康敏　蘇秀琴

【摘要】 肝細(xì)胞癌（HCC）是主要發(fā)生在肝硬化患者中的第五大常見癌癥，需要分期系統(tǒng)來設(shè)計治療。巴塞羅那診所肝癌分期系統(tǒng)（BCLC）是最常用的肝癌治療指南。對于BCLC B期（中間HCC），動脈化療栓塞（TACE）是標(biāo)準(zhǔn)治療。許多研究支持在早期和晚期HCC患者中使用TACE。對于BCLC 0期（非常早期的HCC），TACE可能是不適合射頻消融（RFA）或肝切除術(shù)的患者的替代方案。在BCLC A期的患者中，TACE加RFA單獨提供比RFA更好的局部腫瘤控制。TACE可作為等待肝移植患者的橋梁治療。對于BCLC B期患者，與支持治療方案相比，TACE提供了生存益處。然而，由于現(xiàn)階段患者群體存在很大的異質(zhì)性，因此需要更好的患者分層系統(tǒng)來選擇TACE的最佳候選者。索拉非尼代表BCLC C期HCC患者的一線治療。索拉非尼加TACE顯示出延緩腫瘤進展的明顯效果。另外，TACE加放療在HCC患者和門靜脈血栓形成患者中獲得更好的生存?？紤]到這些觀察結(jié)果，TACE在HCC的每個階段中作為獨立或聯(lián)合治療在治療HCC中顯然具有關(guān)鍵作用。應(yīng)將不同的治療方式用于HCC患者，并應(yīng)開發(fā)更好的患者分層系統(tǒng)，以選擇TACE的最佳候選者。

【關(guān)鍵詞】 肝細(xì)胞癌； 肝動脈化療栓塞術(shù)； 巴塞羅那肝癌分期

Transcatheter Arterial Chemoembolization of Patients with Hepatocellular Carcinoma in the Staging System of Barcelona/KANG Min，SU Xiu-qin.//Medical Innovation of China，2017，14（14）：143-148

【Abstract】 Hepatocellular carcinoma（HCC），the fifth most common cancer that predominantly occurs in liver cirrhosis patients，requires staging systems to design treatments.The barcelona clinic liver cancer staging system（BCLC） is the most commonly used HCC management guideline.For BCLC stage B（intermediate HCC），transarterial chemoembolization（TACE） is the standard treatment.Many studies support the use of TACE in early and advanced HCC patients.For BCLC stage 0（very early HCC），TACE could be an alternative for patients unsuitable for radiofrequency ablation（RFA） or hepatic resection.In patients with BCLC stage A，TACE plus RFA provides better local tumor control than RFA alone.TACE can serve as bridge therapy for patients awaiting liver transplantation.For patients with BCLC B，TACE provides survival benefits compared with supportive care options.However，because of the substantial heterogeneity in the patient population with this stage，a better patient stratification system is needed to select the best candidates for TACE.Sorafenib represents the first line treatment in patients with BCLC C stage HCC.Sorafenib plus TACE has shown a demonstrable effect in delaying tumor progression.Additionally，TACE plus radiotherapy has yielded better survival in patients with HCC and portal venous thrombosis.Considering these observations together，TACE clearly has a critical role in the treatment of HCC as a stand-alone or combination therapy in each stage of HCC.Diverse treatment modalities should be used for patients with HCC and a better patient stratification system should be developed to select the best candidates for TACE.

【Key words】 Hepatocellular carcinoma； Transarterial chemoembolization； Barcelona clinic liver cancer staging system

First-authors address：The Second Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.14.038

肝細(xì)胞癌（hepatic celluler cancer ，HCC），全世界最常見的癌癥之一，其發(fā)病率和死亡率正在逐年增加[1]。主要發(fā)生在肝硬化患者，在中國主要發(fā)生在肝炎肝硬化患者，其惡性度高、預(yù)后差，未經(jīng)治療的肝癌患者平均生存期為3～6個月。大部分的患者確診時已是中晚期，失去手術(shù)機會[2]。近年來治療肝癌的手段在不斷的發(fā)展，這就需要分期系統(tǒng)設(shè)計治療方案。巴塞羅那肝癌臨床分期（BCLC）是最常用的肝癌管理指南[3]。肝細(xì)胞癌是一種獨特的腫瘤類型，因為除了腫瘤的本身惡性程度外，肝功能對預(yù)后也有很大影響[4]。巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期系統(tǒng)是最被廣泛接受的，在全球范圍內(nèi)整合了腫瘤的特點及與肝功能一般狀況，根據(jù)疾病的階段為臨床治療選擇提供了方案[5-7]。越來越多的證據(jù)支持TACE在早期和晚期肝癌患者中的應(yīng)用。本文綜述了關(guān)于TACE根據(jù)BCLC分期系統(tǒng)治療肝癌的作用評價。

1 巴塞羅那肝癌分期系統(tǒng)與TACE

肝癌分期系統(tǒng)很多，其中包括TNM分期、意大利的CLIP分期、中國的大學(xué)預(yù)后指數(shù)（CUPI）、日本綜合分期（JIS）系統(tǒng)，和BCLC分期與治療策略[8-9]。在這些系統(tǒng)中，只有BCLC分期已被外部驗證和分配管理選擇以下五個不同類別的疾病：很早、早、中、晚期和終末期。重要的是，肝病專家組（EASL和AASLD）普遍認(rèn)為巴塞羅那肝癌分期系統(tǒng)是首選，因為它有助于預(yù)測預(yù)后和治療計劃的選擇[10-11]。因此總結(jié)了BCLC分期系統(tǒng)中每個疾病階段和治療策略，見表1。

根據(jù)BCLC系統(tǒng)，TACE是中期HCC的護理標(biāo)準(zhǔn)。如BCLC指南所述，這一層次的患者表現(xiàn)出來自TACE的生存獲益，稍后將討論。然而，在臨床實踐中，TACE已廣泛應(yīng)用于不同階段的HCC，其范圍超出BCLC系統(tǒng)（早期或甚至晚期HCC）推薦的階段。無論TACE技術(shù)，化學(xué)治療劑和治療間隔的異質(zhì)性如何，術(shù)語“常規(guī)TACE”通常指使用碘油作為栓塞物質(zhì)。對于常規(guī)TACE，各種抗癌藥物與碘油強力混合，碘油通過促進外排入門靜脈，起到微血栓栓塞劑，化療劑載體和抗腫瘤作用的增強作用[12]。作為常規(guī)的基于碘油的方案的替代方案，裝載有細(xì)胞毒性藥物的非吸收微球體可以在動脈內(nèi)給予HCC患者。這些顆粒被稱為“藥物洗脫珠”，并被開發(fā)以從溶液中螯合多柔比星并以持續(xù)的方式釋放它。據(jù)報道，與基于碘油的TACE相比，達到全身循環(huán)的化療藥物的量可以顯著降低，從而急劇增加局部藥物濃度[13]。Ⅱ期PRECISION Ⅴ試驗將多柔比星負(fù)載的DEB與常規(guī)TACE進行比較，并顯示出肝毒性和藥物相關(guān)不良事件的顯著降低。然而，到目前為止，沒有前瞻性研究報告在基于碘油的TACE和DEB-TACE之間的臨床療效顯示有差異[14]。在這里，筆者回顧了常規(guī)TACE在每個BCLC類別中的臨床意義。

1.1 BCLC 0期（最早期） 這個階段是指單個患者腫瘤≤2 cm。美國肝病研究協(xié)會（AASLD）和歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）建議肝切除術(shù)（HR）或肝移植（LT）作為0期的首先治療手段[10-11]。然而，各種各樣的風(fēng)險使患者不能接受肝切除術(shù)或肝移植，如肝功能不全、大失血，而且缺乏供肝[15-16]。對于0期不適合用HR或LT的患者，多樣化的局部消融技術(shù)已被采用。射頻消融（RFA）被認(rèn)為是選擇的方式。研究證明，RFA對延長小肝癌患者的生存時間是有效的，而一些研究者認(rèn)為，即使對于可以切除的單一的且大小≤2 cm肝癌患者，RFA可以作為此類患者的第一選擇[17-18]。然而，對于肝腫瘤在包膜下或圓頂?shù)奈恢没蚋伟┼徑饕懝芑蚰c道的患者，有一定的風(fēng)險，包括腸穿孔、大出血、膽漏等[19]，因而對于此類患者，RFA是不可行的。在0期TACE以往只考慮用于不能行HR、RFA、LT治療的患者。Kim等[20]比較了TACE和RFA治療0期肝癌的療效，盡管RFA表現(xiàn)出更好的腫瘤反應(yīng)和延緩腫瘤進展，但兩組總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。因而對于腫瘤大小2 cm或更小的腫瘤時，TACE可能被認(rèn)為是一個可行的替代RFA治療方式。

1.2 BCLC A期 這階段患者一個結(jié)節(jié)或多達三個結(jié)節(jié)<3 cm。目前，如果患者肝功能很好，沒有大血管或淋巴管浸潤，肝切除術(shù)認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的治療早期肝癌的手段[11]。不幸的是，在這個階段，肝癌通常發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上，并不能用肝切除術(shù)。RFA是單個直徑<5 cm的肝細(xì)胞癌的一線治療手段是被普遍認(rèn)同的[21]。局部腫瘤進展率是RFA治療HCC預(yù)后的重要因素，然而據(jù)報道，對于超過3 cm大小的腫瘤局部進展率大幅提高[22-23]。RFA很少有可能使>5 cm的腫瘤完全消融，消融區(qū)比較局限[24]。Jin等[25]比較RFA和TACE聯(lián)合RFA治療中小型（3～5 cm）肝癌的有效性和安全性。在聯(lián)合治療組中，長期的局部腫瘤進展率均低于RFA組（1、3、5、7年分別進展率為9%、40%、55%、66%和45%、76%、86%和89%，P<0.001）。BCLC分期中早期只要是單發(fā)的沒有血管浸潤的無論腫瘤大小是否大于5 cm均是A期。Jin等[26]比較HR和TACE治療孤立性大肝癌的療效，報告顯示，手術(shù)組1、3、5年累計生存率顯著高于TACE組（分別為83.2%、75.7%、65.002%和68.5%、45.0%、17.502%，P<0.01）。不考慮腫瘤大小，手術(shù)組比TACE組（65% vs 17%，P<0.01）有更好的5年生存率。在Zhu等[27]的研究顯示：手術(shù)組比TACE組仍有更好的生存率（1年，68.5% vs 55.0%；3年47.6% vs 21.2%；5年，41.3% vs 18.5%；P=0.007）。最近，Lee等[28]進行了研究結(jié)果表明1、3、5年的肝切除和肝動脈栓塞化療組總生存率分別為91.1%、80%、66.4%（肝切除組）和89.8%、72.8%、49.6%（經(jīng)肝動脈栓塞化療組）（P=0.023）。而對于門靜脈高壓者，肝切除術(shù)和肝動脈栓塞化療取得了類似的整體存活率。他們的結(jié)論是，如果手術(shù)是不可行的，特別是對于門脈高壓癥患者，TACE可作為大孤立肝癌治療的初始選擇。符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)（單個直徑≤5 cm；3個或3個以內(nèi)病變≤3 cm）的患者可以選擇肝移植LT。然而肝硬化肝癌患者較多，需要量大大超過供量。已經(jīng)表明TACE可以在移植前降低腫瘤大小[29-30]。此外，對于米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化肝癌患者TACE可為肝移植手術(shù)起到橋梁過渡作用[31]。

1.3 BCLC B期（中期） BCLC中期是大多無癥狀，多發(fā)性肝癌無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。TACE是該分期患者的推薦治療方式[5]。然而，TACE對于代償肝功能Child Pugh A和Child Pugh B的患者作用效果肯定不同。同樣，人的異質(zhì)性、腫瘤負(fù)荷、年齡、肝功能、和潛在的合并癥等都可能影響選TACE治療的效果，因此在這個階段沒有亞組分層，很難提供最佳的治療策略[32]。Bolondi等[33]提出了四組系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)包括Child-Pugh評分、腫瘤負(fù)荷（內(nèi)或超越了米蘭標(biāo)準(zhǔn)），ECOG性能和門靜脈血栓形成，包括第一治療和替代治療方案（如下表格）。Ha等[34]有效地評價了此系統(tǒng)，在他們的研究中，B1和B2亞類患者的中位總生存期分別為41個月或22個月。在B3和B4組（14.1個月vs 17.2個月，P=0.48），提出了一種改進型系統(tǒng)通過合并B3和B4患者方便治療方案（中位生存期為16.6個月），見圖1。

1.3.1 TACE+RFA 雖然TACE對中晚期肝癌患者得生存獲益，但TACE是姑息性治療，不會導(dǎo)致完全腫瘤壞死，TACE后的腫瘤復(fù)發(fā)是常見的。此外，重復(fù)TACE可能會損害肝功能和不利影響患者的生存。眾所周知RFA比TACE能更好的控制局部疾病，可以使小肝癌完全壞死。但，RFA在中或大肝癌患者的療效是不理想的，即使重復(fù)操作，仍然只具有相對較低的完整的壞死率，范圍從29%～70%。有研究報道，TACE聯(lián)合RFA對治療中晚期肝癌的長期療效[35-36]。得出結(jié)論：對于中期肝癌患者，TACE聯(lián)合RFA似乎是一種安全、更有效的治療方法。

1.3.2 索拉非尼全身治療 索拉菲尼，一種口服多激酶酪氨酸抑制劑，是BCLC C期患者的治療選擇方式。試驗表明，不論是對于BCLC B期或C期患者，索拉菲尼都是安全有效的[37]。一些調(diào)查表明，索拉非尼可以使BCLC B期無法TACE手術(shù)或TACE術(shù)后進展的患者受益[38]。對TACE無效的BCLC B期患者，索拉非尼可能使患者受益。

1.4 BCLC C期（晚期）

1.4.1 索拉菲尼的出現(xiàn) BCLC C期（晚期）患者有臨床癥狀，或有血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移。晚期HCC患者沒有有效的全身化療，全身化療甚至?xí)颊叩纳嬖斐刹焕绊?。在這樣的背景下，索拉非尼出現(xiàn)了，它是一種口服多激酶抑制劑，具有抗增殖和抗血管生成作用[39]。何澤華等[40]證明了索拉菲尼對進展期肝癌患者總生存時間獲益。索拉非尼已被視為BCLC C期肝癌標(biāo)準(zhǔn)治療。

1.4.2 TACE及其與索拉非尼的聯(lián)合應(yīng)用 有研究所證實，索拉非尼治療后觀察到的生存獲益僅限于少于3個月[41]。在這種情況下，TACE對晚期患者有受益的可能。Chung等[42]比較了門靜脈侵犯的肝癌患者行TACE的安全性和有效性，他們發(fā)現(xiàn)重復(fù)的TACE比單純支持治療有更好的生存效益（肝功能Child Pugh A類OS比為7.4個月vs2.6個月；肝功能Child Pugh B類OS比為2.8個月vs1.9個月）。而且，無論是否用索拉菲尼，TACE在提高生存和控制肝外轉(zhuǎn)移上都比保守治療體現(xiàn)了更好的效果[43]。TACE術(shù)后，缺氧刺激血管生長因子的釋放，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[44]。索拉非尼能阻斷Raf-MEK-ERK信號通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并發(fā)揮抗血管生成作用，通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體2、3和血小板衍生生長因子受體酪氨酸激酶[45]。因此，理論上TACE與索拉非尼的聯(lián)合應(yīng)用可能為HCC患者提高獲益。Choi等[46]研究了TACE聯(lián)合索拉非尼和索拉菲尼單獨治療晚期肝癌患者的進展和總生存時間，結(jié)果顯示在晚期肝癌患者中，TACE聯(lián)合索拉非尼與單用索拉菲尼治療比對延緩腫瘤進展具有明顯的效果，但生存獲益是不確定的。

1.4.3 TACE聯(lián)合放療 TACE聯(lián)合放療對門靜脈血栓形成的肝癌患者有更好的效果[47-49]。這種聯(lián)合治療的基本原理是，放療減少PVT可以延緩血管內(nèi)腫瘤生長，保持足夠的血流延緩肝功能惡化，以及減小原發(fā)腫瘤病灶[49-50]。Kim等[51]作了一個研究，患者被分為三個不同的組（TACE與TACE+RT，TACE與索拉非尼，TACE+RT與索拉非尼），分析得出TACE聯(lián)合RT比單獨TACE組有更長的中位生存期和中位進展時間（TTP 比為8.7個月vs 3.6個月，P<0.01；OS比為11.4個月vs 7.4個月，P=0.023）。雖然這些研究結(jié)果需要進行驗證和進一步的隨機對照試驗，但對于PVT患者，TACE聯(lián)合放療是索拉菲尼外另一種有效的治療方案。

2 展望

據(jù)治療結(jié)果，BCLC分期系統(tǒng)已作為HCC治療最重要的分層系統(tǒng)。盡管BCLC B期的肝癌患者TACE治療有較大的異質(zhì)性，但在中期肝癌的治療中起到了關(guān)鍵作用。此外，TACE已被用來作為一種替代或組合治療早期或晚期肝癌患者?？偨Y(jié)一下TACE在BCLC各分期中的作用，（1）BCLC 0期：當(dāng)單一腫瘤大小<2 cm的患者且不能行RFA時，TACE可能被認(rèn)為是一個好的替代方案。（2）BCLC A期：首先，對于中型（3～5 cm）肝癌的患者，TACE聯(lián)合RFA治療比單獨RFA 治療療能更好的控制局部腫瘤；其次，對于大（>5 cm）的孤立的肝癌患者，肝切除術(shù)比TACE有更高的整體生存率，當(dāng)患者不能手術(shù)時，TACE是一種可行的替代治療；最后TACE可減少腫瘤大小以達到米蘭標(biāo)準(zhǔn)來作為肝移植的一個過渡治療。（3）BCLC B期：首先TACE是標(biāo)準(zhǔn)的治療手段；其次，聯(lián)合RFA或索拉菲尼能提高患者生存率和更好控制腫瘤生長。（4）BCLC C期：首先，對比支持治療，重復(fù)的TACE治療能使患者生存受益；其次，TACE聯(lián)合索拉菲尼能更好的延緩腫瘤的進展；最后，對于PVT肝癌患者，TACE聯(lián)合放療能產(chǎn)生好的效果。因此，必須根據(jù)肝癌患者的最佳利益選擇不同的治療方式。在未來的研究中，也應(yīng)該開發(fā)一個更好的患者分層系統(tǒng)，選擇更加合適的患者行TACE治療，可以為對于TACE治療效果不明顯的患者尋找最佳治療方案。

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（收稿日期：2017-04-17） （本文編輯：程旭然）