黃慕芳，楊 敏，于奕奕

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，廣東 廣州 510515)

·病例報(bào)告·

結(jié)締組織病合并馬爾尼菲青霉菌病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃慕芳，楊 敏，于奕奕

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，廣東 廣州 510515)

結(jié)締組織疾病；馬爾尼菲青霉菌；干燥綜合征

馬爾尼菲青霉菌(PM)是迄今所發(fā)現(xiàn)的極少數(shù)能使人體致病的青霉菌之一，也是青霉菌屬中唯一的溫度依賴型雙相菌，主要感染免疫缺陷人群，可引起局限性或進(jìn)行播散性發(fā)病，即馬爾尼菲青霉菌病(PSM)[1]。這種機(jī)會(huì)真菌感染通常發(fā)生在人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中。迄今為止，較少的病例報(bào)道了PM感染發(fā)生在結(jié)締組織病患者中?，F(xiàn)就我院1例皮肌炎合并PSM報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，男，45歲，無業(yè)人員，江西贛州市人。因“近端肢體乏力3個(gè)月，反復(fù)發(fā)熱2個(gè)月，咳嗽1個(gè)月，加重2天”于2016年9月8日第2次就診我院?；颊?個(gè)月前出現(xiàn)四肢近端無力，伴肌肉酸痛、關(guān)節(jié)痛，伴顏面部、頸前區(qū)紅色皮疹，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查肌酸激酶341U/L、乳酸脫氫酶433U/L、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶351U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶113U/L，肌電圖未見明顯異常，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為皮肌炎，予激素治療后癥狀好轉(zhuǎn)。2個(gè)月前患者出現(xiàn)發(fā)熱，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予激素治療后體溫可降至正常。1個(gè)月前開始出現(xiàn)咳嗽、咳痰伴氣促，伴低熱，于2016年8月18日第1次就診我院，查肌酸激酶141U/L、乳酸脫氫酶485U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶262U/L、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶167U/L，自身抗體14項(xiàng)均陰性，肌電圖示：①左股內(nèi)肌、肱二頭肌未見纖顫電位、正銳波，運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限正常；②左腓總神經(jīng)CMAP波幅稍降低。胸部CT示：雙肺多發(fā)片狀異常密度增高，考慮間質(zhì)性肺炎，全身PET-CT示：雙上臂肌肉、雙側(cè)岡下肌、雙側(cè)肩胛下肌、左側(cè)腹直肌、臀部及盆腔部分肌肉內(nèi)可見多發(fā)局限性高代謝病灶，相應(yīng)部位肌肉密度降低，考慮為多發(fā)性肌炎，根據(jù)癥狀及檢查結(jié)果，我院診斷：皮肌炎、間質(zhì)性肺炎，此次住院期間予甲潑尼龍琥珀酸鈉20mg/d，靜脈滴注治療，后癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院后規(guī)律口服甲潑尼龍(12mg，1/早)治療。2天前患者咳嗽、咳痰加重，伴氣促、低熱，伴飲水嗆咳，為進(jìn)一步治療再次入院。既往無冶游史、吸毒史。入院體格檢查：體溫37.2 ℃，脈搏142次/min，呼吸18次/min，血壓98/70mmHg(1mmHg=0.133kPa)。顏面部、眶周、 頸前區(qū)、背部、雙肘關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)伸側(cè)紅色皮疹，無瘙癢，無破潰。全身淺表淋巴結(jié)無腫大。心肺聽診未見明顯異常。四肢活動(dòng)自如，關(guān)節(jié)未見異常，雙下肢無浮腫。四肢近端肌力3-級(jí)，抬臂、蹲起無力，遠(yuǎn)端肌力5級(jí)，四肢肌張力正常。血常規(guī)示：白細(xì)胞10.92×109/L，中性粒細(xì)胞0.739，血紅蛋白107g/L，血小板240×109/L；C反應(yīng)蛋白12.0mg/L；血生化：肌酸激酶67U/L，乳酸脫氫酶480U/L，α-羥丁酸脫氫酶223U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶155U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶169U/L，白蛋白15.4g/L。腎功能、體液免疫(包括免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白G、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4)、自身抗體未見明顯異常。HIV抗體陰性。胸部CT示：①雙肺間質(zhì)性肺炎；②雙側(cè)腋窩及縱膈多發(fā)腫大淋巴結(jié)，雙側(cè)胸膜增厚；③心包少量積液；④脾大。初步診斷：①皮肌炎；②間質(zhì)性肺炎。入院后予口服甲潑尼龍(12mg，1次/早)治療，人免疫球蛋白靜脈滴注，頭孢美唑鈉抗感染，輔以止咳、祛痰、補(bǔ)鈣、護(hù)胃、補(bǔ)充白蛋白等對(duì)癥治療，患者癥狀無好轉(zhuǎn)。9月18日患者出現(xiàn)高熱，體溫最高39.8 ℃，調(diào)整抗生素為帕尼培南聯(lián)合左氧氟沙星，體溫仍無下降。血標(biāo)本培養(yǎng)出PM。診斷考慮：①播散型PSM；②皮肌炎；③間質(zhì)性肺炎。予兩性霉素B0.6mg/(kg·d)靜脈滴注聯(lián)合口服泊沙康唑(5ml，3次/d)抗真菌治療，甲潑尼龍調(diào)整為8mg， 1次/早，后泊沙康唑調(diào)整為伊曲康唑(200mg，2次/d)治療。經(jīng)上述治療后患者體溫逐漸恢復(fù)正常，咳嗽、咳痰、氣促好轉(zhuǎn)，復(fù)查血象、肝功能、心肌酶譜明顯好轉(zhuǎn)，多次抽血培養(yǎng)未培養(yǎng)出陽(yáng)性病原菌，癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院后當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)予兩性霉素B(總用量1.5g)、伊曲康唑(共8周)治療。

2 文獻(xiàn)檢索

在PubMed、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索。關(guān)鍵詞 ：馬爾尼菲青霉菌、馬爾尼菲青霉菌病、Penicillium、marneffei、penicilliosis，剔除非相關(guān)文獻(xiàn)、臨床資料不全、研究對(duì)象為兒童及可能重復(fù)者，共選入成人結(jié)締組織病合并PSM19例，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合型結(jié)締組織病、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)、多發(fā)性肌炎/皮肌炎。選入的病例包括不確定HIV感染。加入本文病例共20例，男5例，女15例，平均發(fā)病年齡36.10歲，中位年齡32歲。除了1例到過泰國(guó)旅行的日本患者外，其他病例均來自中國(guó)、東南亞國(guó)家，一般資料見表1。20例結(jié)締組織病合并PM感染的患者臨床特點(diǎn)，包括發(fā)熱、乏力、皮膚或軟組織病變、咳嗽、淋巴結(jié)增大、腹痛或腹瀉、關(guān)節(jié)炎、呼吸困難、肝脾腫大、骨髓炎(發(fā)生率由高到低)，其中全部患者均有發(fā)熱。不常見的癥狀包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，例如顱內(nèi)損害導(dǎo)致的驚厥、神經(jīng)失常等，見表2。剔除缺乏詳細(xì)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的4例，結(jié)果表明結(jié)締組織病合并PM感染患者可能會(huì)出現(xiàn)貧血，白細(xì)胞數(shù)異常(包括白細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少)，中性粒細(xì)胞數(shù)異常(包括中性粒細(xì)胞增多、中性粒細(xì)胞減少)，淋巴細(xì)胞減少，血小板減少，其中可能更容易出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞較少、中心粒細(xì)胞減少、血小板減少。實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)見表3。

表1 結(jié)締組織病合并PSM患者一般資料

注：CTD：結(jié)締組織病；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；MCTD：混合型結(jié)締組織病；RA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

表2 20例結(jié)締組織病合并PSM患者的臨床特點(diǎn)

表3 16例結(jié)締組織病合并PSM患者實(shí)驗(yàn)室檢查

3 討 論

PSM是由一種罕見的致病性雙相青霉菌所致。1956年由Capponi等[19]首先從越南中華竹鼠的肝臟中分離出PM，并在鼠類證實(shí)其致病性。PSM是一個(gè)地方性疾病，特別是泰國(guó)、越南、中國(guó)華南地區(qū)、香港、臺(tái)灣、老撾、馬來西亞、緬甸、柬埔寨等國(guó)家地區(qū)[20]。過去認(rèn)為，PM感染是專門由HIV感染引起的[8]。自90年代以來，越來越多PM感染在細(xì)胞免疫受損的非HIV感染患者中被報(bào)道出來，主要包括成人發(fā)病型免疫缺陷，其他繼發(fā)性免疫抑制狀態(tài)，如結(jié)締組織病，器官和造血干細(xì)胞移植后，接受免疫抑制藥物或抗CD20單克隆抗體等靶向治療[21-22]。

目前PM感染的作用機(jī)制尚不完全明確。很多假說認(rèn)為CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫在艾滋病患者的發(fā)病過程中起到重要作用[23]，同樣可能存在于結(jié)締組織病等導(dǎo)致免疫異常的非艾滋病患者中。PM進(jìn)入宿主體內(nèi)后在巨噬細(xì)胞中增殖，并通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)播散。在健康宿主，PM可以在2～3周內(nèi)被清除掉，而在裸鼠或T細(xì)胞缺乏的小鼠，PM感染是致命的。這些結(jié)果說明T細(xì)胞，特別是CD4+細(xì)胞對(duì)于清除PM感染至關(guān)重要。一項(xiàng)通過對(duì)BALB小鼠進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，保護(hù)性免疫由CD4+亞群細(xì)胞(Th)1途徑應(yīng)答，極化的Th1通過L-精氨酸依賴的一氧化氮通路激活巨噬細(xì)胞，表現(xiàn)出高水平的白細(xì)胞介素(IL)-1，IL-2、干擾素(IFN)-7和腫瘤壞死因子(TNF)-α[24]，阻止了PM的免疫逃避。人類中性粒細(xì)胞對(duì)PM的酵母形態(tài)有殺傷作用。有結(jié)締組織病等基礎(chǔ)疾病的患者，可能存在中性粒細(xì)胞減少或功能缺陷，易感PM[25]。有研究認(rèn)為B細(xì)胞功能障礙可能導(dǎo)致中和PM重要毒素的抗體減少，并且隨著B細(xì)胞細(xì)胞因子分泌的減少，而影響T輔助細(xì)胞的功能。結(jié)締組織病患者PM的易感性除了跟基礎(chǔ)疾病相關(guān)，也跟治療有關(guān)[21]。結(jié)締組織病患者，經(jīng)常使用糖皮質(zhì)激素及免疫制劑治療，這些免疫抑制療法對(duì)感染前免疫介質(zhì)的產(chǎn)生和活化進(jìn)行干擾都將提高PM的感染風(fēng)險(xiǎn)。因此，在結(jié)締組織病患者治療PSM的過程中，抗真菌藥物治療的同時(shí)，通常需要減少糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的用量。

同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，與HIV感染患者相比，非HIV感染的PSM患者年齡更大，較少發(fā)熱、肝脾腫大、皮膚病變，并且更可能有熱性嗜中性白細(xì)胞皮膚病即斯維特(Sweet)綜合征、骨關(guān)節(jié)損害，實(shí)驗(yàn)室檢查方面，非HIV感染的PSM患者中性粒細(xì)胞、CD4淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)更高，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平和血培養(yǎng)陽(yáng)性率較低[26]，由于目前極少有針對(duì)結(jié)締組織病合并PSM的研究，而該研究中非HIV感染病例也包括一部分結(jié)締組織病患者，因此該結(jié)論對(duì)結(jié)締組織病合并PSM與HIV感染合并PSM的差異可能有一定的提示作用，但需要更多的研究進(jìn)一步探究。

PSM有較高的病死率，特別是在那些延遲診斷或治療的患者中。本組20例結(jié)締組織病合并PSM病例，其中30%(6/20)病死率，盡管大部分都有接受抗真菌治療，包括兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑等抗真菌藥物。該結(jié)果跟其他研究結(jié)果相似。Chan等[27]研究表明非HIV感染的PSM患者病死率27.7%(33/119)。Kawila等[26]研究表明非HIV感染的PSM患者病死率29.4%(10/34)。在這兩個(gè)研究中，非HIV感染患者PSM病死率都比HIV感染患者高。這些都可能反映出由于早期臨床意識(shí)不足，非HIV感染患者，包括結(jié)締組織病患者，PSM較可能存在診斷延遲。由于PM和結(jié)核菌流行病區(qū)相似，且有相同的發(fā)病誘因和重疊的臨床特征，結(jié)締組織病合并PM感染的病例，很多最初被誤診為結(jié)核菌感染并予經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核治療，而抗結(jié)核治療通常需要幾周到幾個(gè)月時(shí)間評(píng)估治療效果[28]，從而延誤診斷。本文納入的16例患者中同樣有6例(37.5%)誤診為結(jié)核菌感染(表3)。另一方面，由于PM可以在感染后一段時(shí)間表現(xiàn)出癥狀，一些居住在非流行病區(qū)的患者，在從流行病區(qū)回來幾個(gè)月后才出現(xiàn)癥狀，無法及時(shí)針對(duì)PM進(jìn)行診斷[29]，這些因素都導(dǎo)致抗真菌治療延遲。因此，提高其鑒別診斷對(duì)早期確診結(jié)締組織病合并PSM尤為重要。

目前PSM實(shí)驗(yàn)室診斷主要依賴于真菌培養(yǎng)，臨床標(biāo)本包括血、骨髓、淋巴結(jié)活檢組織、皮膚活檢組織、支氣管肺泡灌洗液、胸水、腹水、尿液、糞便樣本[10]。本組20例中，多部位真菌培養(yǎng)陽(yáng)性，其中血液11例，皮膚及軟組織病損組織5例，骨髓4例，淋巴結(jié)、肝臟、胸水、腹水、支氣管肺泡灌洗液各1例。標(biāo)本培養(yǎng)出PM是確診PSM的金標(biāo)準(zhǔn)，目前公認(rèn)的診斷依據(jù):①沙氏瓊脂培養(yǎng)基25 ℃及37 ℃環(huán)境下可培養(yǎng)出PM(金標(biāo)準(zhǔn))[30]。②經(jīng)淀粉酶消化后過碘酸雪夫染色(D-PAS)、過碘酸雪夫染色(PAS)或六胺銀染色找到“臘腸狀”酵母相真菌或找到菌體橫隔[31]。從鏡檢及培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果來看，標(biāo)本陽(yáng)性率由高到低依次為：皮膚、骨髓、消化道黏膜、血、腹腔、痰液[32]。因此，對(duì)懷疑PM感染的患者，應(yīng)反復(fù)、多部位取材送檢病原學(xué)涂片和培養(yǎng)，尤其是血培養(yǎng)、皮疹滲液培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)等陽(yáng)性率較高且創(chuàng)傷性相對(duì)較小的檢查。然而，標(biāo)本培養(yǎng)盡管陽(yáng)性率比較高，但通常有時(shí)間消耗性，可能導(dǎo)致診斷延遲。尋求快速診斷的方法顯得尤為重要。以血清和分子為基礎(chǔ)的快速、準(zhǔn)確的診斷方法正在發(fā)展，早期可采用血清學(xué)的方法尋找病原菌，通過對(duì)血清中PM抗原、抗體測(cè)定，可快速診斷PSM。采用間接免疫熒光法檢測(cè)PM抗體，隨后發(fā)現(xiàn)PM的甘露糖蛋白1基因能編碼甘露糖蛋白[33]，利用此特性，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定患者血清中的PM抗原、抗體，能快速診斷此病[34]。雖然到目前為止，國(guó)內(nèi)尚未開展此測(cè)定，且在廣泛應(yīng)用于臨床前需要大量的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

當(dāng)前，多種抗真菌藥物對(duì)PSM有效，包括兩性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑等[35]。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心推薦采用2周兩性霉素B[0.6mg/(kg·d)]誘導(dǎo)后序貫口服伊曲康唑(200mg，2次/d)方案治療10周[36]。亦有報(bào)道，感染較輕時(shí)可直接應(yīng)用伊曲康唑治療。對(duì)有腎功能損害的患者，相對(duì)兩性霉素B，伏立康唑由于有效且較耐受可作為選擇。本組20例患者中有3例未應(yīng)用抗真菌治療，最終導(dǎo)致死亡，另17例接受全身抗真菌治療患者，14例患者臨床好轉(zhuǎn)或痊愈，提示及時(shí)針對(duì)PSM抗真菌治療的必要性。

因此，目前臨床工作者在診治結(jié)締組織病或應(yīng)用免疫抑制劑患者中，應(yīng)警惕合并PSM的可能，應(yīng)追問本病流行區(qū)域、居住史和旅行史，出現(xiàn)相應(yīng)癥狀時(shí)，應(yīng)積極采集血、骨髓、淋巴結(jié)、病損皮膚等標(biāo)本做病原學(xué)檢查進(jìn)行確診，從而及早針對(duì)真菌治療。

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楊敏，Email:minyanggz@yahoo.com

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1004-583X(2017)06-0531-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.06.019

2017-02-05 編輯:王秋紅