趙軍寧

（四川省中醫(yī)藥科學(xué)院/四川省中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心/國家中醫(yī)藥管理局中藥質(zhì)量生物評(píng)價(jià)重點(diǎn)研究室/四川省道地藥材系統(tǒng)開發(fā)工程技術(shù)研究中心/中藥品質(zhì)評(píng)價(jià)與創(chuàng)新中藥研究四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室成都610041）

中藥復(fù)方新藥的藥理學(xué)評(píng)價(jià)思考＊

趙軍寧1,2＊＊

（四川省中醫(yī)藥科學(xué)院/四川省中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心/國家中醫(yī)藥管理局中藥質(zhì)量生物評(píng)價(jià)重點(diǎn)研究室/四川省道地藥材系統(tǒng)開發(fā)工程技術(shù)研究中心/中藥品質(zhì)評(píng)價(jià)與創(chuàng)新中藥研究四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室成都610041）

本文討論了新醫(yī)學(xué)模式對(duì)中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化的影響、中藥復(fù)方作用特點(diǎn)及作用原理研究現(xiàn)狀、中藥復(fù)方新藥藥理學(xué)評(píng)價(jià)的特殊考慮以及中藥復(fù)方新藥藥理學(xué)評(píng)價(jià)的重要作用，對(duì)于科學(xué)認(rèn)識(shí)中藥復(fù)方作用特點(diǎn)和加快中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化具有重要意義。

中藥復(fù)方藥理學(xué)評(píng)價(jià)中藥新藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

1 新醫(yī)學(xué)模式對(duì)中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化的影響

傳統(tǒng)中藥復(fù)方轉(zhuǎn)化源于臨床實(shí)踐。無數(shù)醫(yī)學(xué)前輩為了減輕疾病痛苦，嘗遍各種草藥親自進(jìn)行人體試驗(yàn)，總結(jié)出治療各類疾病的草藥，神農(nóng)嘗百草就是最典型的例證。古代醫(yī)家在很長(zhǎng)一段時(shí)間試驗(yàn)積累了很多草藥，并對(duì)草藥藥用價(jià)值進(jìn)行評(píng)價(jià)。

醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展和演變由最早的自然哲學(xué)、神靈主義到15世紀(jì)初的機(jī)械論，再到19世紀(jì)的生物醫(yī)學(xué)、社會(huì)生態(tài)以及20世紀(jì)的“生物-心理-社會(huì)”醫(yī)療模式，一直發(fā)展到現(xiàn)在的TIDEST模式＊＊＊、4P醫(yī)療模式＊＊＊＊和5P醫(yī)學(xué)＊＊＊＊＊。21世紀(jì)綜合環(huán)境、社會(huì)、心理、工程、生物的新醫(yī)療模式式，對(duì)新藥發(fā)現(xiàn)、新藥開發(fā)、新藥創(chuàng)制都產(chǎn)生了重大影響。

21世紀(jì)的醫(yī)學(xué)模式對(duì)中醫(yī)學(xué)是機(jī)遇還是挑戰(zhàn)？目前中醫(yī)學(xué)發(fā)展的問題是如何與這種新形勢(shì)醫(yī)學(xué)溝通和交流來促進(jìn)共同發(fā)展。中醫(yī)提倡的是整體觀＊＊＊＊＊＊，西醫(yī)是還原論＊＊＊＊＊＊＊，這兩種迥然不同的醫(yī)學(xué)卻在21世紀(jì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出而出現(xiàn)了交匯點(diǎn)，那么這兩種醫(yī)學(xué)能否共同發(fā)展是值得思考的問題。

值得注意的是，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)具有豐富內(nèi)涵和復(fù)雜概念，需要我們認(rèn)真地思考和小心地解讀。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不能簡(jiǎn)單地等同于個(gè)體化醫(yī)學(xué)（Personalized Medicine）?；蚪M測(cè)序是實(shí)現(xiàn)“精確醫(yī)學(xué)”的主要任務(wù)之一，但不能把實(shí)現(xiàn)“精確醫(yī)學(xué)”局限于基因組測(cè)序。

中醫(yī)在本質(zhì)上是最符合個(gè)性化醫(yī)療的一種診療方式，同樣的病癥，中醫(yī)通過望聞問切的手段來確定病因，針對(duì)病人的個(gè)體差異確定處方。中醫(yī)辨證論治是個(gè)體化醫(yī)學(xué)（宏觀），但不完全符合現(xiàn)代精確醫(yī)學(xué)定義（微觀）。臨床與基礎(chǔ)的相互轉(zhuǎn)化是中醫(yī)藥發(fā)展的主線，中國在數(shù)千年前個(gè)性化治療就已初具雛形?！熬珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)”與中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的“個(gè)性化治療”盡管沒有直接關(guān)系，但如今在精準(zhǔn)醫(yī)療的世界發(fā)展格局中，中國具有天生的優(yōu)勢(shì)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)所使用的基因測(cè)序、大數(shù)據(jù)方法既不屬于中醫(yī)、也不屬于西醫(yī)，這些技術(shù)誰用得好誰就具有優(yōu)勢(shì)，因此中醫(yī)學(xué)可以有所建樹。精確醫(yī)學(xué)這一新醫(yī)學(xué)模式的出現(xiàn)將對(duì)中醫(yī)學(xué)研究成果轉(zhuǎn)化和醫(yī)療實(shí)踐產(chǎn)生重大影響，有可能改變?nèi)祟惥S護(hù)健康和抗擊疾病的傳統(tǒng)模式。

2 中藥復(fù)方的作用特點(diǎn)及“桿秤原理”或者“適度調(diào)節(jié)原理”認(rèn)識(shí)

中藥療效特點(diǎn)在于多成分聯(lián)合、劑量少、多靶點(diǎn)，但是作用時(shí)間長(zhǎng)、效價(jià)活性低，長(zhǎng)時(shí)間累積藥物也可達(dá)比較理想的最大藥理效應(yīng)（效能）。中藥復(fù)方作用特點(diǎn)離不開中醫(yī)的辨證論治和理法方藥，辨證論治是理法方藥運(yùn)用于臨床的過程，為中醫(yī)學(xué)的基本特色；理法方藥是中醫(yī)學(xué)關(guān)于診斷與治療操作規(guī)范的四大要素，臨床與基礎(chǔ)的相互轉(zhuǎn)化。

中醫(yī)本身也有藥理學(xué)理論。包括：四氣五味藥理學(xué)、歸經(jīng)藥理學(xué)、升降沉浮藥理學(xué)、臟腑藥理學(xué)、治則藥理學(xué)、治法藥理學(xué)、方劑藥理學(xué)等?！妒?jì)經(jīng)》中的中藥藥理學(xué)理論包括性味和法象。性味即《神農(nóng)本草經(jīng)》所載的四氣五味等，屬藥物的內(nèi)在性質(zhì)。法象即北宋儒學(xué)格物窮理，根據(jù)藥物的外形、顏色、質(zhì)地等外部現(xiàn)象和藥物基原的習(xí)性、作用、自然界物種間的克制關(guān)系等來說明藥物的作用原理。目前中醫(yī)的藥理學(xué)發(fā)展較緩慢，現(xiàn)在的中藥藥理學(xué)主要借鑒了西醫(yī)的藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)。中醫(yī)藥理學(xué)直接融于中醫(yī)理論體系中，而西醫(yī)臨床一旦脫離現(xiàn)代藥理學(xué)很難指導(dǎo)處方開藥；此外，兩者理論差別也較大。

關(guān)于中藥復(fù)方的作用原理有幾個(gè)代表性學(xué)術(shù)觀點(diǎn)：1996年中藥復(fù)方作用“散彈理論”[1]，2000年多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的整體調(diào)節(jié)作用的提出[2]，2014年中藥藥效物質(zhì)的“顯效形式”、“疊加作用”和“毒性分散效應(yīng)”的提出[3]。薛燕教授提出的中藥復(fù)方“散彈理論”成為當(dāng)時(shí)中藥研究的重大突破，這一理論演變成后來的多靶點(diǎn)概念。多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的整體調(diào)節(jié)作用是中藥復(fù)方作用的基本特點(diǎn)。蔡少青教授提出的中藥藥效物質(zhì)的“顯效形式”及其作用機(jī)制（“疊加作用”及協(xié)同作用）的研究闡明，將為中藥的有效性以及如何有效提供更深入的、重要的科學(xué)證據(jù)；為中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)及質(zhì)量控制提供全新的策略[3]。

以本課題組973中藥毒性理論假說為例，中藥在體外環(huán)境中有很多因素會(huì)影響中藥包括中成藥的療效。中藥有四氣五味、升降沉浮、歸經(jīng)等特點(diǎn)，進(jìn)入人體后體現(xiàn)在毒性物質(zhì)基礎(chǔ)在體內(nèi)的作用，主要為ADME或ADME/Tox的中藥評(píng)價(jià)思路，通過毒性成分的吸收、分布、代謝和排泄對(duì)靶器官產(chǎn)生毒效應(yīng)，這種毒效應(yīng)常表現(xiàn)為多種形式，這就是中藥多靶點(diǎn)、多途徑的表現(xiàn)形式（圖1）[4]。我們認(rèn)為復(fù)方中藥作用原理最重要的特點(diǎn)有：中和原理和適度原則?？梢苑Q之為中藥復(fù)方“桿秤原理”或者“適度調(diào)節(jié)原理”。中醫(yī)本身是中和的醫(yī)學(xué)，中和原理就是通過藥物偏性進(jìn)入體內(nèi)糾正體內(nèi)的偏性，以偏糾偏。這也是中國傳統(tǒng)的桿秤思維，糾偏求平。陰代表“衡”，就是秤桿；陽代表“權(quán)”，就是秤砣。合適位置的確定則是依據(jù)理（病癥證-辨證審因）法（決定治法）方（選方）藥（用藥，選擇合適的藥物酌定用量），取決于疾病或者癥候的嚴(yán)重程度。適度，即中病即止，過猶不及?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》曰：“有病病當(dāng)之，無病體受之”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“有故無隕，亦無隕也”。

3 中藥復(fù)方新藥藥理學(xué)評(píng)價(jià)的特殊考慮

目前化學(xué)新藥通常通過靶點(diǎn)或者機(jī)理來找對(duì)應(yīng)的藥物，臨床的一線藥物多來自于化學(xué)藥品。但這種思路在多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的中藥復(fù)方開發(fā)中存在爭(zhēng)議。從2012-2015年新藥審批結(jié)果來看，通過審批的中藥進(jìn)入臨床和生產(chǎn)的比例很小。顯然，簡(jiǎn)單套用化藥“成分+靶點(diǎn)”評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)必然對(duì)中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化帶來極大困擾。下面是中藥復(fù)方新藥的轉(zhuǎn)化與創(chuàng)制有關(guān)藥理學(xué)評(píng)價(jià)的特殊考慮。

一是平衡原理問題。平衡點(diǎn)的確定是依據(jù)理（病癥證-辨證審因）、法（決定治法）、方（選方）、藥（用藥，選擇合適的藥物酌定用量），也取決于疾病或者癥候的嚴(yán)重程度。在這一原理中，中藥主要通過四氣五味糾正機(jī)體的偏性從而達(dá)到治療效果。因此，以偏糾偏是中藥藥理評(píng)價(jià)很重要的問題。中藥安全性問題一直是國內(nèi)外關(guān)注的問題。根據(jù)毒性，中藥又分為毒劇藥（大毒）、烈性藥（有毒、小毒）和補(bǔ)益藥（平性），目前大多數(shù)中藥毒性安全性研究依據(jù)不充分，未能收到國際的廣泛認(rèn)可，因此建立有效的風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)估模型從而確保臨床使用安全十分必要[4]。

二是適度調(diào)節(jié)。大多數(shù)中藥復(fù)方都是藥效平和、不追求徹底消除病原的處方，起到適度調(diào)節(jié)作用；這種適度調(diào)節(jié)作用保護(hù)了機(jī)體內(nèi)環(huán)境、保護(hù)了自身抗病能力、保護(hù)了機(jī)體免疫力。微小作用的長(zhǎng)時(shí)間累積效應(yīng)，效能（藥物的最大效應(yīng)）＞效強(qiáng)（藥物到達(dá)一定效應(yīng)所需的劑量，它反映藥物與受體的親和力）可能是中藥的優(yōu)勢(shì)。如放化療可能較大程度地殺死腫瘤細(xì)胞，但也對(duì)免疫系統(tǒng)造成較大損傷，因此中和作用生物療法受到重視，這也可能是中藥復(fù)方的優(yōu)勢(shì)。

圖1 中藥毒性理論“多因-多點(diǎn)-多毒-多制”的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)體系框架[4]

三是有效性終點(diǎn)判定問題。藥品上市、中藥研究中有效性終點(diǎn)判定上有利于中藥復(fù)方優(yōu)勢(shì)和特色的發(fā)揮。有效性終點(diǎn)判定可以針對(duì)癥候、體征、疾病轉(zhuǎn)歸以及生物標(biāo)志物。生物標(biāo)志物（Biomarker）是指可以標(biāo)記系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能的改變或可能發(fā)生的改變的生化指標(biāo)，具有非常廣泛的用途。生物標(biāo)志物可用于疾病診斷、判斷疾病分期或者用來評(píng)價(jià)新藥或新療法在目標(biāo)人群中的安全性及有效性。效應(yīng)生物標(biāo)志物在中藥復(fù)方多靶點(diǎn)藥效評(píng)價(jià)體現(xiàn)得更加完整。

四是多成分多靶點(diǎn)綜合（整合）效應(yīng)與臨床定位的關(guān)系。臨床定位可以針對(duì)疾病、證候或者癥狀以及有助于改善疾病的其他指標(biāo)。中藥復(fù)方存在多靶點(diǎn)綜合機(jī)制和非單一物質(zhì)基礎(chǔ)、靶點(diǎn)或者信號(hào)通路的特點(diǎn)，因此在復(fù)方藥效評(píng)價(jià)上更注重其藥理作用，包括主要藥效學(xué)和次要藥效學(xué)[5]。

五是安全性問題，不能忽視微小毒性。中藥復(fù)方是公認(rèn)的低毒性、低活性的藥物，但其中的微小毒性不容忽視。有些中藥復(fù)方通過了藥理檢測(cè)，卻在臨床使用上出現(xiàn)安全性問題而中止試驗(yàn)。因此，現(xiàn)代生物制劑檢測(cè)手段，尤其是針對(duì)中藥微小毒性的微毒測(cè)試能否反映中藥毒性是值得關(guān)注的問題[6,7]。

4 中藥復(fù)方新藥藥理學(xué)評(píng)價(jià)的重要作用

中藥復(fù)方新藥轉(zhuǎn)化首先考慮的是用藥需求，要體現(xiàn)中藥復(fù)方的特色和臨床優(yōu)勢(shì)，以保證藥品安全、有效和質(zhì)量可控。目前正在醞釀?dòng)懻摰闹兴幮滤幾?cè)管理新的分類方法，建議把中藥注冊(cè)分為創(chuàng)新藥、改良性創(chuàng)新藥、經(jīng)典名方、同方類似藥、進(jìn)口藥等5類。其中，中藥來源的成分、部位、復(fù)方都屬于創(chuàng)新藥是一個(gè)非常大的進(jìn)步，更為符合臨床應(yīng)用有效、安全的藥品屬性?！八幤贰北谎邪l(fā)，得到政府許可在大規(guī)模人群中使用，前提是其“效益”大于“風(fēng)險(xiǎn)”。新藥上市實(shí)際是風(fēng)險(xiǎn)和收益平衡的問題，絕對(duì)安全并非新藥評(píng)價(jià)的主要問題，患者獲得臨床療效是否大于風(fēng)險(xiǎn)才是關(guān)注重點(diǎn)。

中藥臨床研究比較豐富、詳細(xì)，相比之下，前期的藥理學(xué)研究相對(duì)薄弱，這是我們需要解決的問題。中藥藥理學(xué)以中醫(yī)理論還是現(xiàn)代藥理理論為指導(dǎo)仍然有待探究。中藥藥理學(xué)與植物藥理學(xué)有許多相似之處，不同的是中藥藥理學(xué)是指在“中醫(yī)理論指導(dǎo)下”的中藥藥理學(xué)問題，而植物藥理學(xué)則是按照系統(tǒng)分類，如作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、作用于心腦血管系統(tǒng)等分類來進(jìn)行的。中藥要做出劑量-藥效的原則，要做到第一作用、第二作用、第三作用和作用譜的原則。因此，中藥必須應(yīng)用“藥效學(xué)”原理加以認(rèn)定；也只有通過“藥效學(xué)”的認(rèn)定才可能得出規(guī)律。由于現(xiàn)在中藥藥理學(xué)大多是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下進(jìn)行，到底是按“中醫(yī)理論指導(dǎo)下”進(jìn)行分類，還是按現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)理論分類已形成爭(zhēng)議，只有在積累了大量真實(shí)的數(shù)據(jù)才有可能找到定論。

1薛燕.中藥復(fù)方散彈理論——論中藥復(fù)方現(xiàn)代研究方法.北京：中國環(huán)境科學(xué)出版社,1996.

2任平,黃熙.新概念藥物的源泉之一：方劑血清靶成分.中草藥, 2000,31(8)：637-638,附1.

3徐風(fēng),楊東輝,尚明英,等.中藥藥效物質(zhì)的“顯效形式”、“疊加作用”和“毒性分散效應(yīng)”——由中藥體內(nèi)代謝研究引發(fā)的思考.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2014,16(4)：688-703.

4趙軍寧,楊明,陳易新,等.中藥毒性理論在我國的形成與創(chuàng)新發(fā)展.中國中藥雜志,2010,35(7)：922-927.

5Zhao J N,Yan L C,Liu Q C,et al.Studies on the ADME/Tox characteristics of Xiao Chai Hu Tang in caco-2 cell model.The 16th world congress of basic and clinical pharmacology(World Pharma),2010.

6趙軍寧,鄢良春.基于Microtox技術(shù)(微毒測(cè)試)的中藥綜合毒性快速評(píng)價(jià).世界中醫(yī)藥,2014,9(2)：137-144.

7趙軍寧,葉祖光.傳統(tǒng)中藥毒性分級(jí)理論的科學(xué)內(nèi)涵與《中國藥典》(一部)標(biāo)注修訂建議.中國中藥雜志,2012,37(15)：2193-2198.

Pharmacological Evaluation on New Drugs of Chinese Materia Medica

Zhao Junning
(Sichuan Academy of Chinese Medical Sciences,Sichuan Center for Translational Medicine of Traditional Chinese Medicine,Key Laboratory of State Administration of Traditional Chinese Medicine for Quality and Bioassessment of Chinese Medicine,Sichuan Research Center for Genuine Medicine Development System Engineering Technology,Key Laboratory of Sichuan Quality Evaluation and Innovation of Chinese Medicine,Chengdu 610041,China)

The Influence of new medical model on the transformation of traditional Chinese medicine(TCM)compound, the function and principle of Chinese herbal compound,the special consideration on pharmacological evaluation of TCM compound prescription,and the important role of pharmacology evaluation on TCM compound were discussed.

Chinese medicine compound,pharmacological evaluation,new drugs of Chinese materia medica,translational medicine

10.11842/wst.2017.03.009

R285

A

（責(zé)任編輯：馬青，責(zé)任譯審：王晶）

2017-04-01

修回日期：2017-04-01

＊科學(xué)技術(shù)部國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃“973計(jì)劃”項(xiàng)目（2009CB522801）：有毒中藥毒效學(xué)和靶器官毒作用規(guī)律研究，負(fù)責(zé)人：趙軍寧；科學(xué)技術(shù)部國家支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2012BAI29B10）：川產(chǎn)道地藥材整合式全產(chǎn)業(yè)鏈技術(shù)集成與示范，負(fù)責(zé)人：趙軍寧；科學(xué)技術(shù)部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)（2015ZX09501004-001-005）：基于Microtox（微毒）測(cè)試的中藥安全性快速檢測(cè)、質(zhì)量控制與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警新技術(shù)研究，負(fù)責(zé)人：趙軍寧；科學(xué)技術(shù)部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)（2011ZX09401-304）：成都生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新孵化基地，負(fù)責(zé)人：趙軍寧；國家自然基金委面上項(xiàng)目（81073047）：基于“功效-毒性-物質(zhì)”新型并行性中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)模式研究，負(fù)責(zé)人：趙軍寧；國家自然基金委面上項(xiàng)目（81470180）：基于Microtox技術(shù)的中藥毒性分級(jí)原理與標(biāo)準(zhǔn)研究，負(fù)責(zé)人：趙軍寧；四川省科技廳科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2013sz0115）：川產(chǎn)道地藥材資源普查、質(zhì)量控制、產(chǎn)品研發(fā)與認(rèn)證示范研究，負(fù)責(zé)人：趙軍寧。

＊＊通訊作者：趙軍寧，本刊副主編，研究員，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中藥藥理（毒理）、中藥質(zhì)量生物控制以及道地藥材系統(tǒng)研究開發(fā)。

＊＊＊TIDEST模式：找靶點(diǎn)（Targeted）、整合（Integrated）、以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)（Data-based）、循證為基礎(chǔ)（Evidence-based）、系統(tǒng)醫(yī)學(xué)（Systems Medicine）、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（Translational Medicine）。

＊＊＊＊4P醫(yī)療模式：預(yù)測(cè)（Prediction）、預(yù)防（Prevention）、個(gè)性化（Personalization）、參與（Participation）。

＊＊＊＊＊5P醫(yī)學(xué)：predictive medicine,preventive medicine,personalized medicine,participate medicine,precision medicine（精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)）。＊＊＊＊＊＊中醫(yī)“無欲觀”（即整體觀）由“神”而及于“形”。

＊＊＊＊＊＊＊西醫(yī)“有欲觀”（即還原論）對(duì)事物的認(rèn)識(shí)由“形”（徼）而及于“神”（妙）。