羅皓， 周澄亞， 李力， 楊學(xué)剛， 楊溪霖， 吳立春

(四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610041)

HBsAg(-)HBcAb(+)腫瘤患者化療后HBV再激活3例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

羅皓， 周澄亞， 李力， 楊學(xué)剛， 楊溪霖， 吳立春

(四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610041)

目的： 探討乙肝表面抗原(HBsAg)(-)核心抗體(HBcAb)(+)腫瘤患者化療后引起乙型肝炎病毒(HBV)再激活的治療與監(jiān)控。方法：報(bào)道3例HBsAg(-)HBcAb(+)的腫瘤患者化療過程中出現(xiàn)HBV再激活的病例，針對(duì)可行的治療監(jiān)控措施進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果：1例最初乙肝表面抗體(HBsAb)(+)、HBcAb(+)的非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者經(jīng)過多次化療后轉(zhuǎn)變?yōu)镠BsAg(+)、e抗原(HBeAg)(+)、HBcAb(+)；1例乙肝e抗體(HBeAb)(+)、HBcAb(+)的霍奇金淋巴瘤(HL)患者化療后乙肝模式未改變，乙肝病毒載量(HBV-DNA)定量結(jié)果增高；1例HBsAb(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)的肝癌患者行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)后出現(xiàn)HBV-DNA定量結(jié)果增高。3例HBsAg(-)患者化療后均出現(xiàn)HBV再激活，經(jīng)抗病毒治療后獲得良好轉(zhuǎn)歸。結(jié)論：不僅對(duì)于HBsAg(+)的患者，對(duì)于即使處于康復(fù)期的既往有急性或慢性乙肝病史的HBsAg(-)、HBcAb(+)患者，在應(yīng)用化療或免疫抑制劑治療時(shí)均需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血清HBsAg、肝功能及HBV-DNA定量的動(dòng)態(tài)變化，必要時(shí)實(shí)施預(yù)防性抗病毒治療，以免中止原有治療計(jì)劃延誤病情。

乙型肝炎病毒；再激活；腫瘤；化療

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，我國為高發(fā)地區(qū)，而隨著腫瘤發(fā)病率的增高，腫瘤合并乙肝患者也逐漸增多，此類腫瘤患者在化療期間容易誘發(fā)HBV再激活，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥，甚至出現(xiàn)重癥肝炎乃至肝衰竭危及生命[1-2]。大多數(shù)文獻(xiàn)討論了乙肝表面抗原(HBsAg)(+)的腫瘤患者在化療或使用免疫抑制劑時(shí)容易造成乙肝病毒再激活，而對(duì)HBsAg(-)、核心抗體(HBcAb)(+)病例報(bào)道較少[2]。本文旨在結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道討論腫瘤合并HBV感染患者在進(jìn)行化療或免疫抑制劑治療時(shí)HBV再激活的現(xiàn)狀，重視既往感染過乙肝的HBsAg(-)、HBcAb(+)患者，強(qiáng)調(diào)監(jiān)測(cè)血清HBsAg、肝功能及HBV-DNA定量以及預(yù)防性抗病毒治療的重要性。

1 臨床資料

病例1，男性，64歲，2014年5月22日入院，完善相關(guān)檢查臨床診斷為非霍奇金淋巴瘤(NHL)?；颊呒韧幸倚透窝撞∈?0余年，治療前血清HBV五項(xiàng)模式為HBsAg(-)乙肝表面抗體(HBsAb)(+)e抗原(HBeAg)(-)e抗體(HBeAb)(-)HBcAb(+)，基線HBV-DNA陰性<500IU/mL(最低檢測(cè)值<500IU/mL)，肝功能正常。排除化療禁忌后予以R-CHOP(利妥昔單抗600mg d1,環(huán)磷酰胺1.0g d2,表柔比星100mg d2,長春新堿 4mg d2,潑尼松 100mg d2～d6)方案化療，在2014年6月～2015年1月的第1～7周期化療過程中復(fù)查血清HBsAg、肝功能及HBV-DNA定量未見異常，但出現(xiàn)骨髓抑制，肺部感染，予升白細(xì)胞、抗感染及營養(yǎng)支持治療。于第8周期化療后復(fù)查血清HBsAg轉(zhuǎn)為陽性即HBsAg(+)HBsAb(+)HBeAg(-)HBeAb(-)HBcAb(+)，HBV-DNA定量未查，肝功能未見異常，未進(jìn)行相應(yīng)治療。8周期化療結(jié)束后兩月發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移再入院時(shí)復(fù)查HBV-DNA定量升至3.13×108IU/mL，血清HBV五項(xiàng)模式轉(zhuǎn)為HBsAg (+)HBeAg(+)HBcAb(+)，即大三陽，肝功能結(jié)果：ALT 152IU/L，AST 296IU/L，總膽紅素61μmol/L。立即給予恩替卡韋抑制HBV復(fù)制，同時(shí)輔以保肝、降酶和增強(qiáng)免疫力等對(duì)癥支持治療。兩周后復(fù)查異常生化指標(biāo)逐漸下降，5周后HBV-DNA定量降至<500IU/mL，但從擴(kuò)增曲線發(fā)現(xiàn)仍有少量病毒復(fù)制，只是病毒量小于500 IU/mL的檢測(cè)下限，結(jié)果119 IU/mL僅供參考(見圖1)。而后患者繼續(xù)行相應(yīng)放化療，隨訪HBV-DNA定量結(jié)果<500IU/mL，且擴(kuò)增曲線未發(fā)現(xiàn)病毒復(fù)制，肝功能未見異常，完成治療后出院，囑患者持續(xù)使用恩替卡韋抗病毒治療至少12個(gè)月。

圖1 例1患者恩替卡韋治療前后HBV-DNA擴(kuò)增曲線圖

病例2，女性，69歲，2015年9月23日入院，完善相關(guān)檢查臨床診斷為霍奇金淋巴瘤(HL)。患者既往有乙型肝炎病史10余年，治療前血清HBV五項(xiàng)模式為HBsAg(-)HBsAb(-)HBeAg(-)HBeAb(+)HBcAb(+)，基線HBV-DNA陰性<500IU/mL，肝功能正常。排除化療禁忌后于2015年9月28日予以ABVD(表柔比星 50mg d1、15，博萊霉素 15mg d1、15，長春新堿 4mg d1、15，氮烯咪胺 500mg d1、15)方案化療，一周期化療后復(fù)查發(fā)現(xiàn)HBV-DNA定量升高至3.17×103IU/mL，血清HBsAg、肝功能未見異常。予恩替卡韋抑制病毒復(fù)制，同時(shí)輔以保肝、增強(qiáng)免疫治療，兩周后復(fù)查HBV-DNA定量<500IU/mL，從擴(kuò)增曲線未發(fā)現(xiàn)病毒復(fù)制(見圖2)?；颊呋熡?jì)劃未變，完成治療出院，囑患者持續(xù)使用恩替卡韋抗病毒治療至少6個(gè)月。

圖2 例2患者恩替卡韋治療前后HBV-DNA擴(kuò)增曲線

病例3，男性，63歲，2013年11月5日在外院行肝臟腫瘤切除術(shù)，后于2014年1月6日入我院，診斷為原發(fā)性肝癌術(shù)后，患者既往有乙型肝炎病史20余年，血清HBV五項(xiàng)模式為HBsAg(-)HBsAb(+)HBeAg(-)HBeAb(+)HBcAb(+)，基線HBV-DNA陰性<500IU/mL，肝功能正常。于2016年1月18日行第3次肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)(方案：奧沙利鉑100mg，替加氟1.0g動(dòng)脈灌注)后HBV-DNA定量升高至1.25x103IU/mL，血清HBsAg無變化，AST 104IU/L。予恩替卡韋抗病毒治療，兩周后復(fù)查HBV-DNA定量<500IU/mL，從擴(kuò)增曲線也未發(fā)現(xiàn)病毒復(fù)制，肝功能恢復(fù)正常(見圖3)。患者按計(jì)劃完成治療出院，囑患者持續(xù)使用恩替卡韋抗病毒治療至少6個(gè)月。

圖3 例3患者恩替卡韋治療前后HBV-DNA擴(kuò)增曲線

2 檢測(cè)方法及儀器

肝功能項(xiàng)目采用深圳邁瑞B(yǎng)S820全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，HBV五項(xiàng)采用蘇州新波Anytest時(shí)間分辨熒光免疫分析儀檢測(cè)，HBV-DNA定量采用美國ABI7500型實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀檢測(cè)，所有結(jié)果均在本院檢測(cè)。

3 討 論

若患者既往有乙肝病史，HBcAb常為陽性，其體內(nèi)可能長期持續(xù)存在HBV-DNA， Sugauchi等[3]研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染者恢復(fù)期肝細(xì)胞及外周血單核細(xì)胞中，HBV可持續(xù)存在數(shù)十年并保持低水平復(fù)制，Kang等[4]報(bào)道4.7%(27/571)的HBsAg(-)、HBcAb(+)患者血清能檢測(cè)到低水平HBV-DNA復(fù)制。當(dāng)患者免疫力下降時(shí)，即可能再次激活HBV。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2015年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》中，對(duì)乙肝再激活的定義為：發(fā)生于非活動(dòng)性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復(fù)者中，特別是在接受免疫抑制治療或化療時(shí)。在HBV-DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者中，HBV-DNA升高大于10倍，或者基線HBV-DNA陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性且≥100IU/mL，或者缺乏基線HBV-DNA者HBV-DNA≥20 000 IU/mL。往往伴有肝臟炎癥壞死再次出現(xiàn)，ALT升高[1]。本研究3例患者均有乙肝病史，化療前HBsAg(-)、HBcAb(+)，處于乙肝康復(fù)期，在接受化療后，3例患者均出現(xiàn)基線HBV-DNA由陰性轉(zhuǎn)為陽性且≥100IU/mL，2例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，表明3例患者均提示HBV再激活。

研究發(fā)現(xiàn)乙肝病毒再激活經(jīng)過兩個(gè)階段[5-7]：第一階段在化療或免疫抑制治療后，由于免疫系統(tǒng)受到抑制，病毒復(fù)制增加，主要表現(xiàn)為HBV-DNA定量結(jié)果升高。第二階段在化療或免疫抑制治療停止后，免疫抑制減弱，免疫功能恢復(fù)產(chǎn)生免疫介導(dǎo)作用直接破壞感染病毒的肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝炎、肝衰竭甚至死亡。而后通過抗病毒治療或自身免疫應(yīng)答好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)氨酶、HBV-DNA定量下降至正常。病例1患者化療后，HBV-DNA復(fù)制升至3.13×108IU/mL，化療停止后免疫功能恢復(fù)，破壞感染病毒的肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝功能結(jié)果異常，機(jī)體免疫平衡被打破，導(dǎo)致肝炎復(fù)發(fā)。病例2及病例3患者在HBV-DNA定量結(jié)果升高后及時(shí)予以抗病毒治療阻止了病情的發(fā)展，未造成肝功能的進(jìn)一步損害。由此可見，化療或免疫抑制治療期間應(yīng)積極監(jiān)測(cè)乙肝病毒再激活的情況，并及時(shí)治療可以降低肝功能的受損程度[7-10]。

淋巴瘤患者大多存在免疫功能抑制，加上化療對(duì)免疫功能的損傷作用，容易再次激活HBV[8]。任苑蓉等[11]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)24.3%的NHL患者有HBV病史，顯著高于其他惡性腫瘤組。而B細(xì)胞來源的NHL化療過程中聯(lián)合利妥昔單抗已成為一線治療方案，能顯著提高患者療效和生存期，同時(shí)更應(yīng)注意HBV再激活的問題[12]。利妥昔單抗是一種單克隆抗B淋巴細(xì)胞抗體，可與B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原結(jié)合，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞溶解、凋亡，繼而產(chǎn)生的抗體減少，對(duì)病毒的抑制作用減弱，由此為化療后病毒的再激活創(chuàng)造了有利條件[9-10]。Targhetta等[13]報(bào)道，HBsAg(-)患者在接受聯(lián)合和未聯(lián)合利妥昔單抗化療方案治療時(shí)，乙肝再激活率分別為2.7%(2/74)和0.8%(2/245)，P<0.05。Dong等[14]研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗聯(lián)合化療明顯增加了HBsAg(-)患者乙肝再激活的風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.14，95%置信區(qū)間：1.42～3.22，P=0.0003)。而在80例HBsAg(-)HBcAb(+)淋巴瘤患者給予利妥昔單抗治療的過程中，再激活率可達(dá)23.8%[15]。

表柔比星等蒽環(huán)類藥物被認(rèn)為是HBV再激活的重要危險(xiǎn)因素[9]，有研究[16]報(bào)道，蒽環(huán)類化療藥治療后HBV再激活高達(dá)88.9%(16/18)，且蒽環(huán)類藥物可直接損傷肝細(xì)胞[17]，為HBV再激活創(chuàng)造條件。

另外，化療使全身免疫力降低，導(dǎo)致抵抗病毒復(fù)制的能力減弱，可能是HBV再激活的重要原因[18]。

惡性淋巴瘤患者治療方案中，利妥昔單抗和表柔比星均為一線藥物，且均為HBV再激活的危險(xiǎn)因素[9，12]，故使用時(shí)應(yīng)對(duì)乙肝再激活引起足夠重視。

研究證明患者血清中高水平HBV-DNA與肝癌發(fā)生密切相關(guān)，約90%的肝癌患者均有HBV感染[19]，當(dāng)肝癌患者接受化療或免疫抑制治療時(shí)，HBV與宿主免疫平衡被打破，致使肝細(xì)胞內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)復(fù)制加快，感染細(xì)胞增多，達(dá)到一定程度時(shí)引起HBV再激活[20]。多因素分析顯示未抗病毒治療是TACE術(shù)后HBV再激活的可能獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而抗病毒治療是HBV 再激活的保護(hù)因素[21]。楊陽等[22]研究發(fā)現(xiàn)，HBV-DNA陰性肝癌患者TACE術(shù)前未抗病毒組和抗病毒組2年生存率分別為43.3%和70.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Χ2=4.857，P=0.037)。Jang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，11.0%(12/109)的HBsAg(-)肝癌患者行TACE術(shù)后HBV可再激活，其中4例發(fā)展為肝炎。

關(guān)于化療后HBV再激活在乳腺癌[24-25]，腎癌[26]，胃癌[27]，肺癌[28]等實(shí)體瘤也均有報(bào)道，本研究主要選取淋巴瘤和肝癌進(jìn)行討論，一是因?yàn)榱馨土鏊没熕幬镙^多高/中風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑，容易引起HBV再激活，而肝癌相對(duì)于其它腫瘤，HBV感染率更高，HBV激活問題也更受臨床研究者的關(guān)注。二是因?yàn)閮煞N病種所在病區(qū)醫(yī)師重視HBV再激活，積極檢測(cè)患者HBV-DNA，以此提醒其他病區(qū)醫(yī)師提高對(duì)腫瘤合并HBV再激活的重視，積極按照專家共識(shí)和肝炎防治指南進(jìn)行治療，尤其對(duì)本文所述HBsAg(-)、HBcAb(+)腫瘤患者不能掉以輕心，以免中止治療計(jì)劃。

2013年發(fā)布的《淋巴瘤免疫化療HBV再激活預(yù)防和治療中國專家共識(shí)》指出：HBsAg(-)、HBcAb(+)淋巴瘤患者在接受含糖皮質(zhì)激素和(或)利妥昔單抗以及蒽環(huán)類再激活高風(fēng)險(xiǎn)的化療藥物時(shí)，需要預(yù)防抗病毒治療，并持續(xù)監(jiān)測(cè)乙肝血清免疫學(xué)標(biāo)志物、HBV-DNA和肝功能。化療和(或)激素治療期間每個(gè)月行HBV-DNA定量檢測(cè)，治療結(jié)束后還需密切隨訪，每3個(gè)月復(fù)查HBV-DNA了解復(fù)制情況[7]。2015年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》中同樣提出：對(duì)于接受化療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、HBcAb和HBV-DNA，并評(píng)估接受免疫抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)程度。若HBsAg(+)或HBsAg(-)、HBcAb(+)患者使用高/中風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑，應(yīng)給予核苷(酸)類似物預(yù)防性抗病毒治療，治療時(shí)間至少維持至結(jié)束免疫抑制劑治療后6個(gè)月(對(duì)使用B淋巴細(xì)胞活性抑制劑患者至少為12個(gè)月)。對(duì)于HBsAb和HBcAb雙陽性者在接受一些高、中危類免疫抑制劑尤其是高危類藥物時(shí)仍有部分患者出現(xiàn)HBV再激活導(dǎo)致肝炎復(fù)發(fā)，因此仍建議對(duì)于這些患者除了應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBV血清學(xué)標(biāo)志物和HBV-DNA外，還應(yīng)兼顧使用的免疫抑制劑藥物的特性和HBV感染后的肝臟疾病狀態(tài)等，綜合評(píng)估給予患者制定安全有效的治療措施[1]。病例1患者正是HBsAg陰性、HBsAb和HBcAb雙陽性情況下，使用高風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑利妥昔單抗而未預(yù)防性抗病毒治療，在HBsAg轉(zhuǎn)陽時(shí)，未及時(shí)引起重視，最終導(dǎo)致病毒大量復(fù)制，最后轉(zhuǎn)變?yōu)榇笕?。病?和病例3患者均為HBsAg(-)、HBcAb(+)且化療藥物為高/中風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑，在HBV再激活時(shí)積極給予抗病毒治療，病情得到很好的控制。本文所報(bào)道的3例患者均符合共識(shí)及指南所列要求，應(yīng)按其建議預(yù)防性抗病毒治療，但目前較多臨床醫(yī)師并未對(duì)有乙肝病史的惡性腫瘤患者化療可能激活HBV引起重視。部分患者在化療前并未篩查HBsAg、HBcAb和HBV-DNA，或者只檢查HBsAg、HBcAb，未監(jiān)測(cè)HBV-DNA定量結(jié)果；部分患者第1周期化療監(jiān)測(cè)HBV-DNA定量結(jié)果為陰性后未繼續(xù)監(jiān)測(cè)，楊小舟等[29]發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤化療后ALT升高及HBV再激活多發(fā)生在化療第3周期至化療完成，本文例1及例3患者發(fā)生HBV再激活也并非在化療周期開始時(shí)，所以化療全程均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBsAg和HBV-DNA及肝功能，為臨床治療提供依據(jù)；部分患者雖然監(jiān)測(cè)了HBV-DNA定量結(jié)果，但未及時(shí)綜合評(píng)估，調(diào)整治療策略，可能導(dǎo)致治療難以進(jìn)一步實(shí)施，耽誤后續(xù)治療。

綜上，既往有乙肝病史的惡性腫瘤患者在化療或免疫抑制治療時(shí)，應(yīng)警惕HBV再激活，對(duì)于HBsAg(+)的患者需預(yù)防性抗病毒治療，而對(duì)于HBsAg(-)HBcAb(+)患者，在使用高/中風(fēng)險(xiǎn)藥物時(shí)同樣需要預(yù)防性抗病毒治療，以避免HBV再激活后可能導(dǎo)致的肝炎、肝衰竭；治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血清HBsAg、肝功能及HBV-DNA定量的動(dòng)態(tài)變化，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)乙肝病毒是否再激活。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測(cè)；

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志：電子版，2015,9(3)：1-18.

[2] Masafumi I.Reactivation of hepatitis B virus in patients receiving chemotherapy[J].Jpn J Clin Oncol，2013，43(1):8-16.

[3] Sugauchi F，Tanaka Y，Kusumoto S.Virological and clinical characteristics on reactivation of occult hepatitis B in patients with hematological malignancy[J].J Med Virol，2011，83(3):412-418.

[4] Kang SY，Kim MH，Lee WI.Occult hepatitis B virus infection in Korean patients with isolated anti-HBc[J].Arch Virol，2014，159(2):227-233.

[5] Hui CK，Cheung WW，Au WY，et al．Hepatitis B reactivation after withdrawal of pre-emptive lamivudine in patients with haematological malignancy on completion of cytotoxic chemotherapy[J]．Gut，2005，54(11)：1597-1603．

[6] 梁雪松，萬謨彬，陳姬秀，等．拉米夫定對(duì)免疫受損HBsAg攜帶者HBV再激活預(yù)防和治療[J]．中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志，2005，2(7)：594-596.

[7] 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師考核委員會(huì).淋巴瘤免疫化療HBV再激活預(yù)防和治療中國專家共識(shí)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2013,18(10):935-942.

[8] 李卓，李子堅(jiān)，席亞明.淋巴瘤治療相關(guān)乙型肝炎病毒再激活研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2016,24(1):266-270.

[9] 陸瑩婷,黃洪暉.非霍奇金淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感染經(jīng)化療后肝炎病毒再激活研究進(jìn)展[J].腫瘤,2009,29(2):191-194.

[10]Kusumoto S,Tanaka Y,Ueda R,et al.Reactivation of hepatitis B virus following rituximab-plus-steroid combination chemotherapy[J].J Gastroenterol，2011，46(1):9-16.

[11]任苑蓉，熊竹娟，敬小梅，等.非霍奇金淋巴瘤與乙型肝炎病毒感染關(guān)系的臨床研究[J].腫瘤預(yù)防與治療,2013,22(2):72-74.

[12]高沖，吳雪，陳寶安，等.利妥昔單抗治療乙肝病毒感染的惡性淋巴瘤患者安全性觀察[J].江蘇醫(yī)藥，2014,40(3):349-350.

[13]Targhetta C， Cabras MG，Mamusa AM,et al. Hepatitis B virus-related liver disease in isolated anti-hepatitis B-core positive lymphoma patients receiving chemo- or chemo-immune therapy[J]. Haematologica，2008，93(6):951-952.

[14]Dong HJ，Ni LN，Sheng GF,et al.Risk of hepatitis B virus (HBV) reactivation in non-Hodgkin lymphoma patients receiving rituximab-chemotherapy: A meta-analysis[J].J Clin Virol，2013，57(3):209-214.

[15]Yeo W,Chan TC,Leung NW,et al. Hepatitis B virus reactivation in lymphoma patients with prior resolved hepatitis B undergoing anticancer therapy with or without rituximab[J].J Clin Oncol,2009,27:605-611.

[16]吳大英，李霞，楊楚欽，等.化療引起腫瘤患者乙肝病毒再活化的病例對(duì)照研究[J].國際病毒學(xué)雜志，2013,20(4):174,192-193.

[17]龔建忠，陳彥帆，韋燕，等.乳腺癌蒽環(huán)類藥物輔助化療后肝功能損害與HBV激活的臨床研究[J].海南醫(yī)學(xué)，2012,23(12):4-6.

[18]楊洪亮，張翼鷟.淋巴瘤合并乙肝化療后乙肝病毒再激活研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2014,54(13):90-92.

[19]Yu SJ，Lee JH，Jang ES，et al．Hepatocellular carcinoma:high hepatitis B viral load and mortality in patients treated with transarterial chemoembolization[J]．Radiology，2013，267(2):638-647.

[20]倪全法,王曉光,俞鵬飛，等.原發(fā)性肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞治療后乙肝病毒再活化及其相關(guān)因素研究[J].腫瘤學(xué)雜志，2011，17(5):360-362.

[21]Lao XM ,Wang D ,Shi M,et al,Changes in hepatitis B virus DNA levels and liver function after transcatheter arterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma[J].Hepatol Res, 2011,41(6):553-563.

[22]楊陽，楊龍，魏燕，等.抗病毒治療對(duì)HBV-DNA陰性的乙肝相關(guān)肝癌行TACE術(shù)后HBV再激活的預(yù)防及對(duì)預(yù)后影響[J].武警醫(yī)學(xué)，2016,27(4):329-333.

[23]Jang JW，Kim YW，Lee SW，et al. Reactivation of hepatitis B virus in HBsAg-negative patients with hepatocellular carcinoma[J].PLoS one，2015，10(4):1-12．

[24]張崇建，王璐，王麗娜，等.乳腺癌患者化療后肝功能損傷與乙型肝炎病毒感染的關(guān)系分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016,26(4):902-904.

[25]Lee HJ, Kim DY, Keam B,et al.Lamivudine prophylaxis for hepatitis B virus carrier patients with breast cancer during adjuvant chemotherapy[J].Breast Cancer,2014，21(4):387-393.

[26]Daniello C,Maruzzo M,Basso U.Prevention of hepatitis B virus reactivation with lamivudine in a patient with advanced renal cell carcinoma treated with everolimus[J].Am J Ther,2016,23:e300-303.

[27]Eren OO,Artac M,Boruban MC,et al.Chemotherapy-induced Hepatitis B virus reactivation in HbsAg positive cancer patients: a single center experience[J].Med Oncol,2009,26:386-392.

[28]嚴(yán)岳，張劍威，趙洪云，等.乙肝病毒感染與肺癌患者化療后肝功能損害的相關(guān)性研究[J].中國腫瘤臨床，2012，39(8):465-468.

[29]楊小舟，崔鐵軍，解瑩，等.核苷類藥物對(duì)惡性腫瘤患者化療后乙型肝炎病毒再激活的研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016,26(2):289-291,297.

Reactivation of Hepatitis B Virus Infection after Chemotherapy in Cancer Patients with HBsAg(-)HBcAb(+) :Three Cases Reports and Literatures Review

Luo Hao,Zhou Chengya,Li Li,Yang Xuegang,Yang Xilin,Wu Lichun

(SichuanCancerHospital&Institute,SichuanCancerCenter,SchoolofMedicine,UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610041，Sichuan,China)

Objective: To study the treatment and management for hepatitis B virus(HBV) reactivation after chemotherapy in cancer patients with HBsAg(-)HBcAb(+) . Methods: This study presented three different cases of HBV reactivation after chemotherapy, and made a literatures review about possible prophylactic and therapeutic methods. Results:One non-Hodgkin lymphoma(NHL)patient with HBsAb(+)HBcAb(+) changed into HBsAg(+)HBeAg(+)HBcAb(+) after several cycles of chemotherapy. In another Hodgkin’s lymphoma(HL) patient with HBeAb(+)、HBcAb(+), the HBV-DNA level was elevated after chemotherapy. The last HBsAb(+), HBeAb(+), HBcAb(+) hepatocellular carcinoma patient’s HBV-DNA level was also elevated after the transarterial chemoembolization(TACE).The three patients of HBsAg(-)suffered from HBV reactivation during the chemotherapy, but all of them obtained good outcome following the antiviral therapy. Conclusion: The HBsAg, liver function and HBV-DNA level should be closely monitored during the procedure of chemotherapy or immunosuppressive therapy not only in the patients of HBsAg (+),but also in the HBsAg(-)HBcAb(+) patients who once suffered from acute hepatitis or chronic hepatitis infection. If necessary, the prophylactic use of antiviral therapy should be carried out in case the unexpected stop of the treatment regimen.

Hepatitis B Virus; Reactivation;Cancer; Chemotherapy

羅皓(1987-)，男，四川成都人，本科，初級(jí)檢驗(yàn)技師，主要研究方向：生化檢驗(yàn)及分子生物檢驗(yàn)。

2016- 04- 08

2016- 10- 17

R730.53;R730.6

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.008