王 建，陳衛(wèi)東，劉興洲，吳永豐

·腫瘤與轉(zhuǎn)化·

經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞治療與聯(lián)合索拉非尼治療肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓的療效觀察

王 建，陳衛(wèi)東，劉興洲，吳永豐

目的 觀察經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療與聯(lián)合索拉非尼治療肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓的療效。方法 回顧性分析2010年7月—2013年11月東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)收治的肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓患者107例，符合入組條件的40例中，21例接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療(聯(lián)合治療組)，19例接受單純TACE治療(TACE組)，觀察患者生存時間及嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率。結(jié)果 聯(lián)合治療組和TACE組的中位生存時間分別為8.4個月和5.7個月(P＜0.001)，疾病無進(jìn)展生存期分別為7.3個月和4.3個月(P＝0.002)，2組嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率分別為19.1%和15.8%(P＝0.559)。結(jié)論TACE聯(lián)合索拉非尼較單純TACE治療肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓未增加嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率，并可有效延長患者生存時間。

肝細(xì)胞癌；門靜脈癌栓；經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞；索拉非尼

肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居第5位，病死率居第3位[1]，其中以肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)多見。門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombosis，PVTT)形成是晚期肝癌的主要標(biāo)志，發(fā)生率高達(dá)39.6%～62.8%[2-3]，若不及時有效治療，患者中位生存時間(median survival time，MST)僅為2.7～4.0個月[4-5]。索拉非尼是目前唯一經(jīng)多中心隨機對照研究證實可以延長此類患者生存期的靶向治療藥物[6-7]；而在臨床實際中，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是失去外科切除機會的晚期肝癌患者最常見的治療選擇。TACE聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝癌的相關(guān)文獻(xiàn)報道較多，而針對合并PVTT的HCC療效鮮見報道。本研究回顧性分析TACE治療與聯(lián)合索拉非尼治療HCC合并PVTT的療效。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 臨床資料 回顧性分析2010年7月—2013年11月東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)收治的HCC合并PVTT患者107例。

1.1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①18～80周歲；②影像學(xué)、實驗室檢查、組織/細(xì)胞學(xué)活檢證實的HCC合并PVTT；③Child-Pugh評分A或B；④東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(tài)評分0～3分；⑤未接受過其他針對HCC合并PVTT的治療。

1.1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①曾經(jīng)接受或同時伴隨有其他針對HCC合并PVTT的治療方式；②肝功能Child-Pugh評分C；③ECOG評分4分；④服用索拉非尼時間不足3個月或因嚴(yán)重不良反應(yīng)中斷治療者；⑤服用索拉非尼期間同時接受其他化療藥物或中醫(yī)藥治療的患者。

按照入組標(biāo)準(zhǔn)，HCC合并PVTT患者40例作為研究對象，其中TACE聯(lián)合索拉非尼治療21例(聯(lián)合治療組)、單純TACE治療19例(TACE組)。2組一般資料年齡、性別、PVTT分型、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、肝動脈-門靜脈瘺、ECOG評分、Child-Pugh評分及甲胎蛋白水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表1 2組基線特征

1.2 方法

1.2.1 TACE TACE采用Seldinger穿刺法經(jīng)皮行股動脈穿刺，將美國Cook公司的5F肝動脈導(dǎo)管置入腫瘤供血動脈，必要時采用美國Cook公司的3F微導(dǎo)管進(jìn)行超選擇。通常使用超液化碘油(4～20 mL)以及2～3種化療藥物(如鉑類、吡柔比星、羥喜樹堿等)的混懸液進(jìn)行化療栓塞?；熕幬?、碘油劑量根據(jù)患者肝功能情況、腫瘤大小、腫瘤血供情況以及是否合并肝動脈-門靜脈瘺決定。后續(xù)TACE治療方案依據(jù)影像學(xué)隨訪，如發(fā)現(xiàn)有殘留病灶或新發(fā)病灶，在患者肝功能和一般狀況允許下行再次TACE治療。

1.2.2 索拉非尼 索拉非尼(德國拜耳藥業(yè)，甲苯磺酸索拉非尼片，每片200 mg)的初始劑量為每次400 mg、2/d，首次服用時間為TACE術(shù)后1周左右；患者若再次接受TACE治療，則在手術(shù)前1天停服索拉非尼。服用索拉非尼過程中，若患者出現(xiàn)Ⅲ級及Ⅲ級以上不良反應(yīng)時，則將藥物劑量減半(400 mg/d)；當(dāng)患者不良反應(yīng)緩解后逐漸恢復(fù)到既定劑量。若患者出現(xiàn)無法耐受的藥物不良反應(yīng)或本人拒絕繼續(xù)服用，則中斷服藥。

1.2.3 隨訪 術(shù)后第3天、第1周復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)、凝血功能。每2個月復(fù)查CT或MRI平掃＋增強評價肝內(nèi)腫瘤及PVTT大小、范圍變化情況；彩色多普勒超聲評估門靜脈通暢情況。

1.2.4 療效及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) ①療效評價，依據(jù)實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)修訂版[8]，分為完全緩解(complete response，CR):腫瘤病灶動脈期增強顯影均消失；部分緩解(partial response，PR):腫瘤病灶(動脈期增強顯影)的直徑總和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD):腫瘤病灶(動脈期增強顯影)減小范圍＜30%或增大范圍＜20%；進(jìn)展(progression disease，PD):腫瘤病灶(動脈期增強顯影)的直徑總和增大范圍≥20%或者出現(xiàn)新發(fā)病灶。疾病控制率(disease control rate，DCR)＝[(CR＋PR＋SD)/總數(shù)]× 100%。②患者總生存時間(overall survival，OS)，患者首次接受TACE＋索拉非尼或TACE治療之日起到患者死亡時間或最后1次隨訪時間；無進(jìn)展生存時間(progress free survival，PFS)，患者首次接受TACE＋索拉非尼或TACE治療之日起到觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生因為任何原因的死亡的時間。③患者在治療中出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)的評估和分級參照通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版，1～2級為輕微并發(fā)癥，3～4級為嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0軟件，計量資料采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，對于計數(shù)＜5的變量采用Fisher的精確檢驗；采用Kaplan-Meier生存曲線分析患者的MST以及PFS。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 肝內(nèi)腫瘤病灶，聯(lián)合治療組CR 1例、PR 7例、SD 6例、PD 7例，DCR為66.7%；TACE組CR 0例、PR 4例、SD 5例、PD 10例，DCR為47.4%；2組DCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.218)。PVTT，聯(lián)合治療組CR 2例、PR 3例、SD 9例、PD 7例，DCR為66.7%；TACE組CR 0例、PR 2例、SD 4例、PD 13例，DCR為31.58%；2組DCR差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.028)。

2.2 OS 截止到隨訪終點，僅聯(lián)合治療組尚有1例存活，其余入組病例均觀察到死亡事件發(fā)生。聯(lián)合治療組PFS 7.3個月，TACE組PFS 4.3個月，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.002，圖1)。聯(lián)合治療組MST 8.4個月，TACE組MST 5.7個月，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001，圖2)。

圖1 2組無進(jìn)展生存曲線

圖2 2組總生存曲線

2.3 并發(fā)癥 聯(lián)合治療組術(shù)后18例(85.7%)發(fā)生31例次1～2級并發(fā)癥，TACE組術(shù)后15例(78.9%)發(fā)生16例次1～2級并發(fā)癥，所有1～2級并發(fā)癥均經(jīng)保守或?qū)ΠY處理后緩解。聯(lián)合治療組術(shù)后4例(19.1%)發(fā)生4例次3～4級并發(fā)癥，TACE組術(shù)后3例(15.8%)發(fā)生3例次3～4級并發(fā)癥，2組3～4級并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.559，表2)。

表2 患者并發(fā)癥發(fā)生情況[n(%)]

3 討論

我國是肝癌高發(fā)國家，每年肝癌新發(fā)病例人數(shù)占全球一半左右。由于肝癌本身起病隱匿、癥狀不典型，加上我國目前肝癌早期篩查尚未普及和規(guī)范，多數(shù)患者就診時已達(dá)晚期，而HCC又常合并有PVTT[5]。PVTT可阻斷或減少肝臟血供，加重肝損傷，且易導(dǎo)致肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。門靜脈高壓可能引起一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，如消化道出血、肝性腦病等，因此此類患者預(yù)后極差[4]。

既往認(rèn)為HCC合并PVTT是TACE的禁忌證，而最近的研究表明，有足夠側(cè)支循環(huán)的病例，經(jīng)過TACE治療后并沒有導(dǎo)致急性肝功能衰竭等并發(fā)癥發(fā)生率的增加；與此同時，TACE治療帶來的生存獲益明顯優(yōu)于保守治療組，因此TACE對這些患者依然是安全有效的[9-12]。TACE術(shù)后可能會誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子水平的高表達(dá)，被認(rèn)為是影響HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后的主要因素[13]。根據(jù)巴塞羅那肝癌分期指南的推薦，目前HCC合并PVTT唯一的姑息性治療藥物為索拉非尼。索拉非尼是一種多激酶抑制劑，既可以通過抑制有絲分裂原活化蛋白激酶信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞生長，也可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子和血小板衍生生長因子而阻斷腫瘤新生血管的形成，從而間接抑制腫瘤生長[14]。多項臨床研究顯示，索拉非尼可延長HCC合并PVTT患者OS[6，15-17]。有文獻(xiàn)報道，通過TACE阻斷腫瘤血供，造成腫瘤細(xì)胞壞死，同時應(yīng)用索拉非尼抑制腫瘤新生血管形成，理論上可取得更好的療效[18]。

Abdel-Rahman和Elsayed[19]對11篇TACE聯(lián)合索拉非尼治療不可切除晚期HCC的系統(tǒng)綜述表明，TACE與索拉非尼的聯(lián)合治療較單一TACE或索拉非尼療效更顯著。

Zhu等[20]報道TACE聯(lián)合索拉非尼后MST和PFS分別為11.0個月和6.0個月。本研究中，聯(lián)合治療組MST和PFS分別為8.4個月和5.7個月，可能與本研究中患者基線肝功能及生存狀態(tài)較差有關(guān)。值得注意的是，本研究肝內(nèi)病灶，2組在DCR方面差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；但聯(lián)合治療組對于PVTT的控制則顯示出明顯優(yōu)勢，可能與聯(lián)用索拉非尼后延緩了癌栓進(jìn)展有關(guān)。服用索拉非尼可以引起一系列藥物相關(guān)并發(fā)癥，如與TACE聯(lián)用，可能增加患者并發(fā)癥發(fā)生。本研究中，聯(lián)合治療組和TACE組絕大多數(shù)并發(fā)癥均為1～2級，盡管聯(lián)合治療組可能增加1～2級并發(fā)癥的發(fā)生，但這些并發(fā)癥均在保守或?qū)ΠY治療后得到有效控制；而2組3～4級并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。由此可見，TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC合并PVTT也是相對安全的。

TACE聯(lián)合索拉非尼對于HCC合并PVTT患者不失為一種安全且有效的治療方法。本研究的不足之處在于回顧性分析、樣本量較小、無法進(jìn)行影響預(yù)后因素的分析等。更確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)需要大樣本的、前瞻性、隨機、對照研究進(jìn)一步證實。

[1]Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al.Global cancer statistics，2012[J].CA Cancer J Clin，2015，65(2):87-108.

[2]Fong Y，Sun RL，Jarnagin W，et al.An analysis of 412 cases of hepatocellular carcinoma at a Western center[J]. Ann Surg，1999，229(6):790-800.

[3]Ikai I，Arii S，Okazaki M，et al.Report of the 17th nationwide follow-up survey of primary liver cancer in Japan[J]. Hepatol Res，2007，37(9):676-691.

[4]Han K，Kim JH，Ko GY，et al.Treatment of hepatocellular carcinoma with portal venous tumor thrombosis:a comprehensive review[J].World J Gastroenterol，2016，22(1): 407-416.

[5]Chan SL，Chong CC，Chan AW，et al.Management of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis:review and update at 2016[J].World J Gastroenterol，2016，22(32):7289-7300.

[6]Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V，et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med，2008，359(4):378-390.

[7]Cheng AL，Kang YK，Chen Z，et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phaseⅢrandomised，double-blind，placebo-controlled trial[J].Lancet Oncol，2009，10(1):25-34.

[8]Lencioni R，Llovet JM.Modified RECIST(mRECIST)assessment for hepatocellular carcinoma[J].Semin Liver Dis，2010，30(1):52-60.

[9]Zhao Y，Cai G，Zhou L，et al.Transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma with vascular invasion or extrahepatic metastasis:a systematic review[J].Asia Pac J Clin Oncol，2013，9(4):357-364.

[10]Xue TC，Xie XY，Zhang L，et al.Transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:a meta-analysis[J].BMC Gastroenterol，2013，13:60.

[11]Zhao Y，Duran R，Chapiro J，et al.Transarterial chemoembolization for the treatment of advanced-stage hepatocellular carcinoma[J].J Gastrointest Surg，2016，20(12):2002-2009.

[12]Leng JJ，Xu YZ，Dong JH.Efficacy of transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis:a meta-analysis[J].ANZ J Surg，2016，86(10): 816-820.

[13]Li Z，Xue TQ，Chen XY.Predictive values of serum VEGF and CRP levels combined with contrast enhanced MRI in hepatocellular carcinoma patients after TACE[J].Am J Cancer Res，2016，6(10):2375-2385.

[14]Cabrera R，Pannu DS，Caridi J，et al.The combination of sorafenib with transarterial chemoembolisation for hepatocellular carcinoma[J].Aliment Pharmacol Ther，2011，34 (2):205-213.

[15]Bruix J，Raoul JL，Sherman M，et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma:subanalyses of a phaseⅢtrial[J].J Hepatol，2012，57 (4):821-829.

[16]Yu SJ，Kim YJ.Effective treatment strategies other than sorafenib for the patients with advanced hepatocellular carcinoma invading portal vein[J].World J Hepatol，2015，7 (11):1553-1561.

[17]Abdel-Rahman O，Lamarca A.Development of sorafenibrelated side effects in patients diagnosed with advanced hepatocellular carcinoma treated with sorafenib:a systematicreview and meta-analysis of the impact on survival[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2017，11(1):75-83.

[18]Dufour JF，Johnson P.Liver cancer:from molecular pathogenesis to new therapies:summary of the EASL single topic conference[J].J Hepatol，2010，52(2):296-304.

[19]Abdel-Rahman O，Elsayed ZA.Combination trans arterial chemoembolization(TACE)plus sorafenib for the management of unresectable hepatocellular carcinoma:a systematic review of the literature[J].Dig Dis Sci，2013，58 (12):3389-3396.

[20]Zhu K，Chen J，Lai L，et al.Hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:treatment with transarterial chemoembolization combined with sorafenib--a retrospective controlled study[J].Radiology，2014，272(1):284-293.

Transcatheter arterial chemoembolization combined with sorafenib in the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus

WANG Jian，CHEN Weidong，LIU Xingzhou，WU Yongfeng
(Department of General Surgery，Jiangbei Hospital of Zhongda Hospital，Southeast University，Nanjing Jiangsu 210009，China)

Objective To compare the treatment effect of transcatheter arterial chemoembolization(TACE)combined with sorafenib and TACE alone in the treatment of hepatocellular carcinoma(HCC)accompanied by portal vein tumor thrombosis(PVTT).Methods From July 2010 to November 2013，21 patients with HCC accompanied by PVTT

TACE plus sorafenib(combined therapy group)and 19 patients received TACE alone(TACE group).The primary endpoint of this study was the overall survival while the second endpoint was the incidence of severe complications.Results The median overall survival in combined therapy group and TACE group were 8.4 and 5.7 months(P＜0.001)and the median progression free survival were 7.3 and 4.3 months(P＝0.002)respectively.The incidence of severe complications was 19.1%in combined therapy group and 15.8%in TACE group(P＝0.559).Conclusion For patients of HCC with PVTT，the treatment strategy of TACE plus sorafenib may provide a better survival than TACE alone，without increasing the incidence of severe complications.

Hepatocellular carcinoma(HCC)；Portal vein tumor thrombosis(PVTT)；Transcatheter arterial chemoembolization(TACE)；Sorafenib

R735.7

]B

2095-3097(2017)03-0160-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.03.008

2017-01-22 本文編輯:張在文)

210009江蘇南京，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)普外科(王 建，陳衛(wèi)東，劉興洲，吳永豐)