熊 復(fù)，謝丹鳳，陳麗潔，楊 莉，蔡 艷，龐 英，廖 志

(四川省婦幼保健院·四川省婦女兒童醫(yī)院兒科，四川 成都 610045)

Citrin缺陷導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥5例臨床分析

熊 復(fù)，謝丹鳳，陳麗潔，楊 莉，蔡 艷，龐 英，廖 志

(四川省婦幼保健院·四川省婦女兒童醫(yī)院兒科，四川 成都 610045)

目的 探討Citrin缺陷導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥(neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency，NICCD)的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)。方法 分析5例NICCD患兒的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。結(jié)果 5例NICCD患兒主要表現(xiàn)為黃疸、肝大；血生化改變?nèi)鏕GT、ALP、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高、凝血功能異常、白蛋白降低、低血糖、高血氨等；串聯(lián)質(zhì)譜分析示以瓜氨酸為主的多種氨基酸升高；尿有機(jī)酸分析示尿4-羥基苯乳酸、4-羥基苯丙酮酸升高；4例患兒行基因分析，均是我國(guó)常見的突變基因。結(jié)論 NICCD 是小兒特發(fā)性膽汁淤積癥的一種重要原因，需要兒科臨床醫(yī)師的重視。

Citrin缺陷；肝內(nèi)膽汁淤積

Citrin缺陷導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥(neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency，NICCD) 是一種近年新發(fā)現(xiàn)的常染色體隱性遺傳病，致病基因?yàn)镾LC25A13[1]。該病以黃疸、肝功能異常為突出表現(xiàn)，大部分患兒預(yù)后良好，也有患兒肝功能進(jìn)行性惡化而需要肝移植手術(shù)[2]甚至死亡的[3]。NICCD在我國(guó)并非罕見[4，5]，應(yīng)當(dāng)引起臨床兒科醫(yī)師的重視。作者近年來診治5例NICCD患兒，現(xiàn)將臨床特點(diǎn)和部分病例隨訪結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年5月至2016年6月我科診治的NICCD患兒共5例。NICCD診斷主要結(jié)合臨床表現(xiàn)、血生化檢查、血串聯(lián)質(zhì)譜、尿有機(jī)酸分析及SLC25A13基因分析等。所有檢查均征得家屬的知情同意。

1.2 方法 常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查包括肝功能、血糖、血氨、凝血功能、TORCH(T：弓形蟲，O：其他病原微生物，R：風(fēng)疹病毒，C：巨細(xì)胞病毒，H：?jiǎn)渭儼捳畈《?、乙肝、梅毒、丙肝、艾滋、腹部彩超等，部分患兒檢測(cè)了甲胎蛋白。其他檢查：所有患兒均進(jìn)行血串聯(lián)質(zhì)譜分析，部分患兒進(jìn)行尿有機(jī)酸分析、血?；鈮A分析、SLC25A13基因分析及肝膽核素顯像。其中血串聯(lián)質(zhì)譜、尿有機(jī)酸分析、血?；鈮A分析、SLC25A13基因分析送金域遺傳代謝病實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。所有患兒均予飲食指導(dǎo)，包括無乳糖和強(qiáng)化中鏈脂肪酸特殊配方奶喂養(yǎng)，補(bǔ)充維生素A、D、E、K，根據(jù)病情給予人血白蛋白、復(fù)方甘草酸苷片、熊脫氧膽酸等對(duì)癥治療，并進(jìn)行隨訪。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 5例NICCD患兒均為女性、足月出生，自然產(chǎn)2例，剖宮產(chǎn)3例，均否認(rèn)出生窒息病史，出生體質(zhì)量2400～3200 g，純母乳喂養(yǎng)3例，混合喂養(yǎng)2例。首次就診日齡34～68 d，病例1和病例4因發(fā)熱就診，住院期間發(fā)現(xiàn)黃疸及肝功異常而進(jìn)一步檢查診斷，病例2、病例3和病例5因黃疸就診。5例患兒均有黃疸、肝大，病例2有脾大，所有患兒均無出血表現(xiàn)、無陶土樣大便，部分患兒存在不能耐受空腹和需要頻繁喂養(yǎng)，病例2呈胖圓臉。所有患兒均排除膽道閉鎖，均無家族類似疾病。

2.2 臨床生化檢查結(jié)果 5例NICCD患兒初診的生化檢查結(jié)果見表1。5例患兒初診時(shí)均有谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高，且AST升高程度超過ALT；總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)升高(除病例2外，其余4例均以DBIL升高為主)、谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)等膽管相關(guān)酶及總膽汁酸(TBA)明顯升高，所有患兒均有低蛋白血癥及凝血功能異常，4例患兒有血氨增高，部分患兒有低血糖。所有患兒在復(fù)查時(shí)均檢測(cè)到低血糖的存在。

2.3 其他檢查結(jié)果 5例患兒均有瓜氨酸顯著升高，個(gè)別患兒同時(shí)有酪氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、甲硫氨酸、精氨酸等多種氨基酸升高。4例(病例1未檢查)患兒尿中均見大量4-羥基苯乳酸、4-羥基苯丙酮酸，個(gè)別患兒有少量苯乳酸、微量苯丙酮酸。4例(病例1未檢查)患兒血酰基肉堿未見明顯異常。病例2-病例5進(jìn)行基因分析，病例2為c.852-855delTATG，p.(Met285fs)純合突變，病例3為突變I和突變X復(fù)合雜合突變，病例4為SLC25A13純合突變I，病例5為SLC25A13基因單條等位基因攜帶突變I。

表1 5例NICCD患兒初診的生化檢查結(jié)果

病例2的CMV-IgM陽性，其余病例TORCH為陰性。病例2肝膽核素顯像24小時(shí)顯像劑未能到達(dá)腸道，外科排除膽道閉鎖，該例患兒有地中海貧血家族史，其也經(jīng)基因檢測(cè)確診α地中海貧血。病例1腦脊液檢查證實(shí)合并化膿性腦膜炎。所有患兒腹部彩超檢查均未見明顯異常。

2.4 治療及隨訪 病例1約半歲時(shí)黃疸消退、肝功能及凝血功能明顯恢復(fù)(見表2)，現(xiàn)患兒已11月，肝功基本正常，生長(zhǎng)發(fā)育可，尚未出現(xiàn)明顯飲食偏好；病例2已隨訪5月，黃疸及肝功好轉(zhuǎn)，膽紅素升高現(xiàn)已DBIL為主，但體質(zhì)量增長(zhǎng)欠佳。3例失訪(病例3，4，5)。

表2 病例1肝功能及凝血功能隨訪結(jié)果

3 討論

Citrin缺陷病是SLC25A13基因突變導(dǎo)致位于線粒體內(nèi)膜的載體蛋白Citrin功能不足而形成的一種遺傳代謝病，該病分2型：成人發(fā)病的瓜氨酸血癥2型、1歲以內(nèi)發(fā)病的NICCD。NICCD文獻(xiàn)報(bào)道最早見于2001年[1]，患者以日本人為主，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)此病在中國(guó)并非罕見[2、3]，NICCD陽性率在中國(guó)遺傳性代謝病高危患者中居第二位，僅次于甲基丙二酸尿癥[3]，是我國(guó)嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積癥的重要原因之一[6]，大部分合并多種氨基酸譜異常的肝內(nèi)膽汁淤積癥因Citrin缺陷引起[7]。

NICCD多于新生兒或嬰兒期發(fā)病，男女比例無差異，患兒平均出生體質(zhì)量低于正常。本組資料5例患兒出生體質(zhì)量2400～3200 g，初診日齡34～68天，均為女性，其性別差異可能與我們病例數(shù)較少有關(guān)。NICCD患兒多以黃疸、肝大、大便顏色淺淡等就診，部分家長(zhǎng)可能認(rèn)為是母乳性黃疸等而未予及時(shí)診治，部分患兒有特殊面容如胖圓臉、不能耐受空腹而需頻繁喂養(yǎng)、大便次數(shù)多等表現(xiàn)，也有一些患兒在整個(gè)嬰兒期顯得很健康[8]。NICCD患兒血生化改變有其相對(duì)獨(dú)特的特點(diǎn)，如AST升高的水平高于ALT[9]，膽紅素升高以DBIL為主，低白蛋白、低血糖、凝血功能異常等同時(shí)存在的情況更常見等，本組資料患兒血生化特點(diǎn)均符合以上表現(xiàn)。低血糖癥可能是NICCD住院患兒最常見的特征[10]，本組資料中初診時(shí)血糖正常的患兒在以后的隨訪中均發(fā)現(xiàn)了低血糖的存在。

NICCD的血瓜氨酸升高是短暫的，除非血氨基酸分析在早期檢測(cè)，高瓜氨酸血癥可能檢測(cè)不出[11]，錯(cuò)過嬰兒期、甚至發(fā)展到了成年發(fā)作的高瓜氨酸血癥Ⅱ型(CTLN2)時(shí)，診斷可能會(huì)變得困難，因此各種檢查的時(shí)機(jī)掌握顯得很重要。本組資料5例患兒均于1～2月齡時(shí)行血氨基酸分析，均有瓜氨酸顯著升高，部分患兒同時(shí)有酪氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、甲硫氨酸、精氨酸等多種氨基酸升高，符合該病的特點(diǎn)。臨床上有的患兒瓜氨酸水平僅略微升高，進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)這些患兒的各種氨基酸水平均低，采用瓜氨酸/總氨基酸比值進(jìn)行比較，瓜氨酸水平仍然相對(duì)升高[12]。本組資料基因分析檢測(cè)到的均為中國(guó)人常見的突變基因。

NICCD常常與其他疾病共同存在，甚至部分患兒并非因黃疸就診，這需要臨床醫(yī)師對(duì)該病有足夠的認(rèn)識(shí)，減少誤診及漏診，同時(shí)也減少不必要的檢查。本組資料例1出生34天時(shí)因發(fā)熱入院，入院時(shí)查體可見皮膚黏膜蒼黃，行腦脊液等檢查確診有化膿性腦膜炎，病初考慮肝功異?？赡芟蹈腥舅拢委熀蟾喂δ懿]有隨疾病的恢復(fù)而好轉(zhuǎn)，反而呈現(xiàn)出NICCD比較有特點(diǎn)的肝功能損害表現(xiàn)，故進(jìn)行氨基酸分析等檢查而診斷。巨細(xì)胞病毒感染在我國(guó)較常見，也可以引起嬰兒肝炎表現(xiàn)，病例2合并有巨細(xì)胞病毒感染，如果不分析患兒病史特點(diǎn)并做氨基酸分析等進(jìn)一步檢查，臨床可能滿足于該診斷，從而導(dǎo)致漏診。此外，病例3和病例5入院時(shí)均伴有發(fā)熱、腹脹等表現(xiàn)，提示NICCD患兒機(jī)體抵抗力低，合并感染的機(jī)會(huì)可能會(huì)較大。病例2入院時(shí)膽紅素升高以IBIL為主，這與NICCD膽紅素改變特點(diǎn)不同，但該患兒有貧血及地中海貧血家族史，入院后行地中海貧血基因檢查證實(shí)該患兒也存在地中海貧血，予輸血等治療后貧血糾正，在以后的隨訪中該患兒的肝功能也逐漸表現(xiàn)出以DBIL升高為主的特點(diǎn)。

一般認(rèn)為NICCD是自限性疾病，但臨床也有患兒肝功能進(jìn)行性惡化而需要肝移植手術(shù)[2]甚至死亡的[3]。許多NICCD患兒1歲后雖然肝內(nèi)膽汁淤積表現(xiàn)消失，但仍具備一些異常表現(xiàn)，如食欲不振、胃腸不適、全身倦怠感、肝功能異常、高脂血癥、胰腺炎等，有的患兒有明顯的偏食傾向，喜食魚、肉、雞蛋、牛奶、豆制品等，而不喜歡米飯和面包等食品。這種偏食傾向被認(rèn)為是患兒機(jī)體對(duì)Citrin缺陷病的一種適應(yīng)性反應(yīng)，不宜強(qiáng)行糾正。本組患兒隨訪時(shí)間短，尚未發(fā)現(xiàn)明顯的偏食傾向。此外，約16.7%的NICCD患者在青春期以后發(fā)展為CTLN2[13]，CTLN2一旦發(fā)病，病情嚴(yán)重，如對(duì)本病缺乏認(rèn)識(shí)，可能會(huì)采取錯(cuò)誤的治療導(dǎo)致患者生命危險(xiǎn)。因此早期診斷可指導(dǎo)患兒預(yù)防CTLN2發(fā)生。

[1] Ohura T，K obayashi K，Tazawa Y，et al.N eonatal presentation of adult-onset type Ⅱtrullinemia [J].Hum Genet，2001，108(2)：87-90.

[2] 邢雅智，邱文娟，葉軍，等.Citrin缺陷導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥臨床和SLC25A13基因突變的研究[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2010，27(2)：180-185.

[3] 程靜，盛慧英，樊春.4例citrin蛋白缺陷所致新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥患兒死亡病例分析[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2013，13(8)：973-974，993.

[4] Song YZ，Li BX，Hao H，et al.Selective screening for inborn errors of metabolism and secondary methylmalonic aciduria in pregnancy at hish risk district of neural tube defects：A human metabolome study by GC—MS in China[J].Clin Biochem，2008，41(7-8)：616-620.

[5] Treepongkaruna S，Jitraruch S，Kodcharin P，et al.Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrindeficiency：prevalence and SLC25A13 mutationsamong thai infants [J].BMC Gastroenterol，2012，12(39)：141.

[6] Fu HY，zhang SR，Yu H，et al.Most common SLC25A13 mutation in 400 Chinese infants with intrahepatic cholestasis[J].World J Gastroenterol，2010，16(18)：2278-2282.

[7] Fu HY，Zhang SR，Wang XH，et al.The mutation spectrum of the SLC25A13 gene in Chinese infants with intrahepatic cholestasis and aminoacidemia[J].J Gastroenterol，2011，46(4)：510-518.

[8] Ohura T，Kobayashi K，Tazawa Y，et al.Clinical pictures of 75 patients with neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency(NICCD) [J].J Inherit Metab Dis，2007，30(2)：139-144.

[9] Wang JS，Wang XH，Zheng YJ，et al.Biochemical characteristics of neonatal cholestasis induced by citrin deficiency [J].World J Gastroenterol，2012，18(39)：5601-5607.

[10] Tazawa Y，Kobayashi K，Abukawa D，et al.Clinical heterogeneity of neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency：case reports from 16 patients [J].Mol Genet Metab，2004，83(3)：213-219.

[11]Ngu HL，Zabedah MY，Kobayashi K.Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency(NICCD) in three Malay children [J].Malays J Pathol，2010，32(1)：53-57.

[12]付海燕，王曉紅，陸怡，等.Citrin缺陷導(dǎo)致嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積癥的血漿氨基酸譜特點(diǎn)[J].中華肝病雜志，2013，21(12)：934-939.

[13]Nagasaka H，Okano Y，Tsukahara H，et al.Sustaining hypercitrullinemia，hypercholesterolemia and augmented oxidative stress in Japanese children with aspartate/glutamate carrier isoform 2-citrin-deficiency even during the silent period[J].Mol Genet Metab，2009，97(1)：21-26.

Clinical features of 5 patients with neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency

XIONG Fu，XIE Dan-feng，CHEN Li-jie，YANG Li，CAI Yan，PANG Ying，LIAO Zhi

R575

B

1672-6170(2017)01-0115-03

2016-07-02；

2016-09-18)