鄭唯強(qiáng)

·專家論壇·

乳腺癌分子病理診斷的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

鄭唯強(qiáng)

乳腺腫瘤；分子診斷；預(yù)后；靶向治療

乳腺癌的臨床病理特征是由腫瘤組織學(xué)類型、癌細(xì)胞增殖活性和淋巴血管浸潤等形態(tài)學(xué)確定的[1]。傳統(tǒng)的乳腺癌組織學(xué)分類對小管癌、浸潤性篩狀癌、單純性黏液癌、腺樣囊性癌等，無論是其臨床預(yù)后還是治療方式均無太大差異?，F(xiàn)階段臨床醫(yī)師已不滿足于單純組織形態(tài)學(xué)診斷的信息，乳腺癌的治療已從循證醫(yī)學(xué)模式向個體化醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變。

鑒于乳腺癌對治療的反應(yīng)及腫瘤的異質(zhì)性，目前ER、PR和HER-2已經(jīng)作為全身性治療的主要依據(jù)。臨床病理實(shí)踐中除主要運(yùn)用形態(tài)學(xué)診斷以外，已經(jīng)開始結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù)如免疫組化、原位雜交、RT-PCR等進(jìn)行評估，提供臨床需要的生物學(xué)標(biāo)記狀態(tài)如HER-2，并試圖通過這些技術(shù)對乳腺癌作出比較正確的診斷、分類和預(yù)后評估。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，基因表達(dá)譜、蛋白組學(xué)、DNA拷貝數(shù)改變或甲基化、染色體改變、基因突變和microRNAs分析等為我們更準(zhǔn)確地對乳腺癌生物學(xué)特性的了解和個體化治療的評估提供良好的機(jī)遇。二代測序技術(shù)的運(yùn)用也為乳腺癌分子生物學(xué)的解碼、分子學(xué)分類的重新定義提供新途徑[2]，但準(zhǔn)確的運(yùn)用和臨床效果還有待于臨床實(shí)踐的檢驗(yàn)。

1 乳腺病理診斷和預(yù)后評估的分子生物學(xué)主要標(biāo)記

乳腺病理診斷和預(yù)后評估標(biāo)記通常主要用以良性和惡性病變、原位癌及浸潤性癌、某些癌的亞型定義(如基底細(xì)胞樣癌)和腫瘤起源(如肌上皮癌)的鑒定，實(shí)踐工作中主要依賴免疫組化的生物學(xué)標(biāo)記進(jìn)行[3-4]：如梭形細(xì)胞病變、肌上皮細(xì)胞鑒別、乳頭狀病變分類、導(dǎo)管癌與小葉癌的鑒別(如E-cadherin和p120)以及增生性和腫瘤性上皮(如CK5和ER)的鑒別等。其它免疫組化標(biāo)記如CK可用于淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的鑒別，Pax-8、WT1可用于卵巢癌的鑒別，TTF-1可用于甲狀腺癌、肺癌的鑒別，Melan-A、HMB-45 和S-100可用于黑色素瘤的鑒別等。有時還需借助特殊的遺傳學(xué)易位加以鑒別，如乳腺腫塊實(shí)施粗針穿刺僅獲得惡性葉狀腫瘤的間質(zhì)成分時，則需與其它軟組織肉瘤鑒別[5]。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)主要目的是預(yù)測患者對治療的反應(yīng)，它最早起始于20世紀(jì)70年代基于ER表達(dá)的內(nèi)分泌治療反應(yīng)。實(shí)踐證明ER和PR的表達(dá)對乳腺癌治療有重要意義；HER-2蛋白過表達(dá)或基因的擴(kuò)增可作為靶向治療的依據(jù)。盡管諸如21-基因復(fù)發(fā)評分等多基因的檢測還未作為常規(guī)檢測內(nèi)容，但作為指導(dǎo)臨床治療的決策和預(yù)后判斷有較好的參考意義。

1.1 乳腺癌治療的常規(guī)檢測

1.1.1 ER、PR檢測 目前，日常病理工作常采用免疫組化法檢測ER、PR的表達(dá)；但不同的實(shí)驗(yàn)室有不同的陽性評估標(biāo)準(zhǔn)，常用有Allred免疫組化得分法(即H-score法)，其既評估了陽性細(xì)胞的比例，又結(jié)合了細(xì)胞核陽性著色的強(qiáng)度。美國臨床腫瘤學(xué)會/美國病理學(xué)會指南推薦的陽性標(biāo)準(zhǔn)為1%[6]，理由是只要大于該閾值的受體陽性患者對內(nèi)分泌治療有良好療效。但是對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的鑒別可能需要結(jié)合每個病理醫(yī)師的實(shí)際臨床經(jīng)驗(yàn)和綜合分析確定其陽性標(biāo)準(zhǔn)，不能僅依賴于1%的陽性程度進(jìn)行鑒別。

1.1.2 HER-2檢測 15%～20%的乳腺癌有HER-2的過表達(dá)(3+)或擴(kuò)增，由于其對靶向治療的指導(dǎo)意義已非常明確，國內(nèi)外均有相應(yīng)的檢測指南和諸多文獻(xiàn)報(bào)道[7]，在此不作贅述。

1.1.3 Ki-67增殖指數(shù) 免疫組化是檢測Ki-67增殖指數(shù)的常規(guī)方法，其可以鑒定各類型乳腺癌的增殖狀態(tài)[8]，Ki-67增殖指數(shù)可作為預(yù)后判斷的指標(biāo)之一[9-10]。然而，無論是室內(nèi)還是室間質(zhì)控的標(biāo)準(zhǔn)化問題，對Ki-67評估的正確性始終存在爭議。2011年St. Gallen共識中將Ki-67陽性率設(shè)定為14%，作為乳腺癌分子亞型(Luminal A型、Luminal B型)的閾值曾引起較大爭議。2016年美國臨床腫瘤學(xué)會在臨床實(shí)踐指南中并不建議Ki-67用以新輔助化療的標(biāo)記[11]。因此，免疫組化檢測Ki-67 增殖指數(shù)的指標(biāo)運(yùn)用尚有待于進(jìn)一步探討。

1.2 腫瘤的遺傳學(xué)檢測和診斷 乳腺癌在基因水平(基因組雜交和顯微芯片的基因組雜交)存在明顯的異質(zhì)性，在導(dǎo)管原位癌和浸潤性導(dǎo)管癌有基因拷貝數(shù)的差異，在組織學(xué)I級浸潤性導(dǎo)管癌通常為二倍體或近二倍體，頻發(fā)16q的缺失，但I(xiàn)II級的癌則具有復(fù)雜且眾多的拷貝數(shù)異常，常為非整倍體，而16q的缺失僅限于ER陰性病例，且只有30%的發(fā)生頻率。

乳腺癌的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的配伍采用全基因組測序顯示，腫瘤是由多種癌細(xì)胞亞克隆嵌合構(gòu)成，不僅含有原發(fā)性的遺傳學(xué)改變，也可出現(xiàn)繼發(fā)遺傳學(xué)改變，如乳腺癌的轉(zhuǎn)移灶可起源于遺傳學(xué)有別于原發(fā)瘤的亞克隆。有些顯微芯片的診斷基因表達(dá)檢測可用來明確腫瘤組織的來源，包括使用2000基因分類模型Path work和應(yīng)用RT-PCR的Theros CancerType ID 92基因檢查可確定低分化惡性腫瘤的原發(fā)部位[12]。某些特殊類型的乳腺癌顯示特殊易位：如分泌性癌顯示特征性染色體的t(12;15)的遺傳學(xué)易位，導(dǎo)致 ETV6的5′段與NTRK3 的3′段的融合，形成ETV6-NTRK3融合基因[13]；黏液表皮樣癌中發(fā)現(xiàn)有特征性的t(11;19)(q21;p13)，形成MECT1-MAML2 融合基因[14]；腺樣囊性癌出現(xiàn)特征性的t(6;9)(q22-23; p23-24)，形成 MYB-NFIB融合基因[15]。在腺樣囊性癌混合高級別的三陰型乳腺癌中也發(fā)現(xiàn)有MYB-NFIB融合基因。因此，可以假設(shè)從腺樣囊性癌進(jìn)展到三陰型乳腺癌的過程中可能涉及腫瘤性克隆的選擇和(或)影響某些特殊基因，如FGFR1突變的遺傳學(xué)改變[16]。

2 乳腺癌的分子學(xué)分類

除了對乳腺癌的雜合性缺失、比較基因譜雜交等檢測外，按ER、PR和HER-2表達(dá)可以對乳腺癌進(jìn)行分子分型(Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達(dá)型和基底細(xì)胞樣型等)的方法已被臨床普遍接受[17]，使用非監(jiān)督分層聚類分析全基因表達(dá)譜技術(shù)可以使分類更為準(zhǔn)確。通過“固有”基因的差異表達(dá)分析顯示：在轉(zhuǎn)錄組水平上乳腺癌不是單一性的疾病，就是富于ER表達(dá)相關(guān)的獨(dú)特性而被命名為“腔樣”表型。盡管每種乳腺癌分類具有獨(dú)特的全基因表達(dá)譜與它的生物學(xué)特征和異常有關(guān)，其它的分子類型(HER-2陽性、基底樣型等)均是根據(jù)該基因表達(dá)譜判斷的。腔樣型乳腺癌又可依據(jù)它的異質(zhì)性分為Luminal A型、Luminal B型，有文獻(xiàn)報(bào)道[18-19]其也曾進(jìn)一步分為Luminal C型、Luminal N型，由于未能被證實(shí)而棄用。Burstein等[20]報(bào)道基底樣型乳腺癌可以根據(jù)基因表達(dá)譜細(xì)分為基底樣型1、基底樣型2、免疫調(diào)節(jié)型、間葉型、間葉干細(xì)胞型和腔樣雄激素受體型。這些不同的類型顯示不同的臨床意義，如Luminal A型具有最多和最散的突變基因，其PIK3CA的基因突變率達(dá)45%；Luminal B型顯示既有PIK3CA又有TP53的較高突變頻率，而在基底樣型中GATA3和PIK3CA等突變相對少見，TP53突變較多[21]。癌癥基因譜協(xié)作機(jī)構(gòu)(TCGA)[22]曾報(bào)道使用5種不同的平臺(基因表達(dá)譜DNA拷貝數(shù)分析、DNA甲基化、外顯子測序、mRNA陣列、microRNA測序和逆相蛋白陣列)分析466例乳腺癌患者，識別2個新的涉及間質(zhì)/微環(huán)境的蛋白表達(dá)以及特殊的信號途徑。

為了克服使用新鮮組織、陣列分析技術(shù)和費(fèi)用等問題，我們可以把RT-PCR和免疫組化等檢測技術(shù)運(yùn)用到常規(guī)病理工作中。目前臨床實(shí)踐主要有2種方式：(1)使用顯微芯片檢測由基因表達(dá)譜定義的分類，如PAM50(即檢測50個分類基因和5個參照基因)[23]；(2)采用組織芯片和免疫組化對ER和HER-2的表達(dá)進(jìn)行檢測。WHO(2012)乳腺癌分類提出預(yù)測臨床預(yù)后的多基因表達(dá)譜標(biāo)識，顯微芯片分析是檢測乳腺癌治療反應(yīng)的有效方法。其中70-基因預(yù)后標(biāo)識可用于Ⅰ～Ⅱ期淋巴結(jié)陰性且腫瘤直徑小于5 cm的乳腺癌預(yù)后，該二元分類法把預(yù)后分為“好”和“差”，可作為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，但它不能用于ER陰性腫瘤的預(yù)后判斷，而且必須要用術(shù)后新鮮標(biāo)本。21-基因復(fù)發(fā)評分是根據(jù)21個基因qRT-PCR結(jié)果的評分系統(tǒng)，包括16個癌相關(guān)基因和5個參照基因，該系統(tǒng)為數(shù)學(xué)函數(shù)，用于評估ER陽性但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性乳腺癌的10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險。它是一個連續(xù)變量，由此將患者分為3組：低危組、中危組和高危組[24]。該分組可以使低危組患者避免不必要的化療，其優(yōu)點(diǎn)是它可使用10%中性福爾馬林固定后的石蠟包埋標(biāo)本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，缺點(diǎn)是該評分系統(tǒng)對于ER陰性或HER-2陽性等乳腺癌患者的臨床運(yùn)用有限。

3 特殊類型乳腺癌的分子病理學(xué)特征

浸潤性小葉癌是最常見的特殊類型，除E-cadherin的缺失，還有特殊的PTEN、TBX3和FOXA1突變。PTEN缺失與增加的AKT磷酸化有關(guān)，基因表達(dá)譜分析將其分為反應(yīng)樣、免疫相關(guān)和增殖型3個亞型，這些亞型顯示它們在mRNA和蛋白/磷酸蛋白水平上的基因譜特征，其中增殖型的預(yù)后最差，反應(yīng)樣型預(yù)后較好[25]，在DNA水平上可檢測到浸潤性小葉癌富于CDH1突變，其次是GATA3突變。乳腺的純黏液癌實(shí)驗(yàn)顯示有相對較低的遺傳學(xué)不穩(wěn)定性并且傾向于同源性而非異質(zhì)性。遺傳學(xué)主要表現(xiàn)為1q和16p的獲得、16q和22q的缺失，而混合型黏液癌不同成分基因表達(dá)譜與單純黏液癌相似。浸潤性微乳頭狀癌除了它的特殊乳頭形態(tài)，還有特殊的拷貝數(shù)異常、Cyclin D1高表達(dá)和MYC(8q24)擴(kuò)增，其特征性的一系列基因拷貝數(shù)異常有別于分級和ER狀態(tài)相匹配的浸潤性導(dǎo)管癌。伴大汗腺分化的癌通過基因表達(dá)微陣列分析識別的“大汗腺分子標(biāo)識”，以雄激素信號增加以及與HER-2過表達(dá)組顯著重疊為特征。提示伴大汗腺分化乳腺癌并非一個獨(dú)特的組別，它由“大汗腺”和“腔樣”兩種分子亞型構(gòu)成。值得注意的是，在混合型微乳頭狀癌中含微乳頭的區(qū)域和非微乳頭區(qū)域顯示相同的基因異常，這種形態(tài)上不同但基因異常卻相同的現(xiàn)象值得思考。基底樣型的包括髓樣特征的癌(可出現(xiàn)體細(xì)胞突變和BRCA1啟動子甲基化)、化生性癌(10%～25%可出現(xiàn)EGFR的擴(kuò)增和多態(tài)性，可發(fā)生PIK3CA及Wnt通路基因頻發(fā)突變)和唾液腺樣腫瘤如腺樣囊性癌[(頻發(fā)易位t(6；9)(q22-23；p23-24)](圖1、2)[26]。采用大規(guī)模平行測序檢測嗜酸細(xì)胞癌有高頻率的TP53突變，常顯示11q13.1-q13.2和19p13獲得；其它的體細(xì)胞突變包括PIK3CA、mTOR、CTNNB1、BRCA1、ERBB4、ERBB3、INPP4B和FGFR2等。

4 引入二代測序技術(shù)

二代測序技術(shù)對乳腺癌的個體化治療，尤其是對于識別源于“乘客”基因和“驅(qū)動”基因的不同突變有很大幫助。二代測序技術(shù)證實(shí)乳腺癌的突變頻率低于肺鱗狀細(xì)胞癌或膀胱尿路上皮癌，但類似于卵巢癌和腎透明細(xì)胞癌。約10%不同類型、不同組織學(xué)分級、ER、PR、HER-2陰陽性的乳腺癌染色體異常頻率以上的乳腺癌40基因中有7個(TP53、PIK3CA、MYC、ERBB2、 FGFR1、CCND1和GATA3)發(fā)生突變，與58%的驅(qū)動突變有明顯關(guān)聯(lián)；但三陰型和基底樣乳腺癌有較高的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，常見的驅(qū)動基因如TP53、PIK3CA和PTEN突變有較高的克隆發(fā)生率，而體細(xì)胞突變僅出現(xiàn)在少量癌細(xì)胞中。二代測序技術(shù)也顯示若出現(xiàn)乳腺癌轉(zhuǎn)移后的一系列體細(xì)胞突變，提示該克隆遺傳異質(zhì)性對乳腺癌治療的耐受性。

圖1 部分特殊類型的乳腺癌染色體基因拷貝數(shù)異常分布圖

1.小管癌；2.神經(jīng)內(nèi)分泌癌；3.黏液癌；4.微乳頭狀癌；5.化生性癌；6.伴髓樣特征癌；7.小葉癌；8.伴破骨細(xì)胞樣間質(zhì)巨細(xì)胞的癌；9.大汗腺癌；10.腺樣囊性癌；其中綠色示染色體片段的擴(kuò)增；紅色示缺失

圖2 特殊類型乳腺癌的基因表達(dá)譜聚類分析

采用二代測序技術(shù)檢測微腺性腺病/非典型性微腺性腺病，結(jié)果顯示至少有1個與TP53突變一致的體細(xì)胞非同義突變[27]；在放射狀瘢痕/復(fù)雜性硬化性病變中也有類似現(xiàn)象。相反，純微腺性腺病則缺乏克隆性的類似突變，其拷貝數(shù)改變也有限。提示前者這些病變可能是腫瘤性的而非增生性改變。有證據(jù)表明與浸潤性癌并存的導(dǎo)管原位癌和前者有相似的基因譜、轉(zhuǎn)錄譜和表型[28]，但遺憾的是預(yù)測復(fù)發(fā)或進(jìn)展到浸潤性癌的癌前病變分子學(xué)分析還有所欠缺。

5 結(jié)語

由于日益增加的高通量測序或二代測序技術(shù)的運(yùn)用，新的具有靶向治療意義的驅(qū)動基因不斷被發(fā)現(xiàn)，為曾經(jīng)治療失敗的病例尋找發(fā)生的機(jī)制，為尋找更具潛力的有效靶點(diǎn)提供參考。乳腺癌分子病理學(xué)檢測在其診斷尤其是在分子分型和治療中的地位逐漸顯現(xiàn)。然而，組織病理學(xué)的診斷是我們病理醫(yī)師一切工作的根本，病理醫(yī)師在評估乳腺腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)類型等仍需對腫瘤TNM分期、分子分型、預(yù)后與療效進(jìn)行判斷。隨著分子生物學(xué)新技術(shù)運(yùn)用的不斷推進(jìn)，大量的可供分析的臨床檢測數(shù)據(jù)會持續(xù)涌現(xiàn)[29]，由此必然會導(dǎo)致新的治療靶點(diǎn)出現(xiàn)，并促進(jìn)對乳腺癌形態(tài)學(xué)與分子病理學(xué)相結(jié)合的更精細(xì)分類以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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國家自然科學(xué)基金(81272905)

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院病理科，上海 200433

鄭唯強(qiáng)，男，主任醫(yī)師，教授。 E-mail: zheng6947@126.com

時間：2017-5-17 23:52 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170517.2352.001.html

R 737.9

A

1001-7399(2017)05-0473-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.05.001

接受日期：2017-04-12