張 然 王萍悅 張 琴 孫晴晴 王 贊

(吉林大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 吉林大學第一醫(yī)院神經(jīng)科學中心，吉林 長春 130021)

老年神經(jīng)變性疾病相關(guān)睡眠障礙的管理

張 然 王萍悅 張 琴 孫晴晴 王 贊

(吉林大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 吉林大學第一醫(yī)院神經(jīng)科學中心，吉林 長春 130021)

神經(jīng)系統(tǒng)變性疾??；睡眠障礙

神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病常發(fā)生于老年人，神經(jīng)變性病的患者常合并多種睡眠障礙，如：失眠、睡眠呼吸障礙、嗜睡、異態(tài)睡眠(如快速動眼睡眠行為障礙)、晝夜節(jié)律紊亂、睡眠相關(guān)運動障礙(如不寧腿綜合征)等。如果不能識別和處理這些睡眠障礙，會導致患者生活質(zhì)量下降及神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀加重。本文對神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病睡眠障礙的管理進行綜述。根據(jù)分子水平將神經(jīng)變性疾病大致可分為3類：(1)突觸核蛋白?。喝缗两鹕?PD)、路易體癡呆(DLBD)、多系統(tǒng)萎縮(MSA)；(2)tau蛋白?。喝绨柎暮Ｄ?AD)、進行性核上性麻痹(PSP)、皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)、額顳葉癡呆(FTD)；(3)其他：如肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙、亨廷頓舞蹈病(HD)等〔1〕。神經(jīng)變性常導致睡眠-覺醒相關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變，因此神經(jīng)變性病患者易出現(xiàn)睡眠障礙，神經(jīng)變性病所致疼痛、運動減少及治療神經(jīng)變性病的藥物的應用常進一步加重患者的睡眠障礙。神經(jīng)變性疾病患者常見的睡眠障礙包括失眠、嗜睡、睡眠呼吸障礙、異態(tài)睡眠、睡眠相關(guān)運動障礙、晝夜節(jié)律紊亂。睡眠障礙可在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生之前或之后出現(xiàn)，影響神經(jīng)變性病的患病、發(fā)展進程、患者日間功能、生命質(zhì)量及死亡率〔2〕。

1 失 眠

失眠表現(xiàn)為入睡困難或者頻繁覺醒，在神經(jīng)變性疾病患者中十分常見。失眠的原因可能與不良睡眠衛(wèi)生習慣或藥物相關(guān)副作用有關(guān)，也可能與神經(jīng)變性病導致的肢體僵硬、情緒障礙及大腦睡眠調(diào)節(jié)中樞的損傷有關(guān)。AD患者主訴的失眠常由晝夜節(jié)律紊亂引起〔3〕，表現(xiàn)為“日落現(xiàn)象”(Sundowning)、夜間興奮或躁動，也有些AD患者可表現(xiàn)為早醒〔4〕。

首選失眠的非藥物治療主要包括失眠的認知行為療法(CBT-I)和光照療法。CBT-I利用睡眠限制、睡眠衛(wèi)生教育、刺激控制訓練，對大多數(shù)長期失眠的患者有較好的療效(Ⅰ級證據(jù))，而光照療法已被證實有助于老年人及癡呆患者睡眠。尤其是存在晝夜節(jié)律紊亂時，效果顯著〔5〕。物理治療可能通過減輕神經(jīng)系統(tǒng)變性病導致的不適和痙攣，改善睡眠。

失眠的管理最重要的是病因治療。神經(jīng)變性病合并存在的其他內(nèi)科疾病或焦慮抑郁可直接或間接引起失眠〔6，7〕，治療內(nèi)科疾病或精神疾病的某些藥物常導致或加重失眠。因此，睡前6～8 h不能服用有中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用或有利尿作用的藥物，一些常用治療內(nèi)科疾病的藥物如β受體阻滯劑、支氣管擴張劑、糖皮質(zhì)激素、心血管疾病用藥、H2受體阻滯劑以及某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病用藥(如治療AD的藥物：他克林，多奈哌齊，卡巴拉汀)可導致失眠，均不宜睡前應用。

保持良好的睡眠衛(wèi)生習慣：①堅持在固定的時間睡覺及起床；②避免或限制下午小睡；③飲食時間固定，夜間或睡前可以吃一點清淡的食品以促進睡眠；④堅持每日鍛煉，可改善患者身體狀況及認知；⑤有規(guī)律的在晨間進行光照；⑥有認知障礙的患者，還需要對其照料者進行相關(guān)的睡眠衛(wèi)生教育；⑦在生活方式上要注意，如注意睡眠環(huán)境(如，最大限度地減少噪聲及光)，保證床的舒適，減少或避免夜間攝入咖啡因或酒精，避免夜間液體攝入過多。針對神經(jīng)變性病患者的研究顯示，堅持光照、運動可以提高睡眠質(zhì)量〔6〕，適當?shù)腻憻?如散步)、光照及良好的睡眠衛(wèi)生習慣可改善AD患者總的覺醒時間及夜間覺醒次數(shù)〔7〕。

2 睡眠呼吸障礙

睡眠呼吸障礙在神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病患者中較為常見，包括阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)和中樞性睡眠呼吸暫停。睡眠呼吸障礙管理的目的在于改善動脈血氧飽和度、預防慢性呼吸衰竭的嚴重并發(fā)癥(如肺動脈高壓、充血性心力衰竭)、改善日間嗜睡、提高生活質(zhì)量。

持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)被認為是成人OSA的一線治療方法。CPAP在睡眠過程中防止氣道塌陷，起到氣體支架的作用。CPAP包括經(jīng)鼻及經(jīng)口鼻多種方式。在一般人群中，CPAP治療已被證實可改善患者的主觀及客觀癥狀：如嗜睡、情緒，提高生活質(zhì)量〔16〕(Ⅰ級證據(jù))。雖然臨床上在PD患者中應用CPAP較為常見，但是相關(guān)報道并不太多。有小樣本報道顯示，應用CPAP可以減少伴有睡眠呼吸暫停的AD患者的主觀日間嗜睡〔17〕。一項隨機安慰劑對照試驗表明，應用CPAP可減少神經(jīng)變性病患者的覺醒、增加Ⅲ期睡眠〔18〕。也有研究顯示應用CPAP可減緩認知下降速度、改善阿爾茨海默病患者的認知能力(Ⅲ級證據(jù))〔19，20〕。治療ALS患者的睡眠呼吸障礙，可以提高生活質(zhì)量，延長生存期(Ⅲ級證據(jù))〔21〕。CPAP應用常見的副作用包括鼻充血、幽閉恐怖癥、眼睛或皮膚過敏、口干。在一般人群中，應用CPAP依從性好的僅占23%〔22〕，神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病患者應用CPAP的依從性更差，神經(jīng)變性疾病患者可能由于身體不適導致面罩佩戴困難，或者存在心理方面的抵抗，不能理解睡眠中佩戴面罩的重要性，因此針對神經(jīng)變性病患者的同床者或照料者的教育和與其相互配合是十分必要的。盡管研究證實，持續(xù)CPAP治療可改善一些特定群體如癡呆患者的癥狀，值得注意的是，多數(shù)神經(jīng)變性疾病患者可能合并中樞性睡眠呼吸暫停，此時單純CPAP治療方式并不適合，必要時需給予雙水平氣道正壓通氣或伺服式通氣治療。

OSA還可通過上氣道手術(shù)治療。上氣道手術(shù)最常見的為懸雍垂腭咽成形術(shù)，不能耐受CPAP的患者可以進行此類手術(shù)，但是目前并無針對神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病患者OSA的手術(shù)研究，應注意年齡及手術(shù)風險。口腔止鼾器常用于輕中度OSA患者，中重度患者進行CPAP或手術(shù)失敗時也可佩戴。研究證實，睡眠呼吸障礙患者佩戴口腔用具可以改善患者主觀及客觀日間嗜睡癥狀，但是在神經(jīng)變性疾病患者中并無相關(guān)研究報道，神經(jīng)變性疾病患者應用口腔止鼾器前一定要確保該患者無中樞性睡眠呼吸暫停。還有一些治療措施如舌下神經(jīng)刺激術(shù)等，在一般人群中應用有效，但暫無神經(jīng)系統(tǒng)變性病患者應用的相關(guān)研究〔23，24〕。ALS患者夜間可應用間歇正壓通氣輔助呼吸，早期干預可改善癥狀、提高患者的生活質(zhì)量〔25〕，對于嚴重的呼吸衰竭患者，氣管切開術(shù)仍是唯一有效的治療方法，對神經(jīng)變性疾病患者，實施氣管切開術(shù)之前一定要慎重，與患者家屬溝通可能發(fā)生的并發(fā)癥及由此帶來的經(jīng)濟和社會負擔。

3 嗜 睡

白天過度嗜睡在神經(jīng)變性病中較為常見，影響神經(jīng)變性病患者的日常生活、社會交往、工作績效等。日間嗜睡的原因可能源于藥物副作用(尤其是多巴胺受體激動劑或左旋多巴)，可能由于腦干中樞調(diào)節(jié)功能受損，也可能是由夜間睡眠質(zhì)量差、頻繁覺醒導致。研究顯示，PD患者出現(xiàn)發(fā)作性睡病癥狀時，腦脊液中hypocretin水平下降〔26〕，而且在DLBD和AD患者中也發(fā)現(xiàn)了類似情況。

無論病因如何，一定要認真對待神經(jīng)變性病患者的日間嗜睡癥狀，避免發(fā)生意外事故。保證良好的睡眠衛(wèi)生、適當小睡、避免睡眠剝奪，必要時應用一些減少日間嗜睡的藥物，已有研究證實莫達非尼可以改善PD患者日間過度嗜睡，其已被FDA批準應用于發(fā)作性睡病、OSA、倒班工作睡眠障礙導致的嗜睡。研究顯示哌甲酯可以緩解PD患者疲勞感，在臨床上可被用于治療嗜睡及疲勞〔27〕(Ⅲ級證據(jù))。治療PD患者嗜睡的治療應注意，左旋多巴對于PD患者的睡眠有不同的作用，小劑量的左旋多巴有鎮(zhèn)靜作用，而大劑量的左旋多巴有興奮作用。

4 異態(tài)睡眠

5 睡眠相關(guān)運動障礙

老年人發(fā)生周期性肢體運動(PLMS)的患病率為45%〔31〕。癡呆患者中PLMS的患病率尚未確定，PLMS很少是PD患者發(fā)生失眠的唯一原因。治療不寧腿綜合征和PLMS效果較好的是多巴胺能藥物，可減少腿部活動及夜間覺醒。但是應注意大劑量多巴胺能藥物有一定的興奮作用，可能會引起失眠，此外還可能增加有精神癥狀的癡呆患者的精神癥狀。

6 晝夜節(jié)律紊亂

許多神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病患者伴有睡眠時相延遲提前綜合征，在老年人中尤其常見，此時傍晚進行光照可使睡眠時間延遲。而清晨進行光照可使睡眠時間提前。研究證實光照療法可增加夜間睡眠時間及睡眠質(zhì)量〔5〕。增加暴露于光照的時間還可減少成人抑郁癥狀〔32〕。一些研究顯示，光照療法可以改善AD和相關(guān)的癡呆患者夜間睡眠、減少日間嗜睡〔33～36〕。即使老年人沒有晝夜節(jié)律紊亂，清晨或白天進行光照也對夜間睡眠有改善作用〔37〕。除了本身有睡眠-覺醒障礙，許多癡呆患者平時光照水平不足〔38〕。褪黑素結(jié)合光照療法可改善睡眠參數(shù)〔39〕(Ⅱ級證據(jù))。研究顯示，嚴格遵循每日晨間及傍晚規(guī)律鍛煉，有助于改善老年人晝夜節(jié)律紊亂，在癡呆患者中也同樣有效〔40〕。治療“日落現(xiàn)象”同樣是基于調(diào)整生活方式和環(huán)境，實施嚴格的睡眠衛(wèi)生，每日進行光照，日常規(guī)律活動及鍛煉。此外，要排除相關(guān)誘因(如代謝、毒物、藥物等)。

睡眠障礙在神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中十分常見，可能緣于原發(fā)性睡眠障礙，也可能繼發(fā)于慢性疾病、精神障礙、藥物影響等。當睡眠障礙持續(xù)存在，可能加劇神經(jīng)變性病的發(fā)生發(fā)展，影響神經(jīng)變性病患者的生活質(zhì)量、增加社會及家庭和照料者的負擔。因此應早期識別并管理睡眠障礙。

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〔2016-11-07修回〕

(編輯 李相軍)

吉林省科技廳項目(20140204038YY)

王 贊(1969-)，女，教授，主要從事睡眠與癲閑的研究。

張 然(1990-)，女，在讀碩士，主要從事睡眠與癲閑的研究。

R741

A

1005-9202(2017)10-2585-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.10.105