楊曉勇 董莉 于洋 李大鵬 鄭向前 魏松鋒 胡傳祥 程文元 李亦工 高明

·臨床研究與應(yīng)用·

家族性非髓樣甲狀腺癌臨床特點(diǎn)分析*

楊曉勇 董莉 于洋 李大鵬 鄭向前 魏松鋒 胡傳祥 程文元 李亦工 高明

目的：探討家族性非髓樣甲狀腺癌（familialnon-medullary thyroid carcinoma，F(xiàn)NMTC）的臨床特點(diǎn)。方法：回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2011年12月至2015年1月收治的10個(gè)不同家系24例FNMTC患者，對(duì)照組隨機(jī)選擇此期間182例散發(fā)性非髓樣甲狀腺癌（sporadic non-medullary thyroid carcinoma，SNMTC），對(duì)比家族性和散發(fā)性之間，家族性第一代與第二代之間臨床病理學(xué)特征。包括年齡、性別、雙側(cè)、多灶性、腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否伴發(fā)良性結(jié)節(jié)及橋本甲狀腺炎、預(yù)后。結(jié)果：FNMTC比SN?MTC更易發(fā)生雙側(cè)病變（66.7%vs.17.0%，P＜0.001），呈多灶性（45.8%vs.25.8%，P＜0.050），伴發(fā)良性結(jié)節(jié)（70.8%vs.40.7%，P＜0.010）和中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（75.0%vs.35.2%，P＜0.001）。家族性高?；颊叩谋壤哂谏l(fā)組（33.3%vs.8.8%，P＜0.05）。FNMTC中第二代患者疾病診斷年齡早于第一代［平均（45.6±10.3）vs.（35.3±5.4），P＜0.05］。結(jié)論：雙側(cè)病變，多灶性，伴發(fā)良性結(jié)節(jié)和高中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是FNMTC的臨床特征，其第二代患者疾病診斷年齡早于第一代。

家族性非髓樣甲狀腺癌 多灶性 遺傳早現(xiàn)

家族性非髓樣甲狀腺癌（familial non-medullary thyroid carcinoma，F(xiàn)NMTC）家系的定義為：一級(jí)親屬中有2例或2例以上甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞起源的甲狀腺癌患者的家族，并排除甲狀腺癌致病因素暴露史。近年來(lái)有關(guān)FNMTC家系報(bào)道日益增多。但有研究認(rèn)為，由于很多研究可能納入了僅有2例發(fā)病患者的家系，只有少量≥3例患者家系，造成結(jié)果的偏差［1］。研究表明，發(fā)現(xiàn)FNMTC家系中，一級(jí)親屬僅2例患者時(shí)，患病者均為散發(fā)病例的可能性高達(dá)53%～69%，而一級(jí)親屬有3例或3例以上患者時(shí)，其患病者有1例為散發(fā)病例的可能性?xún)H1%～6%［2-3］。因此本研究選擇的FNMTC患者，其家族中均有3例或更多的家庭成員患病。這樣家系的患者是否有不同的臨床病理特征，相關(guān)研究報(bào)道較少［4-5］。本研究對(duì)此類(lèi)FNMTC患者臨床病理特征進(jìn)行初步研究，為今后選擇合適的治療手段提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2011年12月至2015年1月收治的10個(gè)不同家系24例FNMTC患者，其中15例為第一代和第二代的親子關(guān)系，9例為兄姐關(guān)系，上述患者其家族中均有3例以上家庭成員患病，均排除其他已知家族綜合征或暴露因素可能導(dǎo)致的甲狀腺癌?？紤]到FNMTC占甲狀腺濾泡細(xì)胞起源惡性腫瘤的1.8%～10.5%［6-8］，182例散發(fā)性非髓樣甲狀腺癌（sporadic non-medullary thyroid carci?noma，SNMTC）患者被隨機(jī)選為對(duì)照組?；颊邤?shù)據(jù)包括臨床分期、病理診斷、手術(shù)方式、術(shù)后隨訪。采用超聲診斷腫物大小、位置、多灶性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。全甲狀腺切除術(shù)的條件為：1）原發(fā)腫瘤的最大直徑≥4 cm；2）多灶性病變（包括雙側(cè)病變）；3）雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或需行131I治療；4）明顯的甲狀腺外侵犯；5）并發(fā)多個(gè)甲狀腺良性結(jié)節(jié)；6）童年期頭頸部放射線接觸史。家族史的存在并未被視為全甲狀腺切除術(shù)指征。

1.2 方法

所有惡性腫瘤患者均行單側(cè)或雙側(cè)中央?yún)^(qū)清掃，若彩超或穿刺診斷側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則行患側(cè)側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃。患者均使用甲狀腺癌分期系統(tǒng)和美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）制定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估3級(jí)分層。所有患者術(shù)后均接受促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療?；颊叩呐R床病理學(xué)特征，包括年齡、性別、雙側(cè)、多灶性、腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、良性結(jié)節(jié)和橋本甲狀腺炎，對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行FNMTC組和SNMTC組比較。同時(shí)，本研究亞組比較了第一代與第二代FNMTC患者的疾病嚴(yán)重程度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

206名患者病理均為乳頭狀甲狀腺癌。FNMTC和SNMTC患者的臨床病理特點(diǎn)見(jiàn)表1。FNMTC與SNMTC患者甲狀腺病灶相比較，雙側(cè)（66.7%vs.17.0%，P＜0.001）和多灶性（45.8%vs.25.8%，P=0.041）比例高，中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（75.0%vs.35.2%，P＜0.001）和伴發(fā)良性結(jié)節(jié)（70.8%vs.40.7%，P=0.005）也更高，發(fā)病年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，男女比例FNMTC組是1.0∶7.0（3∶21），SNMTC組1.0∶3.3（42∶140），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組甲狀腺外侵犯、側(cè)頸淋巴轉(zhuǎn)移、是否伴發(fā)橋本氏甲狀腺炎比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 FNMTC與SNMTC臨床病理特征Table1 Clinicopathologicalcharacteristicsof the FNMTCgroup and SNMTC

此外，比較結(jié)果表明TNM分期Ⅰ、Ⅱ期FNMTC與患者比例相似，分別為（54.2%vs.55.5%，圖1），F(xiàn)N?MTC高?；颊叩谋壤哂赟NMTC（33.3%vs.S8.8%，P=0.019，圖2）。比較第一代和第二代患者之間臨床病理學(xué)特點(diǎn)（表2），第二代比第一代年輕，平均年齡為（45.6±10.3）vs.（35.3±5.4）（P=0.031）。兩代患者的性別、雙側(cè)、多中心、腺外侵犯和淋巴轉(zhuǎn)移無(wú)顯著差異。隨訪結(jié)束時(shí)，未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。

圖1 TNM分期Figure 1 TNM staging

圖2 ATA的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)Figure 2 ATA recurrence risk

表2 FNMTC患者第一代和第二代臨床病理學(xué)特點(diǎn)Table 2 Clinicopathologicalcharacteristics of the first and second generationsin FNMTCpatients

3 討論

FNMTC與SNMTC不同臨床病理特點(diǎn)日益受到關(guān)注。部分研究表明FNMTC比SNMTC更具有侵襲性，其區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺外侵犯、腫瘤腺體內(nèi)播散、合并多發(fā)性良性病變的比例均較散發(fā)性者高。多因素統(tǒng)計(jì)顯示FNMTC是SNMTC無(wú)瘤生存期變短的最主要因素［9-13］。

本研究中，雙側(cè)、多灶性甲狀腺病灶更多見(jiàn)于FNMTC。據(jù)此特性，本研究認(rèn)為FNMTC選擇手術(shù)術(shù)式時(shí)，可能需要適當(dāng)放寬雙側(cè)甲狀腺全切除的指征。全甲狀腺切除術(shù)可能更適合FNMTC患者。但全甲狀腺切除術(shù)會(huì)增加喉返神經(jīng)麻痹和持續(xù)性甲狀旁腺功能低的風(fēng)險(xiǎn)，近期大宗研究同時(shí)表明，此風(fēng)險(xiǎn)的高低與手術(shù)操作者相關(guān)［14］，研究中從事甲狀腺切除的外科醫(yī)生被分為低手術(shù)量（＜10例/年；包括6 072名外科醫(yī)生），中手術(shù)量（10～100例/年；11 544名外科醫(yī)生）和高手術(shù)量（＞100例/年；100名外科醫(yī)生）。平均而言，高手術(shù)量的外科醫(yī)生行全甲狀腺切除并發(fā)癥發(fā)生率最低，為7.5%；中手術(shù)量外科醫(yī)生為13.4%，低手術(shù)量為18.9%（P＜0.001）。故本研究認(rèn)為，在手術(shù)技術(shù)允許的條件下，可對(duì)FNMTC患者行全甲狀腺切除術(shù)。另有研究表明，F(xiàn)NMTC的另一個(gè)特性為多伴發(fā)良性的甲狀腺疾病如濾泡腺瘤、橋本甲狀腺炎，多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫［15-16］，和本研究結(jié)果類(lèi)似，但仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和深入研究。

有研究報(bào)道，即使腫物較小的FNMTC患者，仍有43%～57%淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率［17］。中央?yún)^(qū)為最常見(jiàn)的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域。本研究的24例FNMTC患者中，18例術(shù)后證實(shí)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但僅有1例術(shù)前超聲發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)異常。相關(guān)文獻(xiàn)也報(bào)道許多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，術(shù)前影像學(xué)檢查中央?yún)^(qū)并無(wú)異常［18-19］，甚至術(shù)中也并未發(fā)現(xiàn)異常［20］。雖然沒(méi)有明確證據(jù)表明常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃能提高患者的生存期，但中央?yún)^(qū)清掃有助于提供準(zhǔn)確的分期，便于術(shù)后行合適的輔助治療和長(zhǎng)期隨訪［21］。此外，若中央?yún)^(qū)復(fù)發(fā)需行二次手術(shù)清掃，喉返神經(jīng)損傷和持續(xù)性甲狀旁腺功能低的風(fēng)險(xiǎn)可能更高［22］，故本研究建議對(duì)惡性患者常規(guī)行中央?yún)^(qū)清掃術(shù)。Uchino等［23］研究表明FNMTC組復(fù)發(fā)的概率為44%，SNMTC組為17%（P＜0.001）。FNMTC組的中位無(wú)病生存期（median disease free survival，mDFS）也顯著縮短（P＜0.05），F(xiàn)N?MTC具有更明顯的局部侵犯能力。同時(shí)雖然腫瘤復(fù)發(fā)率較高，但FNMTC和SNMTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生存率近似。在本研究中，F(xiàn)NMTC組雙側(cè)病變，中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和ATA高風(fēng)險(xiǎn)比SNMTC組更高，但兩組均無(wú)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，原因可能與本研究隨訪時(shí)間短相關(guān)，僅為（3.6±2.0）年。仍需進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪以得出進(jìn)一步的結(jié)論。

FNMTC家系存在遺傳早現(xiàn)的現(xiàn)象。遺傳早現(xiàn)是指某種遺傳病在連續(xù)世代中，發(fā)現(xiàn)其癥狀一代比一代嚴(yán)重，而發(fā)病時(shí)間一代早于一代，通常出現(xiàn)于顯性遺傳病。在其他疾病中遺傳早現(xiàn)已經(jīng)報(bào)道，其原因是隨著傳代過(guò)程，誘發(fā)疾病的不穩(wěn)定動(dòng)態(tài)突變?nèi)找嬖黾印Ｈ鏗illenbrand等［24］比較第一代和第二代FN?MTC患者后，發(fā)現(xiàn)第二代發(fā)病年齡更早，診斷的病灶也更多。Capezzone等［25］研究還發(fā)現(xiàn)，與第一代相比，男性第二代發(fā)病率更高，預(yù)后更差。在本研究中，第二代患者年齡更小，但其他臨床數(shù)據(jù)無(wú)顯著性差異。但由于“遺傳早現(xiàn)”可能是一種家系內(nèi)的現(xiàn)象，本研究的分析中沒(méi)有包含每個(gè)家系中的全部受累患者，可能使得分析具有一定的局限性。在最近的流行病學(xué)研究中，F(xiàn)allah等［26］研究顯示FNMTC患者的親屬發(fā)生甲狀腺癌的終生累積風(fēng)險(xiǎn)也有所增加。Uchino等［17］應(yīng)用超聲波篩查FNMTC家系中無(wú)癥狀的家庭成員，其頸部的甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率為52%（77/ 149）。因此，推薦對(duì)無(wú)癥狀或無(wú)可觸及結(jié)節(jié)的FN?MTC家族成員，均行頸部超聲篩查隨診，以期及時(shí)發(fā)現(xiàn)，爭(zhēng)取較好的治療效果。

FNMTC確切的臨床診斷有賴(lài)于完整的家族患病資料，但這對(duì)于臨床醫(yī)務(wù)工作者來(lái)說(shuō)通常是難以實(shí)現(xiàn)的。所以開(kāi)展FNMTC的分子遺傳學(xué)研究，確定其易感基因，對(duì)FNMTC患者的早期診斷和治療以及高危家庭成員的篩查將有重大的臨床意義。FNMTC為常染色體顯性遺傳伴不完全顯性［27-29］，早期的研究顯示，TCO1、MNG1和fPTC/PRN等可能為FNMTC家系的易感基因［27-28］，但未得到廣泛證實(shí)。2001年，有研究利用傳統(tǒng)DNA測(cè)序技術(shù)，綜合MNG1、TCO1、fPTC、PTEN、TSHR和TRKA基因的突變熱點(diǎn)，在22個(gè)FN?MTC家系中進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果顯示，只在1個(gè)家系中發(fā)現(xiàn)其成員的共同胚系突變位點(diǎn)在TCO1基因［29］。本課題組曾收集FNMTC和SNMTC患者的外周血，提取DNA，針對(duì)遺傳性甲狀腺癌相關(guān)基因的全外顯子區(qū)域進(jìn)行探針雜交捕獲測(cè)序，篩查基因突變位點(diǎn)［30］。在8個(gè)FNMTC家系中，發(fā)現(xiàn)同一家系的患者攜帶相同的突變位點(diǎn)。相應(yīng)對(duì)比其臨床特點(diǎn)，F(xiàn)N?MTC患者中，基因突變組（29例）和基因未突變組（16例）中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者分別為22例和7例，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031）。在具有親子關(guān)系的患者中，7例親代患者中，有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例；9例子代患者均有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019）。

綜上所述，雙側(cè)病變、多灶性、伴發(fā)良性結(jié)節(jié)和高中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是FNMTC的臨床特征，其第二代患者疾病診斷年齡早于第一代。甲狀腺癌的家族史有助于臨床治療方式的選擇，其特殊的臨床病理特征，值得更深入研究。

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（2017-02-20收稿）

（2017-03-30修回）

（編輯：孫喜佳校對(duì)：鄭莉）

Clinicopathological features of familial non-medullary thyroid carcinoma

Xiaoyong YANG,Li DONG,Yang YU,Dapeng LI,Xiangqian ZHENG,Songfeng WEI,Chuanxiang HU,Wenyuan CHENG,Yigong LI,Ming GAO
Departmen tof Thyroid and Neck Tumor,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,NationalClinicalResearch Center for Cancer;Key Laboratory ofCancer Prevention and Therapy,Tianjin;Tianjin'sClinicalResearch Center for Cancer,Tianjin 300060,China

Ming GAO;E-mail:gaom ing68@aliyun.com

Objective:To analyze the clinicopathological features of fam ilialnon-medullary thyroid carcinoma(FNMTC).Methods:A retrospective investigation was performed in 24 FNMTC patients from 10 fam ilies and 182 sporadic caseswho were diagnosed and treated in Tianjin MedicalUniversity Cancer Institute and Hospital.Clinicopathological featureswere analyzed between fam ilialgroup and sporadic group aswellas between the first generation and the later generations of FNMTCpatients.Results:Compared w ith the patientsw ith sporadic cancer,FNMTCpatientsweremore likely to exhibit bilaterality(66.7%vs.17.0%,P＜0.001),multifocality(45.8% vs.25.8%,P=0.041),benign nodules(70.8%vs.40.7%,P=0.005),and central lymph nodemetastasis(75.0%vs.35.2%,P＜0.001).The proportion of American Thyroid Association(ATA)high-risk patientsw ith FNMTCwas higher than the sporadic group(33.3%vs.8.8%, P=0.019).Comparison of the disease variantsbetween the firstgeneration and the latergenerations in FNMTCgroup showed that the latterwere presented w ith disease atan earlierage at the time ofdiagnosis(mean 45.6±10.3 vs.35.3±5.4,P=0.031).Conclusion:Bilaterality,multifocality,presence ofbenign nodules,and centrallymph nodemetastasisare special featuresof FNMTC.Moreover,the second generation hasa youngerage at the time ofdiagnosiscomparedw ith the firstgeneration of FNMTCpatients.

fam ilialnon-medullary thyroid cancer,multifocality,anticipation

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.10.195

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院甲狀腺頸部腫瘤科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津市300060）

*本文課題受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81502322）資助

高明gaom ing68@aliyun.com

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81502322)

楊曉勇專(zhuān)業(yè)方向?yàn)轭^頸部腫瘤尤其是甲狀腺癌的手術(shù)治療及研究。

E-mail：leonyang0104@tom.com