李媛媛張光莉 田小銀馬 歡唐 琳張祺煜賈運(yùn)濤羅征秀

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科，2.兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部（重慶 400014）

革蘭陽性球菌重癥肺炎患兒萬古霉素血藥谷濃度影響因素分析

李媛媛1,2張光莉1田小銀1,2馬 歡1,2唐 琳1,2張祺煜1,2賈運(yùn)濤3羅征秀1

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科，2.兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部（重慶 400014）

目的探討革蘭陽性球菌重癥肺炎患兒萬古霉素血藥谷濃度的影響因素。方法收集93例革蘭陽性球菌重癥肺炎患兒的一般情況、生化檢查結(jié)果及萬古霉素血藥濃度，回顧分析患兒臨床資料中與萬古霉素血藥谷濃度相關(guān)的因素。結(jié)果在萬古霉素40～60 mg/(kg·d)的給藥方案下，93例革蘭陽性球菌重癥肺炎患兒中萬古霉素血藥谷濃度<10 mg/ L 54例、10～ mg/L26例、≥20 mg/L 13例，三組間谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、腎小球?yàn)V過率（GFR）和谷酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），其中10～ mg/L組的AST和γ-GT最高，≥20 mg/L組ALT最高而GFR最低。多重線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，GFR與萬古霉素血藥谷濃度間存在負(fù)線性相關(guān)關(guān)系（R2=0.039，P＜0.05）。GFR≥90 mL/(min·1.73m2)、60≤GFR≤89 mL/(min·1.73m2)、30≤GFR≤59 mL/(min·1.73m2)組患兒對應(yīng)萬古霉素血藥谷濃度中位數(shù)分別為8.7 mg/L、18.2 mg/L、6.5 mg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。結(jié)論革蘭陽性球菌重癥肺炎患兒萬古霉素血藥谷濃度與GFR水平呈負(fù)相關(guān)，合并腎功能輕度損害者更易達(dá)到萬古霉素目標(biāo)血藥谷濃度值。臨床上應(yīng)以指南推薦的較低劑量使用萬古霉素，并注意密切監(jiān)測其血藥谷濃度。

重癥肺炎； 萬古霉素； 血藥谷濃度； 兒童

重癥肺炎是兒科危重病癥，是導(dǎo)致5歲以下兒童死亡的主要原因之一[1]。萬古霉素為糖肽類大分子抗生素，對革蘭陽性菌具有強(qiáng)大殺菌活性，是目前世界認(rèn)可的用于凝固酶陰性葡萄球菌感染的一線藥物[2,3]。體內(nèi)達(dá)到目標(biāo)血藥谷濃度范圍是萬古霉素發(fā)揮療效的重要因素[4]，萬古霉素藥理作用與血藥濃度之間具有一定相關(guān)性，血藥濃度治療范圍是監(jiān)測的重要指標(biāo)，因此治療過程中及時(shí)監(jiān)測血藥濃度，并結(jié)合患者具體情況調(diào)整劑量及用藥，使血藥濃度維持在安全、有效的范圍[5]。2011 年美國感染性疾病學(xué)會(huì)（IDSA）再次發(fā)布的《關(guān)于萬古霉素治療成人和兒童MRSA感染的臨床實(shí)踐指南》指出，萬古霉素谷濃度是指導(dǎo)劑量調(diào)整最準(zhǔn)確、最實(shí)用的指標(biāo)，兒童常規(guī)推薦谷濃度范圍為10～15 mg/L，重癥及復(fù)雜感染患兒可達(dá)15～20 mg/L[6]。萬古霉素在重癥肺炎患兒體內(nèi)代謝情況復(fù)雜[7]，且兒童生理病理情況各異，個(gè)體差異極大，量小達(dá)不到治療所需濃度，劑量過大易產(chǎn)生耳、腎毒性，臨床醫(yī)師常因患兒一般情況、生化指標(biāo)等差異難以選擇最佳用藥方案。因此，明確影響革蘭陽性球菌重癥肺炎患兒萬古霉素血藥谷濃度的因素，對指導(dǎo)兒童萬古霉素合理用藥、提高療效、減少不良反應(yīng)具有重要意義。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧分析2012年10月至2015年10月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院住院的93例重癥肺炎患兒。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1月齡至18歲；②臨床診斷為重癥肺炎[1]；③送檢標(biāo)本培養(yǎng)出耐藥革蘭陽性球菌；④靜脈滴注萬古霉素，且至少有1個(gè)有效血藥谷濃度測定值；⑤萬古霉素用藥劑量為40～60 mg/(kg·d)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前7天內(nèi)于外院使用過萬古霉素；②使用萬古霉素時(shí)間<48 h；③非靜脈使用萬古霉素；④臨床數(shù)據(jù)不完整或不清楚。根據(jù)指南推薦的萬古霉素血藥谷濃度，將研究對象按照血藥谷濃度分為<10 mg/L組、10～ mg/L組、≥20 mg/L組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患兒的年齡，性別，以及實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)包括尿素氮、血清白蛋白、血紅蛋白（Hb）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、堿性磷酸酶（ALP）、腎小球?yàn)V過率（GFR）、血清肌酐值（Scr）、萬古霉素血藥谷濃度。運(yùn)用Schwartz 公式[8]推算腎小球?yàn)V過率（eGFR），eGFR[mL/(min·1.73m2)]= K×身高(cm) / Scr（μmol/L）。

1.2.2 血藥濃度監(jiān)測 本研究所用注射用鹽酸萬古霉素由希杰有限公司生產(chǎn)。在萬古霉素第4或第5次給藥前0.5小時(shí)留取靜脈血監(jiān)測其血藥谷濃度（Cmin），采用熒光偏振免疫分析（TDx，美國Abbott公司）測定萬古霉素血藥濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)范圍表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比或率表示，組間比較采用χ2或Fisher精確概率法檢驗(yàn)；以血藥谷濃度為因變量，將年齡、性別、白蛋白、尿素氮、血紅蛋白、AST、ALT、γ-GT、ALP、GFR、Scr作為自變量，采用多重線性回歸分析萬古霉素血藥谷濃度的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象一般情況

93例革蘭陽性球菌重癥肺炎患兒，男68例、女25例，中位年齡為12月齡（1～149月齡）。其中血藥谷濃度<10 mg/L組54例，男38例、女16例，中位年齡14月齡（1～149月齡）；10～ mg/L組26例，男19例、女7例，中位年齡9月齡（1～127月齡）；≥20 mg/L組13例，男11例、女2例，中位年齡2月齡（1～102月齡）。三組年齡和性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。見表1。

2.2 不同萬古霉素血藥谷濃度組生化指標(biāo)比較

萬古霉素血藥谷濃度<10 mg/L、10～ mg/L和≥20 mg/L三組間比較，ALT、AST、GFR和γ-GT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），其中10～ mg/L組AST和γ-GT水平最高，≥20 mg/L組ALT水平最高而GFR水平最低。見表1。

多重線性回歸模型分析顯示GFR水平與萬古霉素谷濃度呈負(fù)線性相關(guān)關(guān)系（R2=0.039，P=0.032），回歸方程：萬古霉素谷濃度=16.732－0.223×GFR。

結(jié)合多重線性回歸分析結(jié)果，根據(jù)兒童腎功能慢性腎臟疾?。–KD）分級參照K/DOQI指南標(biāo)準(zhǔn)[9]將GFR分為腎功能正常[GFR≥90 mL/(min·1.73 m2) ，75例]、腎功能輕度損害[60≤GFR≤89 mL/(min·1.73 m2)，14例]、腎功能中度損害組[30≤GFR≤59 mL/ (min·1.73 m2)，4例]，其對應(yīng)的萬古霉素血藥谷濃度為8.7（5.4～13.7）mg/L、18.2（7.8～20.5）mg/L、6.5（3.8～9.4）mg/L，三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=9.64，P=0.008）。腎功能輕度損害組達(dá)到指南推薦目標(biāo)谷濃度百分比顯著高于腎功能正常及腎功能中度損害組（P=0.021），見表2。

表1 93例重癥肺炎患兒萬古霉素谷濃度臨床資料[M(P25～P75)]

表2 不同等級GFR患兒血藥谷濃度的比較

3 討論

有文獻(xiàn)證實(shí)，萬古霉素所致腎功能損害與其過高血藥谷濃度有關(guān)[10-12]。萬古霉素為時(shí)間依賴性抗生素，有較長的抗生素后效應(yīng)，具有“窄治療窗”特點(diǎn)，其治療濃度和中毒血藥濃度相近，血藥濃度過低會(huì)影響療效并誘導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)生，濃度過高又會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。目前萬古霉素藥品說明書和我國《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識（2011 版）》[13]推薦用藥方案為：兒童常規(guī)用藥每次10～15 mg/kg，輸注時(shí)間至少1 小時(shí)，每6小時(shí)給藥1次。相關(guān)研究分析不同劑量萬古霉素治療金黃色葡萄球菌肺炎的療效發(fā)現(xiàn)，治療兒童金黃色葡萄球菌肺炎以60 mg/(kg·d)較為合理[14]。另一項(xiàng)對萬古霉素治療兒童革蘭陽性球菌重癥肺炎的研究發(fā)現(xiàn)，使用劑量為40～60 mg/(kg·d)療效明顯優(yōu)于其他給藥方案[15]。因兒童處于不同生長發(fā)育階段，藥物在體內(nèi)代謝情況復(fù)雜，個(gè)體差異極大，萬古霉素有效血藥濃度受多種因素影響，如患兒的體質(zhì)量、年齡、基礎(chǔ)疾病狀態(tài)、肝腎功能狀態(tài)、感染部位及細(xì)菌藥物敏感性等都可以影響其在體內(nèi)的代謝[16]。

萬古霉素主要以原形從腎小球?yàn)V過，經(jīng)近端腎小管重吸收和分泌而排泄，血清半衰期與腎功能有關(guān)[17]，腎功能直接影響萬古霉素在體內(nèi)的消除過程。有研究發(fā)現(xiàn)萬古霉素在重癥肺炎患兒體內(nèi)消除半衰期與肌酐清除率呈正相關(guān)[18]。燒傷患者萬古霉素清除率與GFR呈正相關(guān)[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，GFR是影響革蘭陽性球菌重癥肺炎患兒體內(nèi)萬古霉素血藥谷濃度的重要因素，線性回歸分析發(fā)現(xiàn)萬古霉素血藥谷濃度與GFR呈負(fù)線性相關(guān)，與文獻(xiàn)相符。推測其與GFR降低致萬古霉素體內(nèi)清除率降低、代謝半衰期延長有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，以萬古霉素血藥谷濃度為因變量，當(dāng)GFR為預(yù)測變量時(shí)為最佳模型，但R2僅為0.039，也即GFR僅能解釋萬古霉素血藥谷濃度改變的3.9%。萬古霉素體內(nèi)代謝是一個(gè)復(fù)雜的過程，與患兒的年齡、體質(zhì)量、肝腎功能、藥物結(jié)合率等都有密不可分的聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn)，不同萬古霉素血藥谷濃度組的AST、ALT、GFR和γ-GT水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示萬古霉素血藥谷濃度與肝功能有關(guān)，這與相關(guān)研究者認(rèn)為萬古霉素有少量通過膽汁及肝臟代謝的觀點(diǎn)相符[4]?；純喝f古霉素的血藥濃度取決于靜滴時(shí)血漿中藥物濃度和藥代動(dòng)力參數(shù)，血漿中藥物濃度與萬古霉素血清蛋白結(jié)合率相關(guān)，而體內(nèi)血清蛋白又與肝功能密切相關(guān)，因此，對于腎功能損害重癥肺炎患兒，如再合并肝功能損害時(shí)，臨床更應(yīng)密切監(jiān)測血藥谷濃度以及藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

進(jìn)一步分析腎功能對革蘭陽性球菌重癥肺炎患兒萬古霉素血藥谷濃度的影響發(fā)現(xiàn)，輕度腎功能損害組萬古霉素血藥谷濃度中位數(shù)為18.2 mg/L，顯著高于腎功能正常組及腎功能中度損害組，且腎功能輕度損害組達(dá)到指南推薦目標(biāo)血藥谷濃度（10～20 mg/L）的比例顯著高于其余兩組患兒，這與腎功能損害降低萬古霉素體內(nèi)清除率、延長萬古霉素體內(nèi)代謝半衰期有關(guān)。但本研究還發(fā)現(xiàn)，腎功能中度損害組萬古霉素血藥谷濃度以及達(dá)到指南推薦目標(biāo)血藥谷濃度的比例均低于腎功能輕度損害組，這是否與中度腎功損害組樣本量過少而導(dǎo)致樣本誤差或隨腎功能損害加重、萬古霉素體內(nèi)代謝偏移既定預(yù)測模式有關(guān)尚不清楚，今后需擴(kuò)大樣本量、進(jìn)行多中心大樣本研究進(jìn)一步討論腎功能與萬古霉素血藥谷濃度之間的關(guān)系。

綜上所述，萬古霉素治療兒童革蘭陽性球菌重癥肺炎時(shí)，輕度腎功能損害革蘭陽性球菌重癥肺炎患兒更易達(dá)到目標(biāo)谷濃度值，臨床使用萬古霉素時(shí)應(yīng)關(guān)注患兒GFR水平，密切監(jiān)測患兒萬古霉素血藥濃度，以提高臨床療效、并盡量減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

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The factors in fl uencing serum trough concentration of vancomycin in pediatric patients with severe gram-positive cocci pneumonia

LI Yuanyuan1,2, ZHANG Guangli1, TIAN Xiaoyin1,2, MA Huan1,2, TANG Lin1,2, ZHANG Qiyu1,2, JIA Yuntao3, LUO Zhengxiu1
(1. Department of Respiratory, Children's Hospital of Chongqing Medical University; 2. Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders. Chongqing Key Laboratory of Pediatrics; 3. Department of Pharmacy, Children's Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400014, China)

ObjectiveTo explore the factors in fl uencing serum trough concentration of vancomycin in pediatric patients with severe gram-positive cocci pneumonia.MethodsThe general information, the biochemical test results, and plasma concentration of vancomycin were collected from 93 pediatric patients with severe gram-positive cocci pneumonia. The relative factors in fl uencing trough concentration of vancomycin were analyzed retrospectively.ResultsWith the dosage of 40-60 mg/ (kg·d), serum trough concentration of vancomycin were between 10-20 mg/L in 26 patients, <10 mg/L in 54 cases, ≥20 mg/L in 13 cases. The ALT, AST, GFR, and γ-GT were signi fi cantly different among three groups (P<0.05); the 10-20 mg/L group had the highest levels of AST and γ-GT, the ≥20 mg/L group had the highest level of ALT and the lowest level of GFR. Multiple linear regression analysis showed that GFR was negatively linearly correlated with the serum trough concentration of vancomycin (R2=0.039, P<0.05). The median serum trough concentration of vancomycin in pediatric patients with GFR≥90, 60?90, 30?60 mL/(min·1.73m2) were 8.66, 18.21, 8.45 mg/L respectively, and the difference is statistically signi fi cant (P<0.05).ConclusionsThe serum trough concentration of vancomycin is negatively linearly correlated with GFR in pediatric patients with severe grampositive cocci pneumonia. The patients with impaired renal function are easier to reach the target serum trough concentration of vancomycin. Clinical use of vancomycin should follow the low doses in the range the guideline recommended, and the serum trough concentration should be closely monitored.

severe pneumonia; vancocymin; serum trough concentration; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.007

2016-11-01)

(本文編輯：蔡虹蔚)

國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目（No.2011-873）

羅征秀 電子信箱：luozhengxiu816@163.com