張安姌 高艷麗 李孟圈

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 乳腺外科 河南 鄭州 450001)

青年乳腺癌患者TAC新輔助化療后病理完全緩解的預測因素分析

張安姌 高艷麗 李孟圈

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 乳腺外科 河南 鄭州 450001)

目的 研究青年乳腺癌患者TAC(多西他賽+吡柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺)新輔助化療(NAC)方案后達到病理完全緩解(pCR)的預測因素。方法 回顧性分析 2011年1月至2016年7月鄭州大學第一附屬醫(yī)院乳腺外一科收治的年齡<40歲，接受TAC方案治療的248例青年乳腺癌患者，觀察其pCR率，采用χ2檢驗和Logistic回歸分析進行影響因素分析。結(jié)果 248例患者中53例獲得pCR，pCR率為21.4%。單因素分析顯示，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、體表面積(BSA)、臨床分期、Ki-67表達水平、腫瘤類型、雌激素受體(ER)與pCR有相關(guān)性(P<0.05)。多因素分析顯示，三陰性乳腺癌(TNBC)(OR=46.3，95%CI=1.046～18.474)、Ki-67陽性(OR=8.201，95%CI=1.970～34.135)、臨床分期Ⅱ期(OR=5.011，95%CI=1.626～20.498)、BMI<24 kg/m2(OR=3.179，95%CI=1.022～9.855)是pCR的獨立預測因素。結(jié)論 青年乳腺癌患者中三陰性乳腺癌、Ki-67陽性、臨床分期Ⅱ期患者更易取得pCR。BMI可作為預測pCR的重要因素。

青年乳腺癌；免疫組化；新輔助化療；病理完全緩解；體質(zhì)量指數(shù)；三陰性乳腺癌

乳腺癌是年齡<40歲的青年女性中最常見的惡性腫瘤。與中老年乳腺癌相比，青年乳腺癌有更高的局部復發(fā)率和更低的總體生存率。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy， NAC)是近年來乳腺癌的重要治療方法之一，其中TAC(多西他賽+吡柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺)方案是乳腺癌的一線化療方案。有文獻報道，和未獲得病理完全緩解(pathological complete response，pCR)患者相比，NAC后獲得pCR患者總生存期(overall survival，OS)、無病生存期(disease-free survival ，DFS)，無復發(fā)生存期(relapse-free survival，RFS)均有明顯改善[1]。但目前對于青年乳腺癌NAC后獲得pCR的獨立預測因素尚未有一致的結(jié)論。本研究通過對TAC化療方案的相關(guān)因素分析，以期找到pCR的獨立預測因素，為青年乳腺癌患者制定更個性化的治療方案。

1 資料和方法

1.1 入選標準 空心針穿刺活檢確診為乳腺癌；年齡<40歲；術(shù)前行2～4個周期的TAC化療；臨床及病理分期資料完整；免疫組化結(jié)果完整(ER、PR、HER-2、P53、Ki-67狀態(tài)明確)；排除懷孕和哺乳期患者。

1.2 患者資料 選取2011年1月至2016年7月鄭 州大學第一附屬醫(yī)院乳腺外一科收治的248例年齡<40歲的青年原發(fā)性乳腺癌患者?；颊吣挲g為22～40歲，平均年齡為(35.5±4.2)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為(22.9±2.9)kg/m2，超體質(zhì)量(BMI≥24 kg/m2)[2]者占37.1%；平均體表面積(body surface area，BSA )為(1.7±0.1)m2；腫瘤臨床分期Ⅱ期159例(64.1%)，Ⅲ期89例(35.9%)；浸潤性非特殊癌共196例(79.0%)，小葉癌9例(3.6%)，其他類型共43例(17.3%)。

1.3 NAC后pCR的評價標準 pCR定義為乳腺及腋窩淋巴結(jié)均無浸潤性腫瘤細胞殘留。

1.4 免疫組化評估 空心針穿刺活檢(≥3個典型樣本)使用免疫組化法對ER、PR、Ki-67、HER-2、P53進行評估。所有的免疫組化法(immunohistochemistry，IHC)和熒光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)檢測均符合公認標準。HER-2(-)是指ICH0/1或FISH比率(Her-2基因復制/17號染色體)<2.0，根據(jù)ASCO-CAP 指南推薦。IHC測得<1%腫瘤細胞陽性視為ER、PR陰性[3]。IHC測得Ki-67增值指數(shù)≤14%定義為陰性，Ki-67增值指數(shù)>14%定義為陽性[4]。1.5 統(tǒng)計學分析 應(yīng)用SPSS 17.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，對體質(zhì)量指數(shù)、體表面積、臨床分期、免疫組化標記物的比較采用χ2檢驗。對所有經(jīng)χ2檢驗后P<0.05的變量進行多因素Logistic回歸分析，方法采用向后逐步釋然比檢驗，設(shè)置移除值為0.01。χ2檢驗和多因素Logistic回歸的檢驗水準均為0.05。

2 結(jié)果

2.1 NAC療效 行空心針穿刺活檢確診，完成標準2～4 個周期 NAC 方案的患者共248人，其中獲得pCR患者有53人， pCR 率為21.4%。

2.2 一般情況單因素分析 pCR與BMI、BSA、腫瘤臨床分期有關(guān)(P<0.05)。見表1。

2.3 IHC結(jié)果單因素分析 pCR與ER、Ki-67、TNBC分子分型有關(guān)(P<0.05)。見表2。

2.4 NAC后獲得pCR多因素分析 分子分型TNBC、Ki-67陽性、臨床分期Ⅱ期、BMI<24 kg/m2是pCR的獨立預測因素。見表3。

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，青年女性是乳腺癌患者中一類特殊人群。國外文獻顯示，青年乳腺癌占全部乳腺癌的15%～25%[5]。有文獻報道，青年乳腺癌具有較強的侵襲轉(zhuǎn)移特性，病情發(fā)展快，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早且轉(zhuǎn)移率高，預后較差[6]，因此，找到合適的治療方案進行有針對性的個性化治療尤為重要。近年來，NAC越來越多地應(yīng)用于臨床，包括NSABP-B18 實驗在內(nèi)的多項研究證實 pCR是預測乳腺癌 NAC預后的一個重要因子[7-8]，pCR率已經(jīng)成為一個重要的預后指標。獲得pCR患者的DFS和OS明顯優(yōu)于未獲得pCR 的患者[1]。因此，探究與青年乳腺癌pCR相關(guān)的影響因素對于制定針對性的治療方案，幫助患者取得最佳預后有著重要意義。其中TAC(多西他賽+吡柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺)方案是乳腺癌的一線化療方案。探索使用該類方案的NAC患者pCR預測因子尚存在分歧。

表1 青年乳腺癌患者 NAC后獲得pCR一般情況單因素分析[n(%)]

表2 青年乳腺癌患者 NAC后獲得pCR的IHC結(jié)果單因素分析[n(%)]

表3 青年乳腺癌患者 NAC后獲得pCR多因素分析

關(guān)于體質(zhì)量和身高等一般情況對青年乳腺癌NAC的影響很少有文獻報道，為了對個體化治療進行更深入的研究，本文針對BMI 和BSA進行了多界點分析，通過對248例青年乳腺癌患者進行多因素分析發(fā)現(xiàn)，BMI<24 kg/m2是pCR的獨立影響因素。有文獻報道，相對于正常體質(zhì)量者，超體質(zhì)量者更難獲得pCR[9]。另有報道指出，ER陽性或 HER-2陽性患者中，BMI≥24 kg/m2者有較低的pCR率，而ER陰性或HER-2陽性患者卻有較高的pCR率[10]。但總體來說，BMI并未影響pCR率。BMI<24 kg/m2的青年乳腺癌患者更易獲得pCR，這一觀點值得在后續(xù)研究中進一步探討。有研究證實，早期乳腺癌是pCR的獨立預測因素，臨床分期越早越容易獲得pCR[11]。本研究經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)，臨床分期Ⅱ期是pCR預測因素，臨床Ⅲ期患者鮮有獲得pCR者。但臨床上，對于晚期乳癌患者，NAC的目的并不是取得pCR，而是縮小腫瘤的體積，變不可手術(shù)為可手術(shù)，爭取做到完整切除腫瘤，提高患者的DFS和OS。

2011年St. Gallen 共識中利用ER、PR、HER-2、Ki-67的表達情況將乳腺癌分為4種固有分子分型， 推薦不同亞型間治療應(yīng)個體化，如早期Luminal A 型乳腺癌并不適合于高強度的化療，而三陰乳腺癌則應(yīng)重視化療[12]。本文對198例青年乳腺癌統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，Luminal 型乳腺癌占總數(shù)的63.6%，經(jīng)TAC方案NAC后pCR率卻僅為10.3%，三陰性乳腺癌的pCR率為44.4%，為Luminal型的4倍以上。其原因可能是TNBC具有較高的增殖和分化能力，故對NAC更敏感。Liu等[13]對 107 例乳腺癌患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌患者接受多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案NAC后的pCR率為 27%，均明顯高于 Luminal 亞型乳腺癌(P<0.000)。本文經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)，TNBC為青年乳腺癌NAC后pCR的獨立預測因素。一項Meta分析結(jié)果顯示，三陰性乳腺癌患者的pCR率可達34%，而獲得pCR的三陰性乳腺癌患者的遠期生存可得到顯著改善[14]。本研究表明，青年乳腺癌患者中三陰性乳腺癌比例相對較高(27.3%)，且應(yīng)用蒽環(huán)類NAC后的pCR率相對較高(pCR率為44.4%)，這與以前報道的22%～45%[15]基本一致。因此，對呈三陰性類型的青年乳腺癌采用TAC方案治療可取得較好的臨床療效。針對Luminal亞型對化療的不敏感性，指南推薦ER、PR陽性的患者均應(yīng)采取內(nèi)分泌治療。本文中HER-2陽性患者接受NAC后的PCR率僅為27.8%，表明HER-2陽性乳腺癌患者接受蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的NAC治療并未有明顯優(yōu)勢。目前，針對HER-2陽性患者，推薦使用曲妥珠單抗等靶向藥物。NOAH( Neoadjuvant Herceptin study)研究[16]證實，術(shù)前標準化療聯(lián)合赫賽汀的新輔助治療方案不僅可以提高患者的pCR率和OS，而且能提高DFS。因此，在制定個性化方案中，新輔助內(nèi)分泌、靶向治療可能成為NAC不敏感的患者的治療方案。

有研究顯示，Ki-67 高表達者與低表達者在乳腺癌NAC中的pCR率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，即化療藥物對增殖活躍的腫瘤細胞具有強大的殺傷力，Ki-67 高表達者化療效果較好[17-18]。本研究經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)，Ki-67陽性是pCR的獨立預測因素之一。這與 Fasching等[19]研究結(jié)果一致。因此，Ki-67 高表達的乳腺癌患者對化療更敏感，化療后預后更好。綜上所述，BMI<24 kg/m2，TNBC，Ki-67陽性是青年乳腺癌NAC后取得pCR的獨立預測因素，它們將為乳腺癌綜合治療方案的選擇提供重要依據(jù)，并對青年乳腺癌的個性化治療和改善預后發(fā)揮重要作用。

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Predictive factors of pathological complete response after TAC neoadjuvant chemotherapy for breast cancer in young women

Zhang Anran, Gao Yanli, Li Mengquan

(DepartmentofBreastSurgery,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China)

Objective To analyze the predictive factors of pathological complete response (pCR) after TAC neoadjuvant chemotherapy (docetaxel+epirubicin/pirarubicin+cyclophosphamide) for breast cancer in young women. Methods From January of 2011 to July of 2016, 248 young breast cancer patients (age<40 years) treated with TAC neoadjuvant chemotherapy were included in this retrospective study. pCR rate was recorded. The influence factors of pCR were analyzed using Chi-square and logistics analysis. Results pCR was detected in 53 patients (53/248, 21.4%). In univariate analysis, we found BMI, BSA, clinical stage, Ki-67, tumor types and ER were correlated with pCR. TNBC (OR=46.3, 95%CI=1.046-18.474), Ki-67 (+) (OR=8.201, 95%CI=1.970-34.135), clinic stage Ⅱ(OR=5.011，95%CI=1.626-20.498), and BMI<24 kg/m2(OR=3.179，95%CI=1.022-9.855) were considered as independent prognostic factors in multivariate analysis. Conclusion In young breast cancer patients, TNBC,Ki-67(+), BMI<24 kg/m2and clinical stageⅡ are significantly corrected with pCR.

breast cancer; immunohistochemistry; neoadjuvant chemotherapy; pathological complete response; body mass index; triple negative breast cancer

R 737.9

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.06.008

2016-11-09)