柯蔚 張曉琛 俞素芬 陳敬 王曉婷 何夢燁 潘靜穎

·臨床研究與應(yīng)用·

晚期膽系惡性腫瘤化療方案的回顧性研究

柯蔚 張曉琛 俞素芬 陳敬 王曉婷 何夢燁 潘靜穎

目的：回顧性分析浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的91例晚期膽系惡性腫瘤患者的化療療效及影響因素。方法：收集浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院2010年1月至2015年4月治療的91例晚期膽系惡性腫瘤患者臨床資料，分析患者的基礎(chǔ)特征、治療方案及療效。結(jié)果：91例患者中男性56例，女性35例，中位年齡為57歲。共90例患者接受了一線化療并且可以評價療效，69例患者接受了GP方案，21例患者接受了其他方案，二者疾病控制率（disease control rate，DCR）為68.1%vs.52.4%；中位無進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）為5.10個月vs.2.50個月（P=0.025）；中位總生存期（median overall survival，mOS）為13.00個月vs.7.20個月。43例患者接受了二線化療并且可以評價療效，31例患者接受了S-1為基礎(chǔ)的化療方案，12例患者接受了非S-1為基礎(chǔ)的化療方案，DCR、mPFS、mOS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。4例患者接受了含貝伐珠單抗的二線治療方案，其mPFS及mOS較其他方案均延長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。血液學(xué)毒性為一線GP方案最常見的不良反應(yīng)。S-1為基礎(chǔ)的化療方案不良反應(yīng)較少。結(jié)論：對晚期膽系腫瘤患者來說，GP方案是有效的一線治療方案，S-1作為二線治療藥物療效尚可，貝伐珠單抗的治療效果亟需進(jìn)一步試驗證實。

晚期膽系惡性腫瘤 化療 貝伐珠單抗 總生存期

膽系惡性腫瘤（膽囊癌、肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌）在中國的發(fā)病率呈上升趨勢［1］，且惡性程度較高，發(fā)現(xiàn)疾病時多為晚期，患者即使接受根治性手術(shù)也會較快復(fù)發(fā)［2-3］，因此化療為主的內(nèi)科治療對晚期膽系腫瘤患者至關(guān)重要。2010年Valle等［4］明確了吉西他濱聯(lián)合順鉑方案為晚期膽系惡性腫瘤一線化療方案，但患者生存改善并不明顯。近期膽系腫瘤相關(guān)的靶向藥物臨床試驗結(jié)果欠佳，未取得突破性的進(jìn)展［5-6］。本研究回顧性分析浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院晚期膽系惡性腫瘤患者的病例資料，分析并探索晚期膽系惡性腫瘤患者的合理診治方案。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2010年1月至2015年4月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的91例晚期膽系惡性腫瘤患者，均為病理診斷，且至少接受過1個周期一線化療。患者接受化療前接受常規(guī)的評價，ECOG體能評分≤2分，患者有可測量病灶，同時化療前血常規(guī)基本正常（白細(xì)胞>4×109/L，中性粒細(xì)胞>2×109/L，血小板計數(shù)>80×109/L），無嚴(yán)重肝功能損害，心電圖等基本正常，預(yù)期生存時間≥3個月。

收集以下信息：患者年齡、性別、原發(fā)腫瘤部位（肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌）、病變范圍。根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，患者每2～4個周期接受療效評價，但是當(dāng)患者出現(xiàn)臨床癥狀加重或腫瘤標(biāo)志物明顯上升時會提前接受全面檢查。對91例患者進(jìn)行療效評價，統(tǒng)計完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）的病例數(shù)。有效率（response rate，RR）是指CR與PR相加的百分率，疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR、PR、SD相加的百分率。無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）是指自化療開始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展時間或末次隨訪時間?？偵媛剩╫verall survival，OS）是指自化療開始至死亡時間或末次隨訪時間。根據(jù)NCI-CTC 2.0或NCI-CTC 3.0評價化療不良反應(yīng)。

1.2 化療方案

2010年4月Valle等［4］的研究奠定了GP方案作為晚期膽系腫瘤一線治療的首選方案，而本研究自2010年1月起，大部分患者采取的一線化療方案為GP方案（76.9%），即吉西他濱聯(lián)合順鉑方案。其他一線化療方案包括吉西他濱單藥（GEM）、XELOX方案（奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱）、GEMOX方案（吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑）、替吉奧單藥方案、SOX方案（奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧）、SOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗、吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案、吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案、伊立替康單藥方案、卡培他濱單藥方案。

本研究共49例患者接受了二線化療，化療方案主要以吉西他濱、替吉奧為基礎(chǔ)。因為無明確的研究，所以化療方案種類較多，包括：FOLFOX方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯(lián)合氟尿嘧啶）、GEMOX方案、GP方案、吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案、替吉奧單藥方案、SOX方案、SOX方案+貝伐珠單抗、替吉奧+貝伐珠單抗方案、培美曲塞單藥方案、培美曲塞聯(lián)合順鉑方案、替吉奧聯(lián)合紫杉醇方案、紫杉醇單藥方案。

化療2～4個周期（2個月左右）后評價療效，若病情穩(wěn)定或緩解繼續(xù)原方案化療至下次療效評價，若腫瘤進(jìn)展則停止化療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。歸納總結(jié)患者的基本特征、DCR、不良反應(yīng)，并采用t檢驗進(jìn)行比較。應(yīng)用Kaplan-Meier法分析一、二線化療及各個亞組的PFS、OS，并應(yīng)用Log-rank檢驗，檢驗水準(zhǔn)α= 0.05。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

共收集91例至少接受過1個周期一線化療的晚期膽系惡性腫瘤患者，中位年齡為57（32～74）歲，其中男性56例（61.5%），女性35例（38.5%），見表1。男性、女性預(yù)后并未呈顯著性差異（mOS為10.6個月vs.10.0個月，P=0.608）。接受一線化療的55例晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、9例晚期肝外膽管細(xì)胞癌、26例晚期膽囊癌患者的mPFS、mOS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（5.8個月vs.5.6個月vs.2.7個月，P=0.243；11.8個月vs.9.0個月vs.8.2個月，P=0.484）。接受一線化療的18例局部晚期、15例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、33例根治術(shù)后復(fù)發(fā)、24例姑息術(shù)后患者的mPFS、mOS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（3.9個月vs.2.0個月vs.6.2個月vs.4.7個月，P=0.169；8.2個月vs.7.3個月vs.13.9個月vs.14.1個月，P=0.092）。共49例肝內(nèi)膽管癌患者明確記錄了乙型肝炎病毒HBsAg狀態(tài)，其中10例HBsAg陽性（20.4%），明顯高于中國平均水平7.2%［7］。HBsAg陽性與陰性患者的DCR、mOS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 臨床資料Table 1 Clinical characteristics

2.2 療效評價

2.2.1 一線化療療效評價 共計69例患者接受了GP方案作為一線化療方案，21例患者接受了其他一線化療方案，1例患者失訪。90例患者接受化療后進(jìn)行近期療效評價。其中0例CR，11例PR（12.2%），47例SD（52.2%），RR為12.2%，DCR為64.4%。GP方案一線化療的69例患者中，0例CR，10例PR（14.5%），37例SD（53.6%），RR為14.5%，DCR為68.1%。其他方案化療的21例患者中，RR為4.8%，DCR為52.4%（0例CR，1例PR，10例SD），兩組間RR及DCR比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。90例患者mPFS為4.7個月（95%CI：3.41～5.99），GP方案一線化療的69例患者mPFS為5.1個月（95%CI：3.63～6.57），其他化療方案的mPFS為2.5個月（95%CI：0.77～4.23），兩組PFS比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.025，圖1）。90例患者的mOS為10.0個月（95%CI：5.23～14.77），GP方案患者與其他方案患者的mOS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（13.0個月vs.7.2個月，P=0.206，圖2）。

圖1 一線GP方案及其他化療方案患者的PFS比較Figure 1 Comparison of PFS among the patients who received GP regimen and other chemotherapy methods

圖2 接受一線GP方案及其他化療方案患者的OS比較Figure 2 Comparison of OS among patients who received GP regimen and other chemotherapy methods

2.2.2 二線化療療效評價 共計49例患者接受了二線化療，其中6例病例資料不全，無法評價療效。43例患者接受了化療后進(jìn)行近期療效評價，其中0例CR，1例PR（2.3%），15例SD（34.9%），RR為2.3%，DCR為37.2%。接受二線化療的43例患者mOS優(yōu)于41例未接受二線化療患者（13.4個月vs.8個月，P= 0.008，圖3）。43例患者中31例接受了S-1為基礎(chǔ)的化療方案，其中DCR為35.5%，12例患者接受了非S-1為基礎(chǔ)的化療方案，DCR為41.7%，兩組間DCR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.737）。接受S-1為基礎(chǔ)化療方案的患者與非S-1為基礎(chǔ)化療方案的患者之間，mPFS及mOS并無顯著性差異（1.5個月vs.1.3個月，P=0.581；7.0個月vs.4.0個月，P=0.231，圖4，5）。

圖3 接受二線化療與未接受二線化療的兩組患者OS比較Figure 3 Comparison of OS among the patients who received and did not receive second-line regimens

圖4 二線S-1基礎(chǔ)的化療方案及其他化療方案治療患者的PFS比較Figure 4 Comparison of PFS among the patients who received S-1 basic secondline regimens and other chemotherapies

圖5 二線S-1基礎(chǔ)的化療方案及其他化療方案兩組的OS比較Figure 5 Comparison of OS among the patients who received S-1 basic second-line regimens and other chemotherapies

2.2.3 貝伐珠單抗療效評價 本中心共5例患者接受了貝伐珠單抗聯(lián)合化療的方案，其中1例輔助化療接受了GP方案，一線接受了SOX聯(lián)合貝伐治療，2個周期后評價療效為PD。4例接受了含貝伐珠單抗的二線方案治療，2例為替吉奧單藥聯(lián)合貝伐珠單抗，2例為SOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗。該4例患者療效評價均為SD，與其他不含貝伐珠單抗的二線化療方案相比，mPFS及mOS延長，但因病例數(shù)較少，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（5.3個月vs.1.4個月，P=0.212；7個月vs.4.3個月，P=0.903）。

2.3 不良反應(yīng)

一線GP方案化療患者中68例可行不良反應(yīng)評價，血液學(xué)毒性最常見。二線化療方案中分為2組，S-1為基礎(chǔ)的化療方案組共計31例可行不良反應(yīng)評價，因15例（48.4%）接受替吉奧單藥二線化療，因此血液學(xué)毒性較小。非S-1為基礎(chǔ)的化療方案組共計12例可行不良反應(yīng)評價，血液學(xué)毒性最常見（表2）。

表2 主要化療方案的不良反應(yīng)Table 2 Grade 3-4 NCI-CTC toxicities of the main regimens

3 討論

膽系惡性腫瘤患者預(yù)后普遍較差，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高［8］，且近年來相關(guān)內(nèi)科治療進(jìn)展緩慢。2010年Valle等［4］明確了吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案為標(biāo)準(zhǔn)的晚期膽系腫瘤一線治療方案，該Ⅲ期臨床試驗證實一線GP方案優(yōu)于吉西他濱單藥方案，不僅mPFS延長（8個月vs.5個月，P<0.001），mOS也顯著延長（11.7個月vs.8.1個月，P<0.001）。在本研究中，同樣證實在晚期膽系腫瘤患者中，GP方案mPFS顯著優(yōu)于其他方案。但本研究的mPFS與Valle等［4］研究相比較短，可能是因為本研究為回顧性研究，患者復(fù)查周期為2～4個化療周期相對較短，因此會提早發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展。

在晚期膽系惡性腫瘤中，二線化療的療效已經(jīng)獲得肯定［9］，但具體治療方案尚無定論。本研究也證明接受二線化療的晚期膽系惡性腫瘤患者mOS優(yōu)于未接受二線化療者。已有Ⅱ期臨床試驗及回顧性研究提示S-1單藥可能是有效的晚期膽系腫瘤二線治療方案［10-11］，而本研究也有31例患者接受了S-1為基礎(chǔ)的二線化療。這組患者的二線化療mOS達(dá)到7.0個月，但與其他二線治療方案比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而二者的Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)因病例數(shù)較少，無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較。將S-1作為膽系腫瘤的二線治療方案，仍需更多的臨床證據(jù)。

靶向治療在腫瘤治療中的地位越來越高，有大量研究探索了各類靶向藥物在晚期膽系腫瘤中的作用，但目前尚無突破性的進(jìn)展［5，12-13］。2010年Lancet Oncology期刊發(fā)表的一篇研究證實GEMOX聯(lián)合貝伐珠單抗對晚期膽系腫瘤患者是有效的治療方案［14］，mOS達(dá)到12.7個月，而mPFS為7.0個月。Lyer等［15］在2016年發(fā)表的研究提示，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期膽系腫瘤患者，mPFS為8.1個月，mOS為10.2個月。貝伐珠單抗作為血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體，是有效的抗腫瘤藥物［16-17］。本研究有4例患者接受了含貝伐珠單抗的二線化療治療，其mPFS及mOS分別達(dá)到5.3個月和7.0個月，但因病例數(shù)較少，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，亟需更多的臨床研究探索。

綜上所述，膽系惡性腫瘤的內(nèi)科治療進(jìn)展緩慢，亟需更多的臨床試驗及研究。根據(jù)本研究的回顧性分析，認(rèn)為貝伐珠單抗可能對晚期膽系惡性腫瘤療效佳。S-1在膽系惡性腫瘤中療效較好，但仍缺乏權(quán)威證據(jù)。目前，有前瞻性的Ⅲ期臨床試驗JCOG1113［18］正在驗證S-1療效，期望得到較好的試驗結(jié)果。

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（2016-12-29收稿）

（2017-04-10修回）

（編輯：鄭莉 校對：孫喜佳）

Retrospective study on chemotherapy for advanced biliary tract carcinoma

Wei KE,Xiaochen ZHANG,Sufen YU,Jing CHEN,Xiaoting WANG,Mengye HE,Jingying PAN

Xiaochen ZHANG;E-mail:zhangxiaochen74@163.com Department of Medical Oncology,The First Affiliated Hospital of College of Medicine,Zhejiang University,Hangzhou 310003,China

Objective:To evaluate the efficacy of chemotherapy for advanced biliary tract carcinoma and the factors that influence survival.Methods:A total of 91 cases of advanced biliary tract carcinoma from January 2010 to April 2015 were enrolled in our study.The patients'characteristics,chemotherapy regimens,and effects were analyzed.Results:We enrolled 56 males and 35 females with a median age of 57 years.A total of 90 patients were assessable for their responses to first-line chemotherapy.A total of 69 patients

the GP regimen,whereas 21 patients received some other regimens.The disease control rate(DCR),median progression free survival(mPFS),and median overall survival(mOS)were 68.1%versus 52.4%,5.10 months versus 2.50 months(P=0.025),and 13.00 months versus 7.20 months,respectively.Only 31 patients received S-1 based regimens,and 12 patients received some other regimens as second-line chemotherapy.The DCR,median PFS,and median OS showed no statistical differences.Only four patients received S-1 based regimen plus bevacizumab as second-line chemotherapy(median PFS 5.3 months;median OS 7 months).Hematological toxicity was the most common side effect in the first-line GP regimen.The side effects of the S-1 based chemotherapy regimen was relatively less.Conclusion:The GP regimen is an effective first-line chemotherapy for advanced biliary tract carcinoma,whereas S-1 appears as an effective second-line chemotherapy drug.Bevacizumab-based regimens may be effective and require further validation.

advanced biliary tract carcinoma,chemotherapy,bevacizumab,overall survival

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.09.492

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（杭州市310003）

張曉琛 zhangxiaochen74@163.com

柯蔚 專業(yè)方向為常見惡性實體腫瘤的化療和靶向治療。

E-mail：keweichidou@126.com