趙亞梅 高怡瑾 周 鶯 馬 靖 潘 慈 湯靜燕

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液腫瘤科（上海 200127）

兒童卡梅現(xiàn)象13例回顧性分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙亞梅 高怡瑾 周 鶯 馬 靖 潘 慈 湯靜燕

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液腫瘤科（上海 200127）

目的討論卡梅現(xiàn)象（KMP）的臨床表現(xiàn)、診斷與治療。方法回顧分析2010年1月－2016年1月收治的13例卡梅現(xiàn)象患兒的臨床資料，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果13例患兒中男10例、女3例，發(fā)病年齡均<6個月。12例患兒有出血點、瘀斑、黃疸和皮膚包塊等皮膚表現(xiàn)，1例表現(xiàn)為胸腔積液；病灶位置分布多樣；血小板嚴(yán)重減少，纖維蛋白原減少，D-二聚體升高；起病至確診中位時間為60天。采用手術(shù)及糖皮質(zhì)激素、心得安、干擾素、西羅莫司等藥物治療，10例緩解、3例死亡，其中6例給予西羅莫司治療者療效均滿意。結(jié)論卡梅現(xiàn)象以血管腫瘤合并嚴(yán)重血小板減少及消耗性凝血異常為特點，發(fā)病年齡小，起病至確診時間較長；手術(shù)治療療效確切；西羅莫司或可成為卡梅現(xiàn)象的有效治療手段。

卡梅現(xiàn)象； 血管腫瘤； 血小板減少； 西羅莫司

卡梅現(xiàn)象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP），也稱卡梅綜合征（Kasabach-Merritt syndrome，KMS），最早由Kasabach及Merritt報道，是以巨大血管腫瘤伴血小板減少及消耗性凝血功能異常為特征的臨床綜合征，是特殊類型的增殖性血管腫瘤，病理類型屬于卡波西樣血管內(nèi)皮瘤（Kaposiform Hemangioendothelioma，KHE）或叢狀血管瘤（Tufted Angioma，TA），而非既往認(rèn)為的血管瘤?？番F(xiàn)象較為罕見，多發(fā)于6個月以內(nèi)的小嬰兒，起病急，進(jìn)展迅速，患兒常因臨床表現(xiàn)不典型導(dǎo)致診斷延誤。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心于2010年1月至2016年1月收治KMP患兒13例，本文對這些病例進(jìn)行回顧性分析，結(jié)合文獻(xiàn)資料，進(jìn)行總結(jié)與討論。

1 臨床資料

13例患兒中，男10例、女3例，起病年齡0 天 ～5個月，新生兒期起病4例；起病至診斷時間5～465 天，中位時間60 天。

KMP診斷依據(jù)2001版《小兒血液病基礎(chǔ)與臨床》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①存在巨大血管瘤，經(jīng)B超、CT等影像學(xué)檢查證實，部分患兒有血管瘤病理資料；②合并有血小板減少，消耗性凝血功能異常，具有出血傾向；③排除其他疾病所致的血小板減少，如特發(fā)性血小板減少性紫癜和脾功能亢進(jìn)等。

13例患兒中，9例表現(xiàn)為皮膚出血點、瘀斑或體表包塊，3例為黃疸伴血小板減少，1例為胸腔積液。腫瘤發(fā)生部位呈多樣化，腹腔5例，胸腔3例，盆腔1例，頸部1例，腹壁肌層1例，臀部1例，胸腹盆腔、腋下、髂部、腹股溝及背部多發(fā)占位1例。有6例伴有骨質(zhì)破壞。3例病理證實為KHE（圖1）。13例KMP患兒中有12例血小板<50×109/L；凝血異常以纖維蛋白原減少和D二聚體增高為特點，病情嚴(yán)重者合并有凝血酶原時間及部分活化凝血酶時間延長（表1）。

圖1 例4左頸部腫塊術(shù)后病理表現(xiàn)

13例患兒中，12例在診斷前已接受輸注血小板、纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物以及抗感染等支持治療，療效甚微。診斷為KMP后，采用手術(shù)或藥物及支持治療。藥物治療包括：①單用糖皮質(zhì)激素，甲潑尼龍1～5 mg/(kg·d)靜滴或口服，或潑尼松1～3 mg/(kg·d)口服；②激素聯(lián)合心得安，潑尼松1～3 mg/(kg·d)口服，心得安1～2 mg/(kg·d)，分2、3次口服；③激素聯(lián)合干擾素，潑尼松1～3 mg/(kg·d)口服，干擾素15萬U/(kg·d)肌注；④單用西羅莫司，0.1 mg/(kg·d)，分2次口服，血藥濃度維持在8～15 ng/mL；⑤西羅莫司聯(lián)合心得安及激素，西羅莫司0.1 mg/(kg·d)，分2次口服，心得安1～2 mg/(kg·d)，分2、3次口服，潑尼松1～3 mg/(kg·d)口服；⑥西羅莫司聯(lián)合激素，西羅莫司0.1 mg/(kg·d)，分2次口服，潑尼松1～3 mg/(kg·d)口服。

表1 13例卡梅現(xiàn)象患兒實驗室檢查

支持治療包括：①輸注血制品，如血小板、纖維蛋白原、人凝血酶原復(fù)合物、血漿、紅細(xì)胞、丙種球蛋白等；②低分子肝素抗凝治療；③抗感染治療等。

13例患兒中3例接受手術(shù)治療，其中1例（例4）在藥物治療前接受手術(shù)治療，血小板和DIC尚未糾正，術(shù)后顱內(nèi)出血死亡；例2和例12在藥物治療后行手術(shù)切除殘余病灶，病情緩解。例6、例7和例8僅接受激素單藥治療均獲得緩解，停藥后未復(fù)發(fā)。例1采用激素聯(lián)合干擾素治療，未獲緩解。給予心得安治療的3例患兒（例2、例3和例5），1例死亡，1例藥物治療無反應(yīng)但經(jīng)手術(shù)獲得緩解，1例同時接受西羅莫司治療（表2、表3）。

給予西羅莫司治療的患兒共6例，其中例5曾予激素聯(lián)合心得安治療，療效欠佳，加用西羅莫司治療，后期西羅莫司單藥治療1年；例9、例10、例11曾予激素治療，療效欠佳，故逐步減停激素，改為西羅莫司單藥治療；例12曾予激素、干擾素治療，療效欠佳，調(diào)整為西羅莫司單藥治療，待血小板穩(wěn)定后手術(shù)切除病灶；例13予激素、西羅莫司聯(lián)合治療。西羅莫司治療后，6例患兒均獲得緩解，起效（纖維蛋白原恢復(fù)正常）時間5～21天，中位起效時間11天；血小板穩(wěn)定時間10～30天，中位穩(wěn)定時間18.5天；腫瘤體積均有所縮小。例5、例9、例11和例12在西羅莫司治療過程中出現(xiàn)輕微腹瀉，未發(fā)現(xiàn)有其他不適（表3、圖2、圖3）。

截至2016年6月31日，13例KMP患兒，1例失訪。患兒隨訪時間6～50個月，中位隨訪時間13個月。

表2 7例未使用西羅莫司治療卡梅現(xiàn)象患兒轉(zhuǎn)歸

表3 6例使用西羅莫司治療卡梅現(xiàn)象患兒的轉(zhuǎn)歸

圖2 例9患兒CT檢查結(jié)果

圖3 西羅莫司治療前后6例患者血小板計數(shù)變化

2 討論

文獻(xiàn)報道KHE/TA的人群發(fā)病率為十萬分之0.91，其中約71%進(jìn)展為KMP，嬰兒期為高發(fā)年齡（新生兒可占60%）[2]。最初認(rèn)為，KMP可發(fā)生于任何類型血管瘤，現(xiàn)已知合并KMP的腫瘤并非普通血管瘤，而是特殊類型的血管腫瘤，即KHE或TA[3，4]。病理學(xué)研究提示，KHE/TA為血管源性，也可能存在部分淋巴源性，是一種增殖性腫瘤，可向周圍組織浸潤，但目前未發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]。體征常表現(xiàn)為一個孤立、堅硬的皮膚或軟組織腫瘤，質(zhì)地不均勻，邊界不清，表面皮膚似紫紅色瘀斑，直徑常>5 cm。病灶常見部位為頸部、腋下、腹股溝、四肢或軀干部位，約10%的KHE/TA患兒的病灶可位于后腹膜、縱隔、肝臟、骨骼或肌肉，而這些部位的KHE/TA更易發(fā)生KMP。本文13例KMP患兒臨床特點，與文獻(xiàn)報道相符。

雖然合并KMP的血管腫瘤病理類型應(yīng)為KHE或TA[5]，但部分患兒因病情重或腫瘤位于特殊部位而難以獲取病理標(biāo)本，此時典型的臨床特點加上影像學(xué)檢查結(jié)果（尤其是核磁共振）即可臨床診斷為KMP而及早開始治療。本組部分KMP患兒，雖然病初有血小板和纖維蛋白原減少，但由于未及時完善影像學(xué)檢查，從而延誤確診時間。本組多數(shù)患兒病情重，有出血傾向，且血管腫瘤發(fā)生于后縱隔或腹腔內(nèi)等特殊部位，獲取病理標(biāo)本較為困難，而且國內(nèi)沿用的2001版《小兒血液病基礎(chǔ)與臨床》中KMP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，未強(qiáng)調(diào)血管腫瘤的病理類型，故僅3例有病理診斷。

對于KMP的治療，目前國際上推薦階梯治療和綜合治療方案。病灶如位于淺表部位可首選手術(shù)切除，無法手術(shù)切除者可考慮腫瘤內(nèi)動脈栓塞治療，如施行困難可首先采用藥物治療，待瘤體縮小后再考慮外科治療[5]。本組3例手術(shù)治療的患兒有2例治愈，提示手術(shù)治療效果好。無法實施手術(shù)者應(yīng)盡快開始藥物治療。目前國際上KMP藥物治療的一線推薦方案為：長春新堿0.05 mg/(kg·次）qw；口服潑尼松2 mg/(kg·d)，或靜脈使用甲潑尼龍1.6 mg/(kg·d)[6]。無效者，如患兒無活動性出血，可加用抗血小板聚集藥物（阿司匹林、噻氯匹定或雙嘧達(dá)莫，可單藥使用也可兩聯(lián)用藥）[7]；如存在出血或使用抗血小板聚集藥物也無效者，可用哺乳動物雷帕霉素受體抑制劑——西羅莫司（起始劑量為每次0.8 mg/m2，bid口服，需監(jiān)測血藥濃度，使其控制在8～15 ng/mL[8]），其對未經(jīng)治療的KMP，或激素、長春新堿、動脈栓塞等多種方法治療無效的難治性KMP均有較好療效[9-11]，且具有起效快（5～15天）、用藥方便、不良反應(yīng)較輕的優(yōu)點，是目前KMP藥物治療新方向。但由于西羅莫斯用于KMP治療的時間不長，對患兒遠(yuǎn)期生長發(fā)育的影響尚需進(jìn)一步隨訪觀察。本研究中，6例西羅莫司治療患兒均獲得緩解，雖然其中3例聯(lián)合其他藥物或手術(shù)治療，但考慮到西羅莫司治療前其他藥物治療效果不佳，西羅莫司治療后起效快，且停止聯(lián)合用藥后病情無反復(fù)，故認(rèn)為西羅莫司療效值得肯定，并且有療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)輕微的優(yōu)點，與文獻(xiàn)報告相符。心得安雖然是普通嬰兒血管瘤治療的首選藥物，但對KMP療效不確定，不作為推薦方案[12，13]，僅在西羅莫司治療無效時考慮應(yīng)用。本組接受心得安治療3例，2例療效不佳，1例同時使用西羅莫司治療而獲得緩解，故難以評價心得安的作用。目前也有些治療方案正逐步被淘汰，如放射治療因存在致畸作用，不推薦使用，僅在其他治療無效時考慮；干擾素對嬰幼兒存在嚴(yán)重神經(jīng)毒性，有導(dǎo)致痙攣性癱瘓的報道，不建議使用于嬰幼兒[14]；此外，由于輸注血小板反而會使瘤灶內(nèi)被捕獲、聚集的血小板增加，血管腫瘤進(jìn)一步增大，加重病情[15]，故不建議常規(guī)輸注血小板，僅在手術(shù)前或血小板極低或有活動性出血時，給予適當(dāng)輸注血小板。

總之，手術(shù)為KMP有效治療手段；藥物治療方面，西羅莫司展現(xiàn)出巨大優(yōu)勢，可考慮作為臨床一線用藥。當(dāng)前有許多作用于PI3K/mTOR軸的免疫抑制劑，如PI3K抑制劑idelalisib，蛋白激酶B抑制劑MK-2206，重組人血管內(nèi)皮抑素血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）抑制劑貝伐珠單抗（bevacizumab）等[16-18]，或處于臨床研究階段，或用于KHE/TA之外的腫瘤患者，這些藥物是否可以用于KHE/TA合并KMP患者，尚需進(jìn)一步臨床實踐總結(jié)。由于KMP發(fā)病率低，且現(xiàn)有的治療方案多為幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用，較難評估單個藥物療效的優(yōu)劣，可考慮組織多中心合作，開展大樣本隨機(jī)對照研究。

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Retrospective analysis in 13 children with Kasabach-Merritt phenomenon and review of literature

ZHAO Yamei, GAO Yijin, ZHOU Ying, MA Jing, PAN Ci, TANG Jingyan
(Shanghai Children’s Medical Center Af fi liated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China)

ObjectiveTo improve understanding of the clinical manifestations, diagnosis and treatment of childhood Kasabach-Merritt phenomenon (KMP).MethodsThe clinical data of 13 patients admitted for KMP to XXX from January 2010 to January 2016 was retrospectively analyzed, with a review of relevant literature.ResultsThe patients were 10 males and 3 females. The age of presentation varied from newborn to 5 months. 12 patients had cutaneous manifestations, like petechiae, ecchymosis, jaundice, skin masses, etc, 1 patient had pleural effusion. The location of lesions varied. The laboratory hallmark consists of profound thrombocytopenia and hypo fi brinogenemia with elevated D-dimers. The median time from initial presentation to diagnosis was 60 days. After approaches like surgery, corticosteroids, propranolol, interferon, sirolimus, etc, 10 patients got remission while 3 patients died. 6 patients treated with sirolimushad complete response.ConclusionsKMP is characterized with vascular tumor, severe thrombocytopenia and consumptive coagulopathy. Clinically, KMP often presents with early-onset and delay in diagnosis. Surgery is an effective approach for KMP. Sirolimus appears to be a promising treatment for KMP.

Kasabach-Merritt phenomenon; vascular tumor; thrombocytopenia; sirolimus

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.015

2016-12-15)

(本文編輯：蔡虹蔚)

高怡瑾 電子信箱：gaoyijin@scmc.com.cn