織損傷。

1.5 免疫組織化學(xué)檢測(cè)脊髓EM-2表達(dá)

大鼠經(jīng)1%戊巴比妥鈉（100 mg/kg，i.p.）麻醉，以500 mL含4%多聚甲醛和2%飽和苦味酸的0.1 mol/L PB（pH 7.4）行主動(dòng)脈灌注固定。取脊髓腰膨大（L4～L5）節(jié)段置入30%蔗糖（w/v）溶液中，4℃保存。在冷凍切片機(jī)中切片，片厚25 μm。EM-2免疫組織化學(xué)染色方法參考以前的報(bào)道進(jìn)行［22］。所有切片依次進(jìn)行以下步驟：1）兔抗EM-2抗血清孵育（4℃ 48 h）；2）生物素?；难蚩雇肐gG（室溫4 h）；3）卵白素—生物素—過(guò)氧化物酶復(fù)合物（ABC）試劑盒反應(yīng)（1 h）；4）置入含有0.04% 二氨基聯(lián)苯四氫氧化物（DAB）和0.003% 雙氧水（H2O2）的0.05 mol/L Tris-HCl 緩沖液（pH7.6）中反應(yīng)，使EM-2-免疫反應(yīng)陽(yáng)性產(chǎn)物顯色。每個(gè)步驟之間，切片要以0.01 mol/L PBS（pH 7.4）溶液清洗。并將切片貼到載玻片上，風(fēng)干，梯度酒精脫水，二甲苯透明，封片并于光學(xué)顯微鏡下觀察。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1 熱異常性痛行為學(xué)測(cè)定結(jié)果

在進(jìn)行OVX手術(shù)前，測(cè)量獲得幾組大鼠的PWL在同一水平（約21 s）。OVX手術(shù)后，與Sham組大鼠相比，OVX組大鼠的PWL明顯降低（約10 s，P＜0.05），這種降低趨勢(shì)持續(xù)到手術(shù)后8周；與OVX組比較，OVXex組大鼠的PWL顯著性增高（P＜0.05，圖1）。這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，OVX模型誘發(fā)出強(qiáng)烈的熱異常性痛行為反應(yīng)，而間歇運(yùn)動(dòng)可以減弱OVX誘發(fā)的熱痛行為學(xué)反應(yīng)。

2.2 脊髓背角的EM-2免疫組織化學(xué)染色結(jié)果

OVX手術(shù)8周后的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，與Sham組相比較，OVX組脊髓背角EM-2的表達(dá)降低了，而OVXex組的EM-2表達(dá)變化不大（圖2）。對(duì)于這些圖形的半定量分析顯示，EM-2的表達(dá)在OVX手術(shù)后8周（P＜0.05，vs Sham）顯著性的降低；EM-2在OVXex組的表達(dá)則明顯增多（P＜0.05，vs OVX），與Sham組無(wú)明顯差異（圖3）。

3 討論與分析

臨床和實(shí)驗(yàn)研究均表明，伴隨著女性月經(jīng)周期的雌激素波動(dòng)，女性的疼痛敏感性也隨之波動(dòng)。研究中對(duì)實(shí)驗(yàn)雌性大鼠傷害性刺激的痛覺(jué)評(píng)分結(jié)果表明，大鼠雌激素水平較低時(shí)，其痛覺(jué)評(píng)分高于雌激素水平較高時(shí)［9］。這說(shuō)明雌激素在疼痛感受過(guò)程中有著極為重要的作用。因此，絕經(jīng)后的女性更易于經(jīng)歷各種疼痛，如纖維肌痛、偏頭疼和背痛等［15，19］。采用標(biāo)準(zhǔn)化骨質(zhì)疏松大鼠模型——OVX模型所做的前期研究表明，雌激素降低到極端狀態(tài)的OVX大鼠出現(xiàn)了明顯的熱痛敏行為學(xué)反應(yīng)［22］。針對(duì)激素相關(guān)疼痛的鎮(zhèn)痛，目前在臨床上多采用激素替代療法。這種療法有著很好的鎮(zhèn)痛效果，但同時(shí)又隱伏著使患者罹患背痛和顳頜關(guān)節(jié)病等疼痛的風(fēng)險(xiǎn)［18］。對(duì)于臨床上作為鎮(zhèn)痛金標(biāo)準(zhǔn)的嗎啡，也因其引起強(qiáng)烈的副作用，如耐受性、成癮性和戒斷綜合征等，而限制了其臨床應(yīng)用。于是，與嗎啡有著相似作用途徑的內(nèi)嗎啡肽（endomorphins，EMs）引起了研究者的重視。EMs或者在脊神經(jīng)節(jié)處的初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元處合成，繼而運(yùn)輸?shù)郊顾璞辰堑臏\層，通過(guò)其內(nèi)源性配體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［14］；或者由同側(cè)傳入纖維和起源于孤束核的下行纖維釋放而發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用［23］。進(jìn)一步的研究表明，脊髓EM-2呈卵巢/性激素依賴性釋放［10］，即在雌鼠動(dòng)情周期的各個(gè)階段，雌激素水平呈周期性變化，與此相應(yīng)，EM-2的釋放也呈周期性變化［10］。所以在本研究中，我們采用模擬女性絕經(jīng)期的常用大鼠OVX模型，探討間歇運(yùn)動(dòng)對(duì)OVX大鼠熱異常痛敏及其腰膨大處脊髓背角EM-2的表達(dá)所產(chǎn)生的影響。

圖1 各組大鼠的熱痛行為學(xué)結(jié)果Figure 1 Graphs Showing Timecourse of PWL in the Thermal Hyperalgesia Test

圖2 各組大鼠脊髓背角EM-2的免疫組織化學(xué)染色圖片F(xiàn)igure 2 Photomicrograph Showing the Immunohistochemicalstaining for EM-2 in SDH in the Sham，OVX and OVXex Group

前期［22］和本實(shí)驗(yàn)結(jié)果均顯示，在雌激素極端下降的OVX狀態(tài)，脊髓背角EM-2的表達(dá)呈明顯的下降趨勢(shì)，到OVX手術(shù)8周后，EM-2的表達(dá)呈一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明，脊髓背角EM-2的減少可能是OVX誘導(dǎo)熱異常痛敏的一個(gè)病理生理學(xué)機(jī)制。同時(shí)，我們對(duì)于OVX手術(shù)后大鼠，于每周末所進(jìn)行的熱痛行為學(xué)測(cè)試結(jié)果表明，從OVX手術(shù)1周后開(kāi)始，大鼠出現(xiàn)了明顯的熱異常痛敏反應(yīng)，此狀態(tài)一直維持到手術(shù)后8周。這與女性更年期有更強(qiáng)的痛感研究結(jié)果相一致［15，19］。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示我們，增加脊髓EM-2可能作為一種針對(duì)OVX大鼠的熱異常痛行為反應(yīng)的鎮(zhèn)痛措施。對(duì)OVX大鼠進(jìn)行外源性鞘內(nèi)注射EM-2，結(jié)果表明，EM-2能劑量依賴性地抑制OVX誘發(fā)的熱痛敏，且不影響OVX大鼠的運(yùn)動(dòng)能力，也不引起OVX大鼠的焦慮情緒。在給予EM-2的拮抗劑后，鞘內(nèi)注射EM-2的鎮(zhèn)痛效果被屏蔽［22］。由此說(shuō)明，針對(duì)OVX引起的大鼠熱痛敏，EM-2是有希望作為一個(gè)強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑的。但是，引起我們注意的是，鞘內(nèi)注射EM-2有一個(gè)很大的缺陷，即由于EM-2在體內(nèi)的快速降解，所以它的鎮(zhèn)痛效用非常短暫，大約持續(xù)30 min［22］。與之相反，激素相關(guān)性疼痛常常是慢性，而且持久存在的，所以，怎樣使EM-2鎮(zhèn)痛能夠持久發(fā)揮作用則是更應(yīng)該受到關(guān)注的問(wèn)題。

圖3 EM-2表達(dá)的半定量分析柱形圖Figure 3 The Semi-quantitative Analyses of the EM-2 Expression Presented in the Histograph

大鼠OVX模型除了被用于模擬雌激素降低的極端狀態(tài)，也是標(biāo)準(zhǔn)的骨質(zhì)疏松模型，在術(shù)后8周，可出現(xiàn)明顯的骨密度降低等骨質(zhì)疏松癥癥狀。對(duì)于骨質(zhì)疏松的療法，除了激素替代療法以外，運(yùn)動(dòng)療法也是一種常見(jiàn)的治療措施［3］。運(yùn)動(dòng)療法可預(yù)防和改善骨質(zhì)疏松癥引起的骨密度降低等癥狀［6］。長(zhǎng)期的合理運(yùn)動(dòng)改善了絕經(jīng)后綜合征的疼痛癥狀［7，8，16］。然而，關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)于OVX模型所引起的熱異常痛敏，目前尚缺乏這方面的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。因此，運(yùn)動(dòng)能否改善OVX模型所引起的熱異常痛敏，能否影響脊髓背角的EM-2就成為本實(shí)驗(yàn)關(guān)注的焦點(diǎn)。

以前的研究顯示，具有一定負(fù)荷的持續(xù)性運(yùn)動(dòng)（60 min/天，4～5/周）對(duì)于絕經(jīng)后癥狀有更好的改善作用［8］。本實(shí)驗(yàn)所采用的運(yùn)動(dòng)模式為每日60 min，每周5天的間歇運(yùn)動(dòng)模式。結(jié)果表明，此負(fù)荷的間歇運(yùn)動(dòng)能減緩OVX引起的大鼠熱異常痛敏，同時(shí)，EM-2的免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示，間歇運(yùn)動(dòng)也改善了脊髓背角EM-2的降低狀況。與前期的實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，似乎可以推測(cè)，熱異常痛敏的緩解可能是因?yàn)殚g歇運(yùn)動(dòng)增加了脊髓背角EM-2的表達(dá)，使其發(fā)揮了強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛效果。而且這種EM-2的內(nèi)源性增加與外源性鞘內(nèi)注射EM-2不同，它是一種持續(xù)的增加效果，不受EM-2的快速降解影響。另外，從文獻(xiàn)中了解到，不同的運(yùn)動(dòng)對(duì)于絕經(jīng)期后女性的性激素水平的影響不同，與過(guò)度運(yùn)動(dòng)和不運(yùn)動(dòng)相比較，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)可以引起性激素水平的升高［5］。鑒于脊髓EM-2的性激素依賴性，似乎可以推測(cè)運(yùn)動(dòng)與EM-2增高之間的關(guān)系，當(dāng)然，這是需要更進(jìn)一步探討的問(wèn)題。

4 結(jié)論

間歇運(yùn)動(dòng)可顯著減弱OVX手術(shù)引起的熱異常痛敏反應(yīng)，這種減緩的機(jī)制可能與間歇運(yùn)動(dòng)誘發(fā)大鼠脊髓背角EM-2的增加相關(guān)，這個(gè)結(jié)論還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果有利于證明開(kāi)展運(yùn)動(dòng)干預(yù)骨質(zhì)疏松癥，不僅可改善骨密度狀況，也可抑制骨質(zhì)疏松引起的熱異常痛敏癥狀。

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Effect of Interval Exercise on the Expression of Spinal Dorsal Horn Endomorphin-2 in Ovariectomized Rat

ZHAO Xiao-hui

Objectives：The present study was designed to test effects of interval exercise on expression of spinal dorsal horn endomorphin-2 (EM-2) in ovariectomized (OVX) rats. Methods：Female Sprague Dawley (SD) rats，180～200 g，were randomly divided into three groups：Sham-operated group (Sham，n=8)，ovariectomized group (OVX，n=8) and OVX with interval exercise group (OVXex，n=8). The OVX model was established to simulating conditions of female menopause. The rats in OVXex were subjected to 7 weeks interval training. The thermal hyperalgesia was detected by behavioral tests 24 hour post each week training. The EM-2 expression of spinal dorsal horn (SDH) in lumbar enlargement was determined with immunohistochemistry staining 24 hour post the end of training. Results：The OVX operation induced obviously thermal hyperalgesia and signif i cantly decreased the EM-2 levels in the superf i cial layers of SDH. Meanwhile，the interval exercise up-regulated EM-2 expression and alleviated the pain behavioral responses in OVX rats. Conclusion：The interval exercise training attenuated the increased pain behavioral responses and might be used as an analgesic strategy for post menopause pain.

interval exercise；ovariectomized；spinal dorsal horn；endomorphin-2；thermal hyperalgesia；Menopause

G804.5

A

1002-9826（2017）03-0037-04

10. 16470/j. csst. 201703006

2016-07-07；

2017-04-18

西安建筑科技大學(xué)擇優(yōu)立項(xiàng)課程建設(shè)項(xiàng)目。

趙曉慧，女，講師，博士，主要研究方向?yàn)橥磁c鎮(zhèn)痛的神經(jīng)機(jī)制，Tel：029-82202881，E-mail：zxh7612@126.com。

西安建筑科技大學(xué) 體育系，陜西 西安710055。Xi’an University of Architecture and Technology，Xi’an 710055，China.