丁存濤 周亞群 孫希鵬 李 靜 朱瑋瑋 華 琦

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科， 北京 100053)

· 心血管疾病的診斷與治療 ·

糖脂代謝對原發(fā)性高血壓病人血管內(nèi)皮功能的影響

丁存濤 周亞群 孫希鵬 李 靜 朱瑋瑋 華 琦*

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科， 北京 100053)

目的 探討糖脂代謝對原發(fā)性高血壓病人血管內(nèi)皮功能的影響。方法 連續(xù)入選2016年01月至2016年12月于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科門診初次診斷為原發(fā)性高血壓病人111例，所有病人均檢測血液生物化學(xué)指標及血管內(nèi)皮功能測試以得到血糖、血脂及反應(yīng)性充血指數(shù)(reactive hyperemia index, RHI)。依據(jù)RHI值分為RHI正常組(63例，RHI>1.67)及RHI減低組(48例，RHI<1.67)。應(yīng)用相關(guān)分析和多元線性回歸分析血糖血脂與原發(fā)性高血壓病人RHI的相關(guān)性。結(jié)果 RHI減低組在收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、空腹血糖(glucose, GLU)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)等方面均高于RHI正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Pearson相關(guān)分析顯示，SBP、GLU、HbA1c和LDL-C均與RHI呈負相關(guān)(P<0.05)。多元線性回歸分析結(jié)果顯示：SBP、LDL-C和GLU是影響RHI的獨立危險因素，均與RHI呈負相關(guān)。結(jié)論 高血糖和高血脂會加重原發(fā)性高血壓病人的血管內(nèi)皮功能障礙。

原發(fā)性高血壓；血管內(nèi)皮功能；空腹血糖；血脂

原發(fā)性高血壓是臨床常見的心血管疾病之一，長期的血壓升高可以導(dǎo)致心臟、腦、腎臟等器官不可逆性損害。但血壓升高不是引起高血壓靶器官損害的唯一決定因素，血管內(nèi)皮功能受損在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[1]。血管內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化最早期的病理生理改變,在動脈粥樣硬化及其合并癥的發(fā)生、發(fā)展中占有重要地位[2-3]。目前，有研究[4-6]發(fā)現(xiàn)血糖及血脂均可能影響血管內(nèi)皮功能，本研究旨在觀察糖脂代謝與原發(fā)性高血壓病人內(nèi)皮功能的相關(guān)性，并探討其可能的機制和意義，為防治原發(fā)性高血壓病人的血管內(nèi)皮功能損傷提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2016年1月至2016年12月于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科就診的111例初發(fā)未經(jīng)診治的原發(fā)性高血壓病人為研究對象，其中，男性55例，女性56例，病人平均年齡(49.15±12.88)歲。所有入選病人均符合《2010年中國高血壓防治指南》[3]中原發(fā)性高血壓的診斷標準，即收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg。排除標準：繼發(fā)性高血壓、惡性高血壓病人；服用降脂藥物的病人；服用降糖藥物的糖尿病病人；不穩(wěn)定性心絞痛、有6個月內(nèi)的心肌梗死病史、心功能不全、嚴重心律失常；有3個月內(nèi)卒中病史；肝功能受損：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase, AST)或/和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase, ALT)超過正常值上限1倍或以上；腎功能受損：肌酐超過正常值上限(133 μmol/L)。

1.2 研究方法

收集病人一般資料：包括身高、體質(zhì)量，并納入吸煙因素。受試者測量身高、體質(zhì)量時僅穿著單薄衣服、赤足，計算出體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)。

所有受試者應(yīng)用水銀血壓計測定血壓。測量血壓前安靜休息15 min，于坐姿測量上臂收縮壓(systolic blood pressure, SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)，連續(xù)測量3次，每次間隔2 min，取平均值作為最終血壓值。入選者禁食12 h后采肘靜脈血，采用全自動生化儀測定血肌酐(serum creatinine, SCr)、空腹血糖(glucose, GLU)、AST、ALT、三酰甘油(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)等相關(guān)參數(shù)。

應(yīng)用Endo-PAT2000血管內(nèi)皮功能測試儀檢測血管內(nèi)皮功能，內(nèi)皮功能指標為反應(yīng)性充血指數(shù)(reactive hyperemia index, RHI)。病人平臥，將探頭嵌套于病人雙手食指前端，將標準袖帶束于左側(cè)肱動脈肘關(guān)節(jié)上2 cm處，首先采集雙側(cè)食指5 min的基線張力數(shù)據(jù)，隨后袖帶充氣阻斷左側(cè)肱動脈血流5 min并同步采集雙側(cè)食指數(shù)據(jù)，最后將袖帶快速放氣，雙側(cè)食指同時采集快速放氣過程中增強的張力信號，由Endo-PAT軟件對阻斷前后信號幅度比值進行計算，再根據(jù)另一側(cè)對照數(shù)據(jù)對檢測結(jié)果進行修正，得出RHI。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)性高血壓病人RHI增高組與RHI正常組的基本資料比較

2組在年齡、性別、吸煙史、DBP、BMI、ALT、AST、SCr、TG、TC、HDL-C等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與RHI正常組相比較， SBP、GLU、HbA1c、LDL-C在RHI減低組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組病人基本資料和實驗室指標之間的比較

△1 mmHg=0.133 kPa； RHI：reactive hyperemia index； SBP：systolic blood pressure；DBP：diastolic blood pressure；BMI：body mass index；ALT：alanine transaminase；AST：aspartate transaminase；SCr：serum creatinine；GLU：glucose；HbA1c：glycosylated hemoglobin；TG：triglyceride；TC： total cholesterol；HDL-C：high density lipoprotein-cholesterol；LDL-C：low density lipoprotein-cholesterol.

2.2 原發(fā)性高血壓病人RHI與各影響因素的相關(guān)分析

以原發(fā)性高血壓病人RHI為研究對象，對各變量與RHI進行Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示，SBP、GLU、HbA1c和LDL-C均與RHI呈負相關(guān)(P<0.05，表2)。以RHI為x，GLU為y作散點圖，線性分析顯示高血壓病人RHI與GLU水平呈負性相關(guān)(圖1)。

表2 原發(fā)性高血壓病人RHI與各項觀察指標之間的 Pearson相關(guān)分析Tab.2 Pearson correlation analysis between RHI and various factors in patients with essential hypertension

△1 mmHg=0.133 kPa； RHI：reactive hyperemia index； SBP：systolic blood pressure；GLU：glucose；HbA1c：glycosylated hemoglobin；TG：triglyceride；TC： total cholesterol；HDL-C：high density lipoprotein-cholesterol；LDL-C：low density lipoprotein-cholesterol.

圖1 原發(fā)性高血壓病人RHI與GLU之間的關(guān)系Fig.1 Relationship between RHI and GLU in hypertension patients RHI：reactive hyperemia index；GLU：glucose.

2.3 原發(fā)性高血壓病人RHI的影響因素分析

以RHI為因變量，以SBP、DBP、GLU、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C等為自變量，采用逐步多元線性回歸，結(jié)果顯示SBP、LDL-C、GLU是影響RHI的獨立危險因素，均與RHI呈線性負相關(guān)(P<0.05)，詳見表3。

表3 以RHI為因變量的多元線性回歸Tab.3 Multiple linear regression of the total population with RHI as the dependent variable

3 討論

血管內(nèi)皮細胞(vascular endothelial cell, VEC)是一層被覆于血管腔表面的單層扁平細胞，在維持血管舒縮平衡方面扮演著重要角色。它是血管壁的重要組成部分，同時也是機體的內(nèi)分泌腺，其功能正常是維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的基本條件，在調(diào)節(jié)血管張力、平滑肌細胞生長和炎性反應(yīng)等方面具有關(guān)鍵性作用[4]。當血管內(nèi)皮細胞受損時，內(nèi)皮細胞合成和釋放的血管活性物質(zhì)的平衡則出現(xiàn)紊亂，一氧化氮(nitric oxide, NO)和前列環(huán)素等舒張血管物質(zhì)的合成減少或降解加快，同時內(nèi)皮素等收縮血管物質(zhì)合成增加，繼而出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能障礙[5]。血管內(nèi)皮細胞功能損傷與多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[6]，其不僅是動脈粥樣硬化的始動因素，并且參與了后續(xù)一系列血管病變的發(fā)展。血管內(nèi)皮功能一個重要的特征就是舒張，NO是一種極為重要的內(nèi)皮舒張因子，內(nèi)皮細胞借由合成和分泌NO來調(diào)節(jié)血管舒張[7]。內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致NO合成下降，是動脈粥樣硬化發(fā)生的重要環(huán)節(jié)[8]。基于末梢血管床在缺血狀態(tài)下依賴NO介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張效應(yīng)，Endo-PAT是一套獨創(chuàng)性容量描記生物傳感系統(tǒng)，通過指尖動脈搏動容積變化檢測血流量，以RHI反映血管內(nèi)皮細胞功能，RHI<1.67為內(nèi)皮功能障礙，RHI越小，血管內(nèi)皮功能障礙越嚴重[9]。在一些前瞻性研究[10-11]中發(fā)現(xiàn)，RHI可以預(yù)測成人心血管事件的發(fā)生。有研究[10]表明血管內(nèi)皮功能障礙對原發(fā)性高血壓病人未來心血管事件的發(fā)生具有一定的預(yù)測價值,通過干預(yù)手段改善血管內(nèi)皮功能可以降低原發(fā)性高血壓病人未來心血管風(fēng)險。

本研究結(jié)果表明血糖及血脂均會損害原發(fā)性高血壓病人的血管內(nèi)皮功能，RHI與收縮壓、糖化血紅蛋白及低密度脂蛋白呈負性相關(guān)，這與之前研究[11]的結(jié)果相符合。有研究[12]結(jié)果表明葡萄糖升高可迅速誘導(dǎo)健康個體的內(nèi)皮功能障礙，正常糖耐量者血糖水平升高與內(nèi)皮功能降低呈連續(xù)及分級關(guān)系。動物實驗[13]證實，急性葡萄糖負荷會加劇單核細胞黏附到主動脈血管內(nèi)皮，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂。高血糖可以通過刺激蛋白激酶C介導(dǎo)的氧化還原反應(yīng)來增加細胞內(nèi)活性氧的含量，NO與活性氧反應(yīng)從而導(dǎo)致NO的生物利用度降低，引起內(nèi)皮舒張功能減弱，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。此外活性氧可以介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激反應(yīng)則可以引起炎性反應(yīng)細胞和血管平滑肌的增生和遷移、炎性反應(yīng)介質(zhì)和黏附分子的過度表達等病理反應(yīng)，進而導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損。體外研究[14]也顯示，高血糖與氧化應(yīng)激的升高有關(guān)，氧化應(yīng)激可以抑制NO生成，使內(nèi)皮細胞受損。同時胰島素抵抗也可造成血管內(nèi)皮細胞功能異常[15]。胰島素在生理條件下可通過刺激一氧化氮的產(chǎn)生來發(fā)揮血管擴張作用。然而，在胰島素抵抗狀態(tài)下，胰島素介導(dǎo)的NO生成功能受到損害，并且內(nèi)皮素1(血管收縮劑)會增加[16]。除了高血糖，脂質(zhì)代謝紊亂也參與血管內(nèi)皮功能的受損，高血糖引起的脂質(zhì)氧化修飾導(dǎo)致氧化型低密度脂蛋白生成增多，并進一步誘導(dǎo)細胞黏附分子的表達，非氧化型LDL也可影響血管功能，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂加速動脈粥樣硬化的進程。有研究[17]證實，血脂異常是血管內(nèi)皮功能障礙的影響因素之一，由于活性氧的生成增加和內(nèi)皮型NO合酶的產(chǎn)生受抑制，非高密度脂蛋白膽固醇會使NO的生物利用度下降，這將會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙與動脈粥樣硬化。

本研究結(jié)果顯示原發(fā)性高血壓病人的血管內(nèi)皮功能受損，高血糖和高血脂會加重內(nèi)皮功能受損，是血管內(nèi)皮功能障礙的危險因素。另有研究[18-19]顯示年齡、吸煙、收縮壓均與RHI之間存在相關(guān)性，但結(jié)果并不一致。本研究中年齡、吸煙與RHI不存在相關(guān)關(guān)系，考慮跟樣本量偏少、觀察群體和RHI的特異性及敏感性等因素有關(guān)，會在一定程度上影響結(jié)果，仍需要更大規(guī)模的臨床試驗去證實。原發(fā)性高血壓病人應(yīng)更嚴格控制血糖及血脂等指標，減輕病人血管內(nèi)皮功能受損程度，從而減慢動脈硬化的進程，以有利于病人的健康。

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編輯 慕 萌

Effects of glucose and lipid metabolism on vascular endothelial function in patients with essential hypertension

Ding Cuntao, Zhou Yaqun, Sun Xipeng, Li Jing, Zhu weiwei, Hua Qi*

(DepartmentofCardiology,XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China)

Objective To investigate the effects of glucose and lipid metabolism on endothelial function in patients with essential hypertension.Methods A total of 111 patients with essential hypertension were consecutively enrolled in this study from January 2016 to December 2016 in Xuanwu Hospital. All the patients were tested for biochemical indexes and vascular endothelial function tests to get blood glucose, blood lipid and reactive hyperemia index. According to the size of reactive hyperemia index (RHI) is divided into RHI normal group (n=63, RHI>1.67) and low RHI group (n=48, RHI<1.67). Application of correlation analysis and multiple linear regression to analyze the correlation between blood glucose and blood lipid and RHI in patients with essential hypertension. Results The levels of age, gender, smoking rate and other indicators were no statistical difference in the two groups (P>0.05). The levels of systolic blood pressure (SBP), glucose (GLU), glycosylated hemoglobin (HbA1c), low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) in low RHI group were significantly higher than those in normal RHI group (P<0.05). Pearson correlation analysis showed that RHI was negatively correlated with SBP, GLU, HbA1c and LDL-C (P<0.05). Multivariate linear regression analysis showed that RHI was negatively correlated with SBP, GLU and LDL-C. ConclusionHyperglycemia and hyperlipidemia increase the vascular endothelial dysfunction in patients with essential hypertension.

essential hypertension; endothelial function; fasting blood glucose；lipoprotein

心血管疾病精準醫(yī)學(xué)北京實驗室(PXM2016_014226_000023)。This study was supported by Beijing Lab for Cardiovascular Precision Medicine (PXM2016_014226_000023).

時間：2017-06-10 6∶52 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20170610.0652.002.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.03.015]

R541.3

2016-01-14)

*Corresponding author， E-mail：huaqi5371@medmail.com.cn