劉琰 曹鳴芯 吳家順 高曉磊 梁新華

口腔疾病研究國家重點實驗室，國家口腔疾病臨床研究中心，

四川大學華西口腔醫(yī)院口腔頜面外科，成都 610041

·口腔腫瘤學專欄·

人乳頭瘤病毒相關頭頸腫瘤的中文文獻研究現(xiàn)狀分析

劉琰 曹鳴芯 吳家順 高曉磊 梁新華

口腔疾病研究國家重點實驗室，國家口腔疾病臨床研究中心，

四川大學華西口腔醫(yī)院口腔頜面外科，成都 610041

目的 基于目前國內(nèi)人乳頭瘤病毒（HPV）相關的頭頸腫瘤的文獻，結合國外文獻研究，分析目前我國在此領域的研究現(xiàn)狀。方法 計算機檢索四川大學圖書館電子期刊數(shù)據(jù)庫，包括中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方期刊全文數(shù)據(jù)庫，篩選并提取數(shù)據(jù)，分析國內(nèi)與HPV相關的頭頸腫瘤研究的基本特征、HPV總檢出率以及不同臨床病理指標對HPV感染的影響。結果 國內(nèi)頭頸腫瘤患者中，HPV總檢出率為34.05%。在分析不同臨床病理指標對口腔鱗癌患者HPV感染的影響時，不吸煙組、不飲酒組的HPV感染率高于吸煙組（P=0.002）、飲酒組（P<0.005）；N2~N3期的HPV檢出率高于N0~N1期（P=0.027）。結論 HPV相關頭頸腫瘤的中文文獻多數(shù)以臨床研究為主，未來應繼續(xù)研究致病的分子病理機制以及預后的分子信號通路，更多關注具有前瞻視角的治療型HPV疫苗和分子靶向的研究。

人乳頭瘤病毒； 頭頸腫瘤； 回顧性研究

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）屬乳頭多瘤空泡病毒科乳頭瘤病毒屬，為環(huán)狀、閉合、雙鏈DNA病毒，其基因組可分為3個功能區(qū)，即早期區(qū)（E region）、晚期區(qū)（L region）和長控區(qū)（LC region），其中，由E6、E7基因編碼的蛋白質(zhì)與細胞惡變密切相關[1-4]。HPV具有高度的組織特異性，主要侵及皮膚和黏膜上皮，可依據(jù)其誘發(fā)癌前病變的能力和引發(fā)惡性轉化的潛質(zhì)，將其分為高危型、低危型，其中，高危型主要有HPV-16/18/31/ 33/35/39/45/51/52/56/58/59/68/73/82，在頭頸腫瘤中，高危型主要為HPV-16/18[5-9]。

1983年，Syrj?nen等[10]首次報道在口腔鱗癌中檢測到HPV感染，自此，HPV在頭頸鱗癌中的作用開始受到人們的廣泛關注。國內(nèi)相關文獻最早可追溯到1992年，楊平等[11]分析了頭頸部腫瘤患者基因組HPV-16的同源序列，并研究HPV感染與頭頸部腫瘤發(fā)生發(fā)展的關系。隨著對HPV與頭頸腫瘤關系的深入研究，人們已逐漸認識到二者之間的密切關聯(lián)。本文通過對HPV與頭頸腫瘤的相關國內(nèi)文獻進行匯總分析，以獲得基于國內(nèi)患者的相關數(shù)據(jù)，并結合國外文獻研究，分析目前我國在此領域的研究現(xiàn)狀，為進一步探究提供理論基礎。

1 材料和方法

1.1 研究對象

納入標準：1）2015年1月前發(fā)表于國內(nèi)各類醫(yī)學雜志上的關于HPV與頭頸部腫瘤相關的中文文獻均可納入，排除重復發(fā)表及普通綜述的文獻。2）2011年1月—2016年7月間我國發(fā)表在國外期刊有關HPV相關頭頸腫瘤的文章。

1.2 方法

計算機檢索四川大學圖書館電子期刊數(shù)據(jù)庫，包括中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方期刊全文數(shù)據(jù)庫。檢索截止時間為2015年1月，檢索詞為“人乳頭瘤病毒”、“頭頸部腫瘤”、“原始研究”等。

計算機檢索M edline、Embase數(shù)據(jù)庫。檢索時間為2011年1月—2016年7月，檢索詞包括“Human papillomavirus”，“HPV”，“Head and neck cancer”，“HNSCC”，“Carcinoma, Squamous Cell”，“Tumor Virus Infections”。

由2名研究員分別獨立進行文獻篩選，數(shù)據(jù)提取，并交叉核對。如遇到分歧，則進行討論，并詢問此領域的專家，以統(tǒng)一意見。文章篩選時，首先通過閱讀標題和摘要，排除明顯與該研究不符的文獻后，再仔細閱讀相關文獻全文。

采集文中相關研究的基本信息制作成表，包括“研究對象的地區(qū)差異”、“樣本量”、“樣本來源”、“性別比例”、“檢測方式”和“樣本情況”等。對文中報道的頭頸部腫瘤的HPV檢出率進行匯總，并分析得出我國頭頸部腫瘤患者HPV的總檢出率及各部位的檢出率。分析影響HPV感染的相關因素，如性別、吸煙情況、飲酒情況、臨床分期、T分期、N分期和分化程度等。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0軟件包對實驗結果進行分析，對影響HPV感染的相關因素數(shù)據(jù)進行χ2檢驗，P<0.05時，則認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

計算機檢索相關文獻共計109篇，排除重復報道及普通綜述文獻，最后確定納入研究的文獻共計38篇[12-49]。

2.2 納入研究的基本特征

國內(nèi)HPV和頭頸部腫瘤相關的研究主要集中于北京（16%）、湖北（13%）、廣西（8%）、廣東（8%）、上海（8%）、新疆（8%）等地。研究所選用的樣本以石蠟標本為主，其中石蠟標本占64.2%，新鮮標本占35.8%。研究主要采用逆轉錄聚合酶鏈反應（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）（34.21%）或免疫組織化學（13.16%）的方法進行檢測，也有部分研究使用原位雜交、基因芯片及原位雜交和免疫組織化學兩種檢測方法聯(lián)用等方式。所涉及的頭頸部腫瘤以口腔鱗癌（63.16%）為主，此外還包括鼻咽癌（7.89%）、口咽鱗癌（10.53%）、下咽癌（15.79%）、喉癌（23.68%）等（表1）。

2.3 各部位頭頸部腫瘤患者HPV檢出率

目前的研究表明，在我國頭頸部腫瘤患者中，HPV總的檢出率為34.05%，其中舌癌（40.63%）、頰癌（47.37%）、口底癌（100%）、喉癌（45.91%）患者中HPV檢出率高于總檢出率，其中，口底癌檢出率高達100%，筆者分析，可能系檢測的樣本量太少所致。

2.4 不同臨床病理指標對口腔鱗癌患者HPV感染的

影響

10篇[12-14,16,18,22,25-28]文獻研究中，分析了不同因素對HPV感染的影響，其中，不吸煙組、不飲酒組的HPV感染率高于吸煙組（P=0.002）、飲酒組（P< 0.005）。此外，在對腫瘤N分期的研究也表明，N2~ N3期的HPV檢出率高于N0~N1期（P=0.027）；而病理分化程度、T分期和臨床分期對HPV檢出率影響無統(tǒng)計學差異（表2）。

表 1 納入研究的基本特征Tab 1 The primary characteristics of included studies

續(xù)表1

表 2 不同臨床病理指標對口腔鱗癌患者HPV感染的影響Tab 2 The effect of various clinic pathological indicators on HPV infected patients

2.5 初步統(tǒng)計我國發(fā)表在國外期刊有關HPV相關頭頸腫瘤的文章

2011年1月—2016年7月我國發(fā)表在國外期刊的相關文章共計97篇，經(jīng)初步統(tǒng)計，我國發(fā)表的英文文獻大多集中于流行病學、基因水平、p16/p53以及分子信號通路等方面的研究，也有較多涉及預后及生存率、生物學標志物、E5/E6/E7蛋白和檢測方法等方面，研究內(nèi)容廣泛而全面，與國際研究前沿同步。

3 討論

HPV相關的頭頸部腫瘤與宮頸癌的發(fā)病機制類似，但前者較少依賴雌激素作用，卻更易受到致癌物質(zhì)的直接刺激[5,50]。高危型HPV入侵機體后，主要依賴其表達的E7、E6和E5蛋白，逐步刺激細胞癌向生長。E7蛋白通過與cullin2-泛素連接酶E3復合物結合，使RB及其家族成員泛素化，破壞RB-E2F復合物的形成。E2F由于缺少RB的抑制效應，其相應的基因被激活，細胞持續(xù)處于S期，迫使由p16形成的反饋調(diào)節(jié)回路開放，p16INK4a表達升高。然而，E7蛋白仍可通過直接與E2F結合或乙?；茸饔茫璧Kp16的反饋鏈，同時抑制控制細胞周期的關鍵蛋白（如由p21和p27編碼的CDK 2），使細胞持續(xù)處于不受控制的增殖狀態(tài)[51-53]。此外，E7蛋白還可與干擾素調(diào)節(jié)因子1（interferon regulatory factor 1，IRF1）結合，破壞干擾素的抗病毒應答反應，使HPV持續(xù)逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視[54]。E6蛋白可阻斷內(nèi)源性和外源性的細胞凋亡信號通路，從而維持細胞的增殖能力。E6蛋白可通過結合細胞內(nèi)的泛素連接酶E3，形成泛素連接酶E3-E6AP復合物，誘導p53泛素化；E6蛋白也可直接作用于p53 DNA結合位點活躍的部分，阻礙其轉錄；抑制p53的乙酰轉移酶活性，破壞其穩(wěn)定性，從而使p53喪失抑制內(nèi)源性細胞正常凋亡的功能。同時，E6蛋白還可與腫瘤壞死因子受體1（tumour necrosis factor receptor 1，TNFR1），F(xiàn)as相關死亡域（Fas-associated with death domain，F(xiàn)ADD），半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶8（cysteinyl aspartatespecific protease 8，caspase-8）等結合，加速其降解，從而抑制外源性的促凋亡信號[55-57]。此外，E6蛋白能間接促進端粒酶逆轉錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）的轉錄活化，從而形成穩(wěn)定的端粒末端長度，避免細胞衰老。E7蛋白也能通過端粒延長替代途徑，使端粒末端得到延長[58]。E5蛋白通過激活表皮生長因子受體（epidermal grow th factor receptor，EGFR）通路，協(xié)同并增強E6、E7蛋白的致癌作用，另一方面，E5蛋白也可抑制宿主人主要組織相容性復合體Ⅰ（major histocompatibility complex Ⅰ，MHCⅠ）類分子的表達，從而減輕宿主自身免疫系統(tǒng)的效應反應[59]。

本研究顯示，中文文獻提及的研究大多選擇以石蠟標本為檢測對象，檢測手段以PCR為主，配合有免疫組織化學或原位雜交技術。然而，不同的樣本來源和檢測手段，可能會影響HPV檢出的敏感性和特異性，目前尚存在爭議。有研究[60]表明，新鮮冰凍組織HPV檢出率會高于石蠟標本。在檢測方法上，目前主要是針對HPV病毒E6、E7蛋白的mRNA進行檢測，包括原位熒光雜交（fluorescent in situ hybridazation，ISH）、PCR以及二代測序等。上述方法均具有較高的特異性和可觀的敏感性，但在臨床中存在耗費高、程序繁雜等問題，大規(guī)模臨床應用受到限制[61]。研究[62]發(fā)現(xiàn)，通過免疫組織化學法檢測p16INK4a的表達能夠間接反映出轉錄活躍的HPV病毒，該法具有檢測快速、耗費低、技術可靠等諸多優(yōu)點。有研究[63]證實，p16INK4a能夠替代HPV病毒表面標志物而成為一種可靠的檢測指標。然而，該法最大的缺陷是特異性差。研究[64]表明，10%~20%的p16INK4a在HPV-患者中仍能夠檢測到，因而在應用時要十分謹慎。有學者[65-66]提出將免疫組織化學法檢測p16INK4a用作初篩HPV是可行的，而將其作為唯一檢測指標是有待商榷的，更準確的做法應依賴于對E6、E7蛋白mRNA的直接檢測。當然，若僅以PCR檢測E6、E7蛋白mRNA的方法也不十分可靠，這是由于PCR檢測結果往往具有較高的假陽性率[60]。國內(nèi)文獻中的研究，大多僅采用單一檢測手段，缺乏對HPV檢測方法敏感性和特異性的考量，未來對中文相關文章的審閱，應更加重視在檢測方法上的嚴格要求。

報道的頭頸腫瘤患者不同部位HPV檢出率并不相同。經(jīng)研究，國內(nèi)頭頸腫瘤中HPV總的檢出率為34.05%，這與國外曾報道的頭頸部腫瘤患者HPV整體檢出率（34.50%）一致[67]。然而，不同部位之間HPV檢出率差異較大，Term ine等[67]對33篇HPV相關的頭頸腫瘤文獻進行分析，發(fā)現(xiàn)因解剖部位不同，可以得出0%~93%不等的結果。本研究發(fā)現(xiàn)，舌癌（40.63%）、頰癌（47.37%）、口底癌（100%）、喉癌（45.91%）的檢出率是高于國內(nèi)總檢出率的。總的來說，口腔癌和口咽癌國內(nèi)HPV檢出率分別為42.51%和12.05%，這與國外報道的口腔癌（38.1%）和口咽癌（24.1%）略有差異[67]。導致HPV檢出率差異的原因，筆者認為可能有以下幾點：1）與檢測部位的解剖結構有關，不同部位，HPV的易感程度不同，相較之下，HPV更容易定植于兩種不同組織的移行處，例如淋巴組織與上皮交界區(qū)[3]；2）部分研究的樣本量很少，導致檢測結果出現(xiàn)較大的偏差，如本研究中關于口底癌檢出率為100%的結果是值得商榷的，這是因為研究僅僅只測了2個樣本，可信度較低；3）人群的地區(qū)差異，不同地區(qū)的人，飲食、生活習慣等均不同，HPV的感染率可能存在不同，因而檢出率也會不同；4）樣本來源和檢測手段不同。通過進一步分析不同因素對HPV感染的影響，發(fā)現(xiàn)不吸煙組或不飲酒組的HPV檢出率明顯高于吸煙或飲酒組。眾所周知，吸煙和飲酒是頭頸部鱗癌的主要危險因素，然而，近年來研究[68]發(fā)現(xiàn)，由吸煙、飲酒導致的頭頸鱗癌的發(fā)病率在逐年下降，相反地，直接由HPV感染導致的頭頸鱗癌的發(fā)病率卻上升。因此，推測，不吸煙、不飲酒的頭頸鱗癌患者的病因正是HPV感染，因而其檢出率會明顯高于吸煙或飲酒的患者。

關于頭頸鱗癌患者的預后情況，本研究中有文獻[14]報道HPV+的頭頸鱗癌患者的預后較HPV-患者好。目前對于這一現(xiàn)象的解釋眾說紛紜。研究[69-70]認為，HPV+頭頸部腫瘤患者日趨年輕化，青壯年的身體機能和恢復能力較年長者更佳，因而預后較好。也有研究[71-72]表明，大多與吸煙密切相關的頭頸腫瘤患者Tp53基因是受到抑制的，相反，HPV+的頭頸腫瘤患者Tp53基因功能并未受到影響，這是因為HPV+患者的腫瘤異質(zhì)性較低，對傳統(tǒng)放化療較為敏感，復發(fā)轉移率也較低，因而放化療能夠有效地抑制高危型HPV的E6蛋白對Tp53的降解，使Tp53能維持正常功能，限制腫瘤增殖，患者預后較好。也有學者[73]認為，HPV+患者能夠增強機體免疫系統(tǒng)對病毒相關蛋白的應答反應，分化形成的大量細胞毒性CD8+T細胞也能同時起到抗腫瘤的效應；HPV+腫瘤患者低表達環(huán)氧化酶2，卻高表達程序性死亡受體1相關mRNA，這可能成為未來靶向免疫治療的關鍵。近來，Dixit等[74]發(fā)現(xiàn)，TMEM 16A能夠通過基因拷貝數(shù)改變或甲基化啟動子等方式，使其在HPV+患者中表達量下降，患者對靶向治療的敏感度上升，從而改善患者的生存率。

分子靶向治療是目前認為治療難治性腫瘤最具前景的方法。然而，研究[75]表明，由于缺乏對最佳標準劑量和療程的估計以及明確的生物學指標來預測機體對靶向藥物的反應，單靠靶向藥物治療腫瘤的效果并不十分理想。目前，唯一被批準用于治療頭頸部鱗狀細胞癌患者的西妥昔單抗，若單一用藥，對患者生存益處的改善（僅10%~15%）并不十分理想。有研究[76]表明，西妥昔單抗聯(lián)合放療或化療，對改善頭頸部鱗狀細胞癌患者總的生存率是有效的，因而目前主要用于聯(lián)合放療治療晚期原位腫瘤或鉑類化療藥物治療復發(fā)或轉移腫瘤，但仍需要大量臨床研究檢驗其有效性。研究[77]證實，表皮生長因子受體信號通路主要存在于HPV-人群中，這意味著傳統(tǒng)表皮生長因子受體信號通路抑制劑在HPV+的頭頸部鱗狀細胞癌人群中的治療效果并不會十分滿意。但是，人們發(fā)現(xiàn)PIK 3CA突變可能會在HPV+的頭頸部鱗狀細胞癌中扮演重要角色，與之相關的m TOR/ PIK3CA抑制劑受到大家的青睞，在一系列的臨床前實驗中取得較理想的效果[77-78]。此外，為了提高放療的敏感度和療效，在進一步認識DNA損傷修復機制的前提下，將目光鎖定在DNA損傷修復抑制的相關靶向研究上，一旦腫瘤細胞DNA無法修復，便不能繼續(xù)存活，但仍有待進一步深入研究[79]。

以上是目前HPV相關頭頸腫瘤的中文文獻研究現(xiàn)狀分析，雖然這并不代表中國目前的HPV相關頭頸腫瘤的研究現(xiàn)狀，但是也不同程度地說明，未來應繼續(xù)研究致病的分子病理機制以及預后的分子信號通路，更多關注具有前瞻視角的治療型HPV疫苗和分子靶向的研究。尤其是分子靶向研究，通過對高危型HPV相關E6、E7基因及其下游蛋白質(zhì)的靶向調(diào)控，達到治療HPV+頭頸腫瘤的目的。

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（本文編輯 杜冰）

Analysis of the current status of research on human papillomavirus-associated head and neck cancers based on recent Chinese literature

Liu Yan, Cao Mingxin, Wu Jiashun, Gao Xiaolei, Liang Xinhua. (State Key Laboratory of Oral Diseases,

National Clinical Research Center for Oral Diseases, Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Supported by: Projects of International (region) Cooperation and Exchanges Nature Science Foundation of China-National Institutes of Health (NSFC-NIH, China & USA), the International Cooperation Program (81361120399). Correspondence: Liang Xinhua, E-mail: lxh88866@scu.edu.cn.

ObjectiveTo analyze the current status of research on human papillomavirus (HPV)-associated head and neck cancers in China using national and international references.MethodsWe searched for bibliographies in the electronic databases of Sichuan University, including Chinese Biological and Medical Database (CBM), China Science and Technology Journal Database (VIP), and Wanfang Journal Database. Then, data was selected and extracted to analyze the basic characteristics of HPV-related head and neck cancers, the general prevalence of HPV, and the effects of various clinic pathological indicators on HPV patients.ResultsThe general prevalence of HPV was 34.05% among civil patients with head and neck cancers. Our analysis of different clinical and pathological indices that affect HPV-associated oral squamous cell carcinomas revealed that non-smoking and non-drinking groups had higher HPV infection rates compared with smoking (P=0.002) and drinking (P< 0.005) groups. In addition, N2–N3 stage patients had higher detectable rates than N0–N1 stage patients (P=0.027).ConclusionThe majority of civil research studies on HPV-associated head and neck cancers are concentrated on clinical studies. Thus, the molecular neuropathology and signaling pathway of HPV should be further explored in the future to advance prognostic methods. Moreover, the perspective view of therapeutic vaccines and molecular-targeting treatments should receive close attention.

human papillomavirus; head and neck cancer; retrospective study

R 739.8

A

10.7518/hxkq.2017.03.014

2016-08-12；

2016-12-29

國家自然科學基金國際（地區(qū)）合作交流項目NSFC-NIH（中美）國際合作項目（81361120399）

劉琰，碩士，E-mail：liuyanvictor@126.com

梁新華，教授，博士，E-mail：lxh88866@scu.edu.cn