程 蕊，李 璽

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 老年病科，陜西 西安 710004)

·薈萃分析·

磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病療效及安全性的Meta分析

程 蕊，李 璽

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 老年病科，陜西 西安 710004)

目的 系統(tǒng)評價(jià)磷酸西格列汀(SITA)聯(lián)合二甲雙胍(MET)治療2型糖尿病(T2DM)的療效及安全性。方法 檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普3個(gè)中文數(shù)據(jù)庫，PubMed，CochraneLibrary，MEDLINE，等外文數(shù)據(jù)庫。納入國內(nèi)外有關(guān)SITA+MET與MET單用治療T2DM的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，提取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入20項(xiàng)研究，3 359例患者。Meta分析結(jié)果: 與單用MET相比，SITA+MET可明顯降低空腹血糖(FBG)、餐后2小時(shí)血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、體重指數(shù)(BMI)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，但升高空腹胰島素(FINS)兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與單用MET比較，SITA+MET低血糖發(fā)生率無明顯升高，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率則明顯降低。結(jié)論SITA+MET可明顯降低T2DM患者FBG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR水平，低血糖發(fā)生率降低，安全性高，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低，患者耐受性更好。

糖尿病，2型；二甲雙胍 ；磷酸西格列汀；meta分析

2型糖尿病(T2DM)為糖尿病的一種主要類型，約占糖尿病患者的95%[1]，以胰島素抵抗為其主要特性；β細(xì)胞功能缺陷[2-4]，胰島α細(xì)胞功能異常和胰高血糖素樣肽1(GLP-1)分泌缺陷是其發(fā)生、發(fā)展的重要因素。GLP-1是由空腸和回腸的L細(xì)胞釋放，以葡萄糖依賴的方式增加β細(xì)胞合成胰島素，增加β細(xì)胞對葡萄糖的敏感性，抑制β細(xì)胞調(diào)亡[5]，并抑制胰島α細(xì)胞胰高糖素分泌，減少肝臟葡萄糖輸出。GLP-1使胃排空延遲，增加飽腹感，控制食欲[6]。體內(nèi)GLP-1產(chǎn)生后可被二肽基肽酶4(DPP-4)迅速降解而失去活性[7]，血漿半衰期不足2分鐘。磷酸西格列汀(SITA)為DPP-4抑制劑[8-9]，可與GLP-1競爭結(jié)合DPP-4的活性位點(diǎn)，從而發(fā)揮抑制GLP-1降解失活的作用。二甲雙胍(MET)主要藥理作用是通過抑制肝臟葡萄糖輸出，改善外周組織對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用而降低血糖[10]。由于T2DM慢性進(jìn)展性特點(diǎn)，以MET為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥在所難免，在MET基礎(chǔ)上，聯(lián)合具有良好平穩(wěn)降糖作用的藥物是臨床的迫切需求。本研究通過對國內(nèi)外文獻(xiàn)有關(guān)SITA聯(lián)合MET治療T2DM的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，探討SITA聯(lián)合MET的療效及安全性，旨在為臨床合理用藥提供科學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)、無重復(fù)發(fā)表、提供結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)、樣本量大于20 例[11]。②研究對象：年齡>18歲，以世界衛(wèi)生組織(WHO)或美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)標(biāo)準(zhǔn)確診為T2DM患者[12]。③干預(yù)措施：對照組:MET(500mgtid/1 000mgbid)，觀察組:SITA(100mgtid)+MET(500mgtid)，療程≥8周。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局為空腹血糖(FBG)、餐后2小時(shí)血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。次要結(jié)局指標(biāo)為體重指數(shù)(BMI)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、空腹胰島素(FINS)。藥物不良反應(yīng)：低血糖、胃腸道反應(yīng)等。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed，CochraneLibrary，MEDLINE，檢索時(shí)限為2007年至今，中文檢索詞：二甲雙胍/格華止，西格列汀/捷諾維，2型糖尿?。挥⑽臋z索詞：mellitus/diabetesmellitus;typeⅡdiabetesmellitus/T2DM/Type2DiabetesMellitus;metformin;sitagliptin/dipeptydilpeptidase-4inhibitor/DPP-4inhibitor;clinicaltrial;randomizedcontrolledtrials/RCT。針對不同數(shù)據(jù)庫相應(yīng)調(diào)整檢索策略，檢索部分納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 資料收集 由2位研究者按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，用事先設(shè)計(jì)的資料進(jìn)行表格提取、核對信息[13]，內(nèi)容包括：納入研究的一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源；納入研究的基本特征：樣本量、研究對象一般情況、干預(yù)及對照措施、隨訪時(shí)間；主要結(jié)局及次要結(jié)局指標(biāo)中連續(xù)性指標(biāo)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差；計(jì)算治療前與治療后均數(shù)的差值(Md=M前-M后)及標(biāo)準(zhǔn)差的差值[Sd2=S前2+S后2-(2×Corr×S前×S后)，Corr=0.5][14]。進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)；統(tǒng)計(jì)藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 質(zhì)量評價(jià) 從試驗(yàn)分組是否隨機(jī)；隨機(jī)方案是否隱藏；研究對象、方案實(shí)施者、結(jié)果測量者是否采用盲法；是否報(bào)道失訪原因與數(shù)量；選擇性結(jié)果報(bào)告；其他偏倚7個(gè)方面評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，按照改良Jadad計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)評估臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量。其中隨機(jī)、分配隱藏和雙盲分別占2分，退出與失訪占1分，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量[15]。因文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，部分文獻(xiàn)方法學(xué)描述不清，Jadad評分較低，可能會(huì)影響研究結(jié)果及結(jié)論，遂剔除Jadad評分<4分的文獻(xiàn)[16]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用InverseVariance法獲取均數(shù)差(WMD)及95%可信區(qū)間(95%CI)，納入研究異質(zhì)性評價(jià)采用Q檢驗(yàn)，I2<50%，P>0.1認(rèn)為研究間異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型；I2≥50%，P≤0.1時(shí)查找異質(zhì)性的原因，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。生成漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩檢流程 初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)1 117篇，閱讀題目及摘要，人工去除重復(fù)文獻(xiàn)21篇，排除非隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)346篇，不符合對照組及觀察組處理要求文獻(xiàn)584篇；閱讀剩余166篇文獻(xiàn)全文，排除樣本量小于20的文獻(xiàn)6篇，未報(bào)告相關(guān)結(jié)果的文獻(xiàn)97篇；對剩余的63篇文獻(xiàn)進(jìn)行Jadad評分，排除Jadad<4分的文獻(xiàn)43篇，最終納入20個(gè)隨機(jī)對照研究[17]，見圖 1 。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價(jià) 納入20項(xiàng)研究[18-37]，對照組1 492例，觀察組1 867例；均對T2DM患者病程、年齡及觀察時(shí)間3項(xiàng)重要基本資料進(jìn)行了描述，見表1。對納入文獻(xiàn)從隨機(jī)化方法、隨機(jī)化隱藏、盲法、失訪與退出、選擇性結(jié)果報(bào)告、其他偏倚7個(gè)方面進(jìn)行評估，見圖2。

表1 納入研究的基本特征與基本情況

注：N：總樣本量；C：對照組；T：觀察組

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1FBG20項(xiàng)研究報(bào)道了該指標(biāo)，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=90%，P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示觀察組較對照組可明顯降低FBG，見圖3。

2.3.2 2hPG19項(xiàng)研究報(bào)道了該指標(biāo)，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=83%，P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示觀察組較對照組可明顯降低2hPG，見圖4。

2.3.3HbA1c19項(xiàng)研究報(bào)道了該指標(biāo)，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=99%，P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示觀察組較對照組可明顯降低HbA1c，見圖5。

2.3.4BMI8項(xiàng)研究報(bào)道了該指標(biāo)，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=74%，P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示觀察組較對照組可明顯降低BMI，見圖6。

2.3.5HOMA-IR8項(xiàng)研究報(bào)道了該指標(biāo)，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=71%，P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示觀察組較對照組可明顯降低HOMA-IR，見圖7。

圖3 2組治療前與治療后FBG差值比較

圖4 2組治療前與治療后2 hPG差值比較

圖5 2組治療前與治療后HbAlc差值比較

圖6 2組治療前與治療后BMI差值比較

圖7 2組治療前與治療后HOMA-IR差值比較

2.3.6FINS7項(xiàng)研究報(bào)道了該指標(biāo)，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=82%，P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示觀察組FINS與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖8。

圖8 2組治療前與治療后FINS差值比較

2.3.7 低血糖發(fā)生 13項(xiàng)研究報(bào)道了該指標(biāo)，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性小(I2=23%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示觀察組低血糖發(fā)生率低，但與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖9。

圖9 2組低血糖發(fā)生比較

2.3.8 胃腸道反應(yīng) 13項(xiàng)研究報(bào)道了該指標(biāo)，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性小(I2=0%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示觀察組較對照組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，見圖10。

圖10 2組胃腸道反應(yīng)比較

2.4 敏感性及發(fā)表偏倚 納入文獻(xiàn)時(shí)剔除Jadad<4分的研究文獻(xiàn)后meta分析結(jié)果與未剔除時(shí)結(jié)果一致，提示研究結(jié)果穩(wěn)定性較好。納入研究的漏斗圖結(jié)果顯示散點(diǎn)分布左右基本對稱，提示本研究發(fā)表偏倚較小，見圖11。

圖11 納入研究文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

3.1 異質(zhì)性原因 納入研究的T2DM患者受社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、文化背景、飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣等因素的影響，患者基線情況存在較大差異；中國T2DM患者人群南北方文化背景、飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣等因素差異仍不可忽視；結(jié)局指標(biāo)均為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，雖測量方便，準(zhǔn)確性較好，但測量儀器的系統(tǒng)誤差不可避免[38]。本研究最終納入的12項(xiàng)中文研究均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，但部分中文研究未對隨機(jī)化隱藏、盲法進(jìn)行詳細(xì)描述，文獻(xiàn)質(zhì)量稍低；8項(xiàng)英文研究均為隨機(jī)對照研究，對隨機(jī)化序列、隨機(jī)化隱藏、盲法、失訪/退出進(jìn)行了詳細(xì)描述，文獻(xiàn)質(zhì)量高。鑒于本研究主要目的為提出對中國廣大T2DM患者治療有幫助的建議，排除大量中文研究后不但導(dǎo)致樣本量明顯減少，而且減弱了對我國T2DM患者治療的建議強(qiáng)度，為盡可能保證研究結(jié)果的客觀真實(shí)性，按Jadad≥4分標(biāo)準(zhǔn)納入了部分中文文獻(xiàn)，排除Jadad<4分的文獻(xiàn)。

3.2 療效評價(jià)Meta分析結(jié)果示在降低FBG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR水平方面，MET+SITA聯(lián)合應(yīng)用療效優(yōu)于單用MET；但在升高FINS水平方面，MET+SITA聯(lián)合應(yīng)用較單用MET無明顯優(yōu)勢。

3.3 安全性評價(jià) ①T2DM患者口服藥物控制血糖過程中消化道不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉、便秘)最常見，也常常是患者停藥或換藥的主要原因，本次meta分析結(jié)果顯示觀察組及對照組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均較低，但觀察組更低，給予對癥處理或更換為腸溶片后絕大部分患者癥狀明顯緩解或消失，提示聯(lián)合用藥患者耐受性更好。②低血糖反應(yīng)嚴(yán)重危害患者健康，是臨床評價(jià)口服降糖藥物的一項(xiàng)重要指標(biāo)，本次meta分析結(jié)果顯示觀察組低血糖發(fā)生率較對照組無明顯降低，提示聯(lián)合用藥并未增加患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)，其臨床應(yīng)用安全性高。③有文獻(xiàn)報(bào)道SITA是一種安全性及耐受性均較好的降糖藥物，應(yīng)用時(shí)偶有輕度的胃腸道反應(yīng)，但隨著用藥時(shí)間延長，胃腸道反應(yīng)如惡心、腹瀉等癥狀會(huì)逐漸消失[39]。其它次常見不良反應(yīng)為頭痛，少見不良反應(yīng)有乏力、視物模糊等。也有報(bào)道顯示SITA有導(dǎo)致急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[40]，但本次Meta分析所納入研究均未提及。

3.4 適用性評價(jià)SITA+MET較單用MET控制血糖療效顯著，不增加發(fā)生胃腸道反應(yīng)、低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，安全性高，適于血糖控制不佳、胰島功能尚存、有口服藥物控制血糖意愿的T2DM患者。SITA應(yīng)用于中國市場時(shí)間較短，價(jià)格稍貴，但隨著國產(chǎn)藥物的研究，不遠(yuǎn)的將來其價(jià)格應(yīng)會(huì)有一個(gè)合理定位。本次研究納入研究大部分為中文文獻(xiàn)，研究對象以國內(nèi)T2DM患者居多，結(jié)果適用人群與我國T2DM人群符合。MET主要藥理作用是通過抑制肝臟葡萄糖輸出，改善外周組織對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用而降低血糖[41]。SITA可抑制DPP-4活性，提高內(nèi)源性GLP-1水平，以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高血糖素水平，達(dá)到降低血糖的效果。兩者聯(lián)合用藥可在藥效作用靶點(diǎn)上相互補(bǔ)充增強(qiáng)療效。體重增加是多數(shù)口服降糖藥物的一個(gè)明顯的不良反應(yīng)，本研究提示：SITA+MET較單用MET降BMI效果顯著。尤其適用于體型肥胖的T2DM患者?？诜幬镙^皮下注射胰島素有操作方便、不易發(fā)生低血糖、不增加體重等方面的優(yōu)勢，更易被患者所接受，對胰島功能尚可患者可優(yōu)先考慮。

3.5 局限性 目前國內(nèi)關(guān)于SITA+MET的多中心大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚欠缺，本系統(tǒng)評價(jià)所納入中文文獻(xiàn)均為小樣本臨床試驗(yàn)，多數(shù)中文研究Jadad評分處于中等水平；本次研究對結(jié)局指標(biāo)觀察時(shí)間有限，該聯(lián)合療法能否長期控制血糖，減少并發(fā)癥，最終改善患者生存質(zhì)量尚需長期隨訪的大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)予以評價(jià)[42]。

SITA與MET聯(lián)合應(yīng)用于T2DM患者臨床治療操作方便，控制血糖、減輕體重、降低胰島素抵抗療效顯著，安全性高，對有口服藥物治療適應(yīng)癥的T2DM患者，在飲食控制及適量運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上，可給予SITA與MET聯(lián)合治療[43]。

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Efficacyandsafetyofsitagliptincombinedwithmetforminintreatmentoftype2diabetesmellitus:ametaanalysis

ChengRui，LiXi

DepartmentofGeriatrics，theSecondAffiliatedHospitalofXi'anJiaotongUniversity，Xi′an710004，China

LiXi，Email:lixi2100@163.com

ObjectiveToassesstheeffectsandsafetyofsitagliptincombinedwithmetforminintreatingtype2diabetesmellitus(T2DM).MethodsCNKI，Wanfang，VIP，PubMed，CochraneLibrary，MEDLINEandotherforeignlanguagedatabasewereserached.TherandomizedcontrolledstudiesbothathomeandabroadabouttheefficacyandsafetyofsitagliptincombinedwithmetforminandmetforminaloneintreatingT2DMwereenrolledintothisstudy.Themethodologicalvalueoftheincludedstudieswerejudged，thedataconformedtothestandardwereextractedandRevMan5.3softwarewasperformed.ResultsAtotalof20studieswereincluded(n=3 359).ComparedwithMETalone，SITA+METobviouslyreducedthefastingbloodglucose(FBG)，postprandial2hoursbloodglucose(2hPG)，glycosylatedhemoglobin(HbA1c)，bodymassindex(BMI)andinsulinresistanceindex(HOMA-IR)，butnosignificantdifferencewasfoundinfastingplasmainsulin(FINS);SITA+METhadnoobviousincreaseintheincidenceofhypoglycemia，gastrointestinalreactionratewassignificantlyreduced.ConclusionSITA+METcanobviouslyreduceFBG， 2hPG，HbA1c，BMIandHOMA-IRofT2DMpatients，theincidenceofhypoglycemiaislow，soithashighersafetyandlowincidenceofgastrointestinalreaction，thepatientshavebettertolerability.

diabetesmellitus，type2;metformin;sitaglipin;metaanalysis

國家“十一五”科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2006BAI02B08)

李璽，Email:lixi2100@163.com

R

A

1004-583X(2017)06-0515-08

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.06.016

2017-01-23 編輯:王秋紅