陸欣賢， 丁炎， 張雨， 周鋒盛， 劉曉， 秦安

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma， PTC)容易出現(xiàn)淋巴結轉移，尤其是中央?yún)^(qū)淋巴結轉移[1-2]。蘭霞斌等[3]解讀《2015美國甲狀腺學會成人甲狀腺結節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》，提出甲狀腺單側乳頭狀癌(unilateral papillary thyroid carcinoma，uPTC)需行患側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃。但部分uPTC患者不僅存在患側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移，而且出現(xiàn)對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移，是否對所有uPTC患者常規(guī)行預防性全中央?yún)^(qū)淋巴結清掃未達成共識[4-5]。目前探討uPTC患者對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移危險因素的研究尚少，本研究通過回顧性分析我院153例uPTC患者臨床及超聲資料，探討對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2016年1月至2018年6月在南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院行甲狀腺全切和雙側頸部中央?yún)^(qū)淋巴結清掃的153例uPTC患者的臨床資料，其中男36例，女117例；年齡21～76(39.8±12.6)歲；病灶位于右側甲狀腺70例，左側83例；臨床病理分期Ⅰ期134例，Ⅱ期20例。

1.2 儀器與方法 使用荷蘭飛利浦公司iU-22、iU-Elite彩色多普勒超聲診斷儀，9L4線陣探頭，頻率10～12 MHz。對患者甲狀腺行常規(guī)超聲檢查，記錄病灶位置、病灶數(shù)目、腫瘤最大直徑、是否侵犯包膜、縱橫比、邊界、腫瘤回聲類別、微鈣化。術后對病灶標本進行BRAF V600E基因突變檢測。根據(jù)術前血清甲狀腺自身抗體指標和術后病理結果明確患者是否合并橋本甲狀腺炎。

1.3 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件，uPTC患者灰階超聲參數(shù)、BRAF V600E基因以及臨床特征與對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的單因素分析采用χ2檢驗。多因素分析采用logistic回歸分析并構建風險預測模型，ROC曲線分析其預測對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的價值，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 頸部中央?yún)^(qū)淋巴結轉移情況 153例uPTC患者中，患側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移率49.0%(75/153)，對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移率23.5%(36/153)，患側中央?yún)^(qū)淋巴結和對側中央?yún)^(qū)淋巴結同時轉移率20.3%(31/153)，患側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移而對側中央?yún)^(qū)淋巴結未轉移28.8%(44/153)，患側中央?yún)^(qū)淋巴結未轉移而對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移3.3%(5/153)。

2.2 uPTC患者對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的單因素分析 單因素分析顯示：患者性別(男)、病灶位置(下極)、腫瘤最大直徑(>10 mm)、侵犯包膜、BRAF V600E基因突變及患側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移是對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的影響因素(均P<0.05)，而年齡、病灶數(shù)目、縱橫比、邊界、腫瘤回聲、微鈣化和合并橋本甲狀腺炎與對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移無關(均P>0.05)，見表1。

表1 uPTC患者對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的
單因素分析[例(%)]

2.3 對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移危險因素的多因素logistic回歸分析 將對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移作為因變量，將性別、病灶位置、腫瘤最大直徑、侵犯包膜、BRAF V600E基因突變及患側中央?yún)^(qū)淋巴結 7個因素作為自變量，行多因素logistic回歸分析。各變量賦值如下：性別(女=0，男=1)，病灶位置(非下極=0，下極=1)，腫瘤最大直徑(≤10 mm=0，>10 mm=1)，侵犯包膜(否=0，是=1)，BRAF V600E基因突變(無=0，有=1)，患側中央?yún)^(qū)淋巴結(否=0，是=1)，對側中央?yún)^(qū)淋巴結(否=0，是=1)。結果顯示：性別、侵犯包膜、BRAF V600E基因突變、患側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移是對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的獨立危險因素，見表2。

2.4 uPTC患者對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移危險因素的

logistic回歸模型 以上述多因素分析結果建立logistic回歸分析模型：

表2 對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移與uPTC患者臨床及超聲參數(shù)的多因素分析

危險因素β值SE值Wald值P值OR值95% CI性別(男)1.8430.6314.7310.0352.7841.394～6.290侵犯包膜1.5320.4826.9320.0184.1832.304～8.853BRAF V600E基因突變1.0510.5628.8900.0046.2733.094～13.284患側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移1.0820.4029.2040.0026.8523.154～11.730

logistic(P)=-3.531+1.843×性別+1.532×侵犯包膜+1.051×BRAF V600E基因+1.082×患側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移，將各因素賦值結果代入上述方程，制作ROC曲線，見圖1。ROC曲線下面積AUC=0.839(95%CI 0.719～0.963)，當取約登指數(shù)最大時，其預測的敏感性為84.38%，特異性為88.59%。

圖1 logistic回歸模型預測uPTC患者對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的ROC曲線

3 討論

超聲對甲狀腺癌的診斷意義重大，但是由于頸部中央?yún)^(qū)解剖結構復雜，超聲對中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的診斷精準率較低，如何精準化評估uPTC的中央?yún)^(qū)淋巴結成為研究熱點[6-7]。本研究通過uPTC患者甲狀腺腫瘤聲像圖特征、臨床特征、BRAF V600E基因，探討其與對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的相關性，從而提高術前預測對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的準確性，減少不必要的對側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃。

Mao等[8]、Heaton等[9]認為女性及年齡大者患PTC的風險更高，而男性和年輕患者的頸部淋巴結轉移率更高。國內劉姣等[10]總結185例PTC患者，多因素分析提示患者年齡≤45歲、多灶、接觸被膜、伴微鈣化是發(fā)生頸部淋巴結轉移的獨立危險因素(P<0.05)。本研究結果顯示，男性uPTC患者更易出現(xiàn)對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移，而性別與對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移無相關性，與文獻[11]相符，可能與男性患者的代謝水平和激素分泌有關。多項薈萃研究顯示，當PTC腫瘤位于甲狀腺非下極時中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的風險降低，學者解釋這種現(xiàn)象與所在區(qū)域的淋巴回流密切相關[11-13]。腫瘤最大直徑是評估甲狀腺癌治療方案和手術范圍的參考標準[13]。幾項大樣本回顧性研究結果[11，15-16]顯示，腫瘤直徑>1 cm中央?yún)^(qū)淋巴結轉移率更高。兩項前瞻性研究[13-15]證實，侵犯包膜與中央?yún)^(qū)淋巴結轉移相關，并可作為獨立預測因子。本研究結果顯示，uPTC患者的病灶位于下極、腫瘤最大直徑≥1 cm及侵犯包膜者更易出現(xiàn)對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移；多因素分析提示，侵犯包膜是對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的獨立危險因素，與國外學者研究結果相符；近期更新的《2015 版美國甲狀腺協(xié)會指南》[17]和《甲狀腺癌治療：全英多學科指南》[18]中，均把侵犯包膜視為腫瘤侵襲的表現(xiàn)，并推薦常規(guī)行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃。

對于PTC多灶性是否可作為中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的獨立預測因子，不同研究[12，19-20]得出互相矛盾的結論，原因可能與病例納入標準、手術方式、多灶癌位于不同的淋巴回流區(qū)造成選擇偏倚有關。本研究顯示，病灶數(shù)量與對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移無關(P=0.684)，但我們認為有待進一步增加樣本量探討。學者們普遍認為合并橋本甲狀腺炎 PTC 患者的淋巴結轉移率比單純PTC 患者更低，且預后更好[21]。雖然本研究伴橋本甲狀腺炎的uPTC患者中央?yún)^(qū)淋巴結轉移率(20.5%)低于不伴有橋本甲狀腺炎(24.8%)，但差異無統(tǒng)計學意義。

本研究顯示，BRAF V600E基因突變率為45.1%，與國內外研究結果相符。國內研究[22-23]顯示，BRAF基因突變與中央?yún)^(qū)淋巴結轉移相關，并可作為中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的獨立預測因素。文獻報道[24]uPTC患者發(fā)生患側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移率為40.57%～84.31%，而對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移率為9.75%～30.63%；本研究結果顯示，患側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移率為49.0%(75/153)，對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移率為23.5%(36/153)，以上結論皆說明uPTC不僅具有較高的患側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移率，而且對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移也并不少見。本研究結果顯示BRAF V600E基因突變和患側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移是uPTC患者對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的獨立危險因素，多因素分析二者的OR值最大。當uPTC患者BRAF V600E基因突變，合并患側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移，顯著增加對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的發(fā)生率，在手術時應當考慮預防性的中央?yún)^(qū)淋巴結清掃，而當BRAF V600E基因未突變，且患側中央?yún)^(qū)淋巴結未轉移，應該重新審視對側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃的必要性。

綜上所述，當uPTC出現(xiàn)對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移時應予以重視，特別是男性患者伴有被膜侵犯、BRAF V600E基因突變及患側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移等危險因素時應警惕對側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移，對這類患者可采取積極的雙側中央?yún)^(qū)清掃手術方式，以減少復發(fā)及再手術時的風險。當然，需要指出的是，本研究樣本量不大，可能存在樣本選擇偏倚，因此，期待多中心大樣本前瞻性研究。